引用本文： 唐穎瑩, 陳芹, 余曉鳳, 周波, 羅春燕, 黃曉琦, 龔啟勇, 周東. 癲癇猝死高危人群的靜息態功能磁共振低頻振幅研究. 癲癇雜志, 2017, 3(1): 15-21. doi: 10.7507/2096-0247.20170002 復制
癲癇患者的死亡率遠高于正常人群，約為健康人群的2~5倍[1, 2]，其中，癲癇猝死(Sudden unexpecteddeath in epilepsy patients, SUDEP)是癲癇最常見的直接死因[3-5]。SUDEP是指突發的、意料之外的、無論是否存在死亡原因證據，無論是否存在癲癇發作證據，非外傷、非溺斃的癲癇患者的死亡，同時需要排除癲癇持續狀態，并經尸檢排除毒理學和結構性異常原因導致的死亡[4, 6-8]。SUDEP的發生率在不同的基礎人群中有所不同，約0.09‰~9.3‰[4, 5, 7, 8]。我們前期對中國西部農村癲癇人群進流行病學調查中發現SUDEP占驚厥性癲癇患者死亡原因中的比重高達14.7%，居第二位[9]。
自19世紀提出SUDEP的概念起，就已經有關于SUDEP病理生理機制的大量研究，但都難以達到共識[4-8]。傳統的觀點認為癇性發作相關的呼吸抑制和心率失常是SUDEP發生的主要機制，既往的研究也多集中于這兩方面，但均未取得明顯突破。近年來越來越多的證據發現，心肺功能的衰竭很有可能是繼發于中樞神經系統停擺，也就是說大腦功能的抑制可能才是SUDEP發生的根源。
影像學特別是功能核磁共振技術在腦結構和功能的研究方面一直占有舉足輕重的地位。其中，靜息態功能磁共振(Resting-state functional magnetic resonance imaging, Rs-fMRI)技術通過采集靜息狀態下的血氧依賴(Blood oxygen level dependent, BOLD)信號，不僅能反映大腦神經網絡的信息[10]，還能顯示腦區之間的功能聯系，反映神經網絡間的信息傳遞情況[11]，已經被廣泛且成功地運用于眾多神經系統疾病的病理生理機制研究當中，如阿爾茨海默氏病、輕度認知功能障礙、帕金森病以及癲癇疾病本身[12, 13]。
我們研究擬將Rs-fMRI技術引入到SUDEP的機制研究當中，以低危SUDEP人群為對照，采用低頻振幅(Amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF)作為測量指標，對高危SUDEP人群的局部靜息態腦活動進行研究，以期從功能神經影像學角度對高危SUDEP人群的神經網絡特征進行闡述，從而為揭示SUDEP的腦源性機制提供新的線索，為高危SUDEP患者的風險預測提供可能的影像學預警標志。
1 資料與方法
1.1 研究對象
來自2012年9月-2013年3月四川大學華西醫院神經內科癲癇專科門診就診患者。每例患者均經過兩名主治及以上神經內科專科醫師進行詳細病史采集及臨床體格檢查。
1.1.1 納入標準
①符合國際抗癲癇聯盟(ILAE) 2001年的分類診斷標準，臨床確診為癲癇的患者[14]；②常規頭顱冠矢軸位磁共振(MRI)顯示正常；③年齡≥14歲且≤65歲；④患者有嚴格的自控能力和耐受性，可以在較長的MRI掃描時間內保持對肢體，尤其是頭部自主活動的良好控制；⑤簽署知情同意書，本研究獲四川大學華西醫院倫理委員會批準。
1.1.2 排除標準
①頭顱CT或MRI提示有顱內占位性或破壞性疾病者；②有嚴重系統性疾病及精神疾患；③酒精和藥物濫用者；④孕婦；⑤本次掃描前15 d內有癇性發作及可疑癇性發作者；⑥頭部三維平動＞2 mm，三維轉動＞1°。
1.1.3 被試患者分組標準
根據既往的研究[15, 16]，本次研究采用ILEA流行病學專家工作組公開發表的SUDEP的高危因素[5]包括：①發作年齡＜16歲；②病程＞15年；③ GTCS發作頻率＞3次/年；④使用兩種或兩種以上抗癲癇藥物(AEDs)治療。我們將已確立的SUDEP高危因素采用并集的形式相結合，高危SUDEP組的入組標準為符合以上所有4項；低危SUDEP組的入組標準則為無一項符合以上4項。
本研究共收集資料完整的患者27例，男15例，女12例；年齡16~40歲，平均(22.78±5.87)歲。所有被試患者均為右利手。起病年齡0~40歲，平均(12.85±8.72)歲；病程1個月~21年，平均(9.85±8.02)年。發作頻率從數月發作一次到每周發作數次不等，其中6例為全面強直陣攣性發作，6例為單純部分性發作，3例為僅有復雜部分性發作，9例為復雜部分繼發全面性發作，另3例有為復雜部分合并有全面性發作；其腦電圖(EEG)情況及AEDs情況, 見表 1。
表1
被試患者臨床及流行病學資料
Table1.
Clinical and epidemiological data of patients
1.2 靜息態功能磁共振數據采集
所有被試患者均在3.0 T超導磁共振掃描儀(EXCITE, GE Milwaukee, USA)下進行靜息態功能像與T1結構像數據的采集。Rs-fMRI數據采用快速梯度回波序列(Gradient echo echo-planar imaging, EPI)，掃描參數：重復時間(TR)=2 000 ms, 回波時間(TE)=30 ms，視野24 cm×24 cm，翻轉角90°，平面內矩陣64×64, 層厚30層，體素大小為3.75× 3.75×5.00 mm3。T1結構像采用三維循環相位穩態采集快速成像序列(Three-dimensional-spoiled gradient recalled, SPGR)，掃描參數：重復時間(TR)=8.5 ms, 重復時間(TR)=3.4 ms, 視野24 cm×24 cm, 翻轉角12°, 平面內矩陣512×512, 共156層。
掃描過程中要求每例被試患者安靜閉目平躺于掃描儀中，保持掃描室內燈光調暗，以泡沫固定于頭部兩側避免移動, 用棉球填塞雙外耳道，盡量不進行任何動作(尤其是頭部活動)及特定的思維聯想活動，每例患者均采集3組功能像，每次采集205幅全腦圖像，持續410 s。
1.3 靜息態功能磁共振數據預處理
對Rs-fMRI數據預處理采用在SPM8(Statistical Parametric Mapping software package 8, Wellcome Department of Imaging Neurosciences, London, UK)軟件平臺上運行的磁共振數據處理軟件包DPARSF (http://resting-fmri.sourceforge.net)。預處理過程包括以下步驟：①將采集到的Rs-fMRI數據格式由DICOM轉換為NIFTI；②為避免T1結構相穩定性對功能相數據的影響，將每例數據開始的5個時間點剔除；③時間校正；④頭動校正；⑤圖像標準化，采用SPM8自帶的EPI模板，歸一化到標準的蒙特利爾神經病學研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)模板；⑥將每例體素重采樣至3 mm× 3 mm ×3 mm。
1.4 低頻振幅分析
ALFF的計算采用REST軟件(http://resting-fmri.sourceforge.net)。既原始數據經過濾波(0.01~0.08 Hz)和去除線性漂移后，時間信號曲線經過傅立葉轉換，然后得到能量譜。由于給定頻率的能量與時間信號曲線幅度的平方成正比，將由FFT得到的能量譜開平方，然后平均到0.01~0.08 Hz，從而得到每例體素的ALFF值。為了均一化以減少基線誤差，每例體素的ALFF值被除以全腦平均的ALFF值，最后，得到的ALFF圖使用全寬半高值(Full-width half-maximum, FWHM)為8 mm的高斯核函數進行空間平滑。
1.5 統計學方法
1.5.1 臨床資料統計分析
利用SPSS17.0 for windows統計軟件包作為臨床資料的統計學處理。所有臨床數據均以均數±標準差表示，其中符合正態及方差齊性者采用雙樣本t檢驗；不符合正態及方差齊性者采用秩和檢驗，P值＜0.05為差異有統計學意義。
1.5.2 組間影像學數據統計分析
利用SPM8中的統計分析模塊進行影像數據的分析。采用雙樣本t檢驗將兩組間的全腦ALFF圖進行比較，從而得到高危SUDEP組與低危SUDEP組局部腦功能活動的差異，P值＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床資料
所有27例被試患者均經過上述功能影像學數據的采集及處理，其中有2例被試患者因無法通過頭動校正而被排除。余25例被試患者根據前述分組標準分為兩組。高危SUDEP組13例，男8例，女5例, 平均年齡(23.9±5.3歲)；低危SUDEP組12例，男5例，女7例, 平均年齡(21.8±6.9歲)。25例患者的臨床及流行病學資料見表 1。高危SUDEP組與低危SUDEP組在年齡、性別上無統計學差異(P＞0.05)。而由于分組標準差別，兩組患者在發病年齡、病程、全面強直陣攣性發作(GTCS)發作頻率上差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表 2。
表2
高危SUDEP組及低危SUDEP組被試患者的臨床及流行病學資料
Table2.
Clinical and epidemiological data of patients at high risk and low risk for SUDEP
2.2 組間低頻振幅值比較
高危SUDEP組與低危SUDEP組間的ALFF值存在顯著差異，與低危患者相比，高危SUDEP組患者的ALFF值在右側背外側額上回、左側眶部額上回、左側島葉及左側丘腦的部分區域降低；而在右側內側和旁扣帶回、右側補充運動區及左側丘腦的部分區域增高(表 3, 圖 1)。
表3
高危SUDEP組與低危SUDEP組的ALFF值比較
Table3.
Comparison of ALFF value between patients at high risk and low risk for SUDEP
圖1
高危SUDEP組患者ALFF圖
圖中暖色系代表ALFF值升高，冷色系代表ALFF值降低，閾值設定為
Warmer colours represents elevated ALFF values, and cooler colours represents decreased ALFF values. The statistical threshold was
3 討論
國際上很多學者認為，SUDEP如其定義所言，是突發的、意料之外的、沒有任何征兆。但正如特發性癲癇本身，既往也被視為影像學檢查無異常，找不到病因。隨著新型神經影像學技術的發展，越來越多的研究證實特發性癲癇具有其特征性的腦結構及功能改變基礎，而這些改變可能就是其發病的原因[17, 18]。因此，我們在研究之初即大膽假設：SUDEP高危患者可能具有特征性的腦神經網絡改變，而正是這些異常神經網絡導致了其SUDEP的風險增高。本研究結果發現SUDEP高危患者具有特征性的ALFF圖譜異常，這很好的驗證了這一假說。
在本研究中，高危SUDEP患者ALFF值改變的區域主要位于丘腦、額葉及邊緣系統。早在19世紀有學者就已經注意到慢性癲癇的患者其發生呼吸及心血管活動功能障礙的風險更高[19]。此外，慢性癲癇患者大多口服一種甚至多種AEDs，在這些藥物中卡馬西平、苯巴比妥、苯妥因等也被發現與呼吸及心血管不良事件風險相關[8, 20]。癲癇現在已被定義為腦神經網絡異常性疾病，既往的研究也已經證實癲癇患者長期的癇性發作本身及AEDs使用均會導致腦神經網絡的進行性損傷[21]。然而，癇性發作本身及這些AEDs所引起的進行性腦神經網絡損傷是否與慢性癲癇患者的呼吸及心血管活動功能失調相關，并進而影響SUDEP的發生, 目前尚不得而知[22]。
來自動物實驗或臨床試驗數據研究都已經證實丘腦在癇性發作(特別是全面強直陣攣性發作)的起源、擴布、易化及控制方面都占舉足重輕的地位[17, 18, 23, 24]。此外，丘腦長久以來一直被認為是調節呼吸及心血管活動的重要門戶。研究表現丘腦是造成通氣不足皮層活動的起搏部位[25, 26]，且現代功能影像學技術也證實丘腦確實在呼吸活動信號向皮層傳導的過程中起關鍵性的門控作用[27]。早在上世紀60年代Delgado等就已經發現，動物實驗中在保證其它腦區不受累的情況下，僅對丘腦進行刺激就會引起心血管活動改變[28]。Boyko等也觀察到將紅藻氨酸注射到成年鼠的丘腦中，將會誘發心肌壞死[29]。因此, 我們有理由推測:或許在高危SUDEP患者中本身就存在丘腦的結構及功能異常，這種異常與其呼吸及心血管活動障礙相關，進而與其SUDEP的高風險相關，這與我們的研究在丘腦處發現復雜ALFF值變化相符。事實上，已經有學者開始著眼于研究SUDEP與丘腦之間聯系[30]。
邊緣系統在癲癇異常神經網絡中的研究一直倍受關注[17, 24]。Kumar等使用基于體素的形態學測量技術(Voxel-based morphometry, VBM)在通氣不足的患者中發現，其邊緣系統部分腦區的灰質體積顯著減少[31]。有學者在對實驗動物及癲癇手術患者術中進行電刺激扣帶回、島葉等均觀察到直接的心臟停搏[22, 32]。在一項對退伍軍人進行的功能神經影像學研究中也發現，由呼吸改變誘導的竇性心律改變的幅度與邊緣系統部分腦區的體積成正相關[33]。特別是Devinsky等在研究中發現，起源于邊緣系統的癇性電活動會誘發心率失常，且這種心率失常有可能與SUDEP的發生相關[34]。與之相符，我們的研究顯示SUDEP高危人群中存在扣帶回、島葉間ALFF值異常，這是否就是癲癇人群中的SUDEP高危患者呼吸及心血管事件發生的原因，仍需進一步大樣本和深入研究來證實。
隨著對SUDEP腦源性機制研究的關注和開展，越來越多的學者認同SUDEP有其腦結構及功能異常基礎的，并致力于尋找SUDEP的可能預警信號。多個對SUDEP病例的觀察研究均發現在SUDEP病例的長程腦電監測中有突發的長時間的彌漫性腦電活動停止，目前，這種現象被命名為發作后長程腦電抑制，并被認為可能是SUDEP發生的一個EEG預警信號[35-37]。另一項免疫組織化學的研究也發現，與對照組比較，SUDEP的病例中其海馬組織中的HSP-70和c-JUN陽性標記的神經元顯著增多，也許這兩種免疫蛋白可能可以作為SUDEP易感人群神經元損傷的生物學預警標記[38]。
我們在研究中以SUDEP高危人群為研究對象，采用Rs-fMRI技術，與低危組相比，發現高危SUDEP人群的腦靜息態神經功能連接減弱[16]；高危SUDEP組患者的ALFF值在額葉、丘腦、邊緣系統均存在復雜改變。隨后，Wandschneidert等也在我們選取的研究對象標準基礎上，發現SUDEP高危人群和已發生SUDEP的人群確有腦灰質體積改變[15]，與我們的研究結果相符。SUDEP高危患者確有其特征性的神經網絡異常存在，或許這些異常的神經網絡就是其SUDEP高風險的潛在原因；提示我們，從神經網絡的角度展開對SUDEP的機制研究，可能為其機制研究打開一個新的局面，也為SUDEP的風險預警提供了可能的影像學標記。
癲癇患者的死亡率遠高于正常人群，約為健康人群的2~5倍[1, 2]，其中，癲癇猝死(Sudden unexpecteddeath in epilepsy patients, SUDEP)是癲癇最常見的直接死因[3-5]。SUDEP是指突發的、意料之外的、無論是否存在死亡原因證據，無論是否存在癲癇發作證據，非外傷、非溺斃的癲癇患者的死亡，同時需要排除癲癇持續狀態，并經尸檢排除毒理學和結構性異常原因導致的死亡[4, 6-8]。SUDEP的發生率在不同的基礎人群中有所不同，約0.09‰~9.3‰[4, 5, 7, 8]。我們前期對中國西部農村癲癇人群進流行病學調查中發現SUDEP占驚厥性癲癇患者死亡原因中的比重高達14.7%，居第二位[9]。
自19世紀提出SUDEP的概念起，就已經有關于SUDEP病理生理機制的大量研究，但都難以達到共識[4-8]。傳統的觀點認為癇性發作相關的呼吸抑制和心率失常是SUDEP發生的主要機制，既往的研究也多集中于這兩方面，但均未取得明顯突破。近年來越來越多的證據發現，心肺功能的衰竭很有可能是繼發于中樞神經系統停擺，也就是說大腦功能的抑制可能才是SUDEP發生的根源。
影像學特別是功能核磁共振技術在腦結構和功能的研究方面一直占有舉足輕重的地位。其中，靜息態功能磁共振(Resting-state functional magnetic resonance imaging, Rs-fMRI)技術通過采集靜息狀態下的血氧依賴(Blood oxygen level dependent, BOLD)信號，不僅能反映大腦神經網絡的信息[10]，還能顯示腦區之間的功能聯系，反映神經網絡間的信息傳遞情況[11]，已經被廣泛且成功地運用于眾多神經系統疾病的病理生理機制研究當中，如阿爾茨海默氏病、輕度認知功能障礙、帕金森病以及癲癇疾病本身[12, 13]。
我們研究擬將Rs-fMRI技術引入到SUDEP的機制研究當中，以低危SUDEP人群為對照，采用低頻振幅(Amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF)作為測量指標，對高危SUDEP人群的局部靜息態腦活動進行研究，以期從功能神經影像學角度對高危SUDEP人群的神經網絡特征進行闡述，從而為揭示SUDEP的腦源性機制提供新的線索，為高危SUDEP患者的風險預測提供可能的影像學預警標志。
1 資料與方法
1.1 研究對象
來自2012年9月-2013年3月四川大學華西醫院神經內科癲癇專科門診就診患者。每例患者均經過兩名主治及以上神經內科專科醫師進行詳細病史采集及臨床體格檢查。
1.1.1 納入標準
①符合國際抗癲癇聯盟(ILAE) 2001年的分類診斷標準，臨床確診為癲癇的患者[14]；②常規頭顱冠矢軸位磁共振(MRI)顯示正常；③年齡≥14歲且≤65歲；④患者有嚴格的自控能力和耐受性，可以在較長的MRI掃描時間內保持對肢體，尤其是頭部自主活動的良好控制；⑤簽署知情同意書，本研究獲四川大學華西醫院倫理委員會批準。
1.1.2 排除標準
①頭顱CT或MRI提示有顱內占位性或破壞性疾病者；②有嚴重系統性疾病及精神疾患；③酒精和藥物濫用者；④孕婦；⑤本次掃描前15 d內有癇性發作及可疑癇性發作者；⑥頭部三維平動＞2 mm，三維轉動＞1°。
1.1.3 被試患者分組標準
根據既往的研究[15, 16]，本次研究采用ILEA流行病學專家工作組公開發表的SUDEP的高危因素[5]包括：①發作年齡＜16歲；②病程＞15年；③ GTCS發作頻率＞3次/年；④使用兩種或兩種以上抗癲癇藥物(AEDs)治療。我們將已確立的SUDEP高危因素采用并集的形式相結合，高危SUDEP組的入組標準為符合以上所有4項；低危SUDEP組的入組標準則為無一項符合以上4項。
本研究共收集資料完整的患者27例，男15例，女12例；年齡16~40歲，平均(22.78±5.87)歲。所有被試患者均為右利手。起病年齡0~40歲，平均(12.85±8.72)歲；病程1個月~21年，平均(9.85±8.02)年。發作頻率從數月發作一次到每周發作數次不等，其中6例為全面強直陣攣性發作，6例為單純部分性發作，3例為僅有復雜部分性發作，9例為復雜部分繼發全面性發作，另3例有為復雜部分合并有全面性發作；其腦電圖(EEG)情況及AEDs情況, 見表 1。
表1
被試患者臨床及流行病學資料
Table1.
Clinical and epidemiological data of patients
1.2 靜息態功能磁共振數據采集
所有被試患者均在3.0 T超導磁共振掃描儀(EXCITE, GE Milwaukee, USA)下進行靜息態功能像與T1結構像數據的采集。Rs-fMRI數據采用快速梯度回波序列(Gradient echo echo-planar imaging, EPI)，掃描參數：重復時間(TR)=2 000 ms, 回波時間(TE)=30 ms，視野24 cm×24 cm，翻轉角90°，平面內矩陣64×64, 層厚30層，體素大小為3.75× 3.75×5.00 mm3。T1結構像采用三維循環相位穩態采集快速成像序列(Three-dimensional-spoiled gradient recalled, SPGR)，掃描參數：重復時間(TR)=8.5 ms, 重復時間(TR)=3.4 ms, 視野24 cm×24 cm, 翻轉角12°, 平面內矩陣512×512, 共156層。
掃描過程中要求每例被試患者安靜閉目平躺于掃描儀中，保持掃描室內燈光調暗，以泡沫固定于頭部兩側避免移動, 用棉球填塞雙外耳道，盡量不進行任何動作(尤其是頭部活動)及特定的思維聯想活動，每例患者均采集3組功能像，每次采集205幅全腦圖像，持續410 s。
1.3 靜息態功能磁共振數據預處理
對Rs-fMRI數據預處理采用在SPM8(Statistical Parametric Mapping software package 8, Wellcome Department of Imaging Neurosciences, London, UK)軟件平臺上運行的磁共振數據處理軟件包DPARSF (http://resting-fmri.sourceforge.net)。預處理過程包括以下步驟：①將采集到的Rs-fMRI數據格式由DICOM轉換為NIFTI；②為避免T1結構相穩定性對功能相數據的影響，將每例數據開始的5個時間點剔除；③時間校正；④頭動校正；⑤圖像標準化，采用SPM8自帶的EPI模板，歸一化到標準的蒙特利爾神經病學研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)模板；⑥將每例體素重采樣至3 mm× 3 mm ×3 mm。
1.4 低頻振幅分析
ALFF的計算采用REST軟件(http://resting-fmri.sourceforge.net)。既原始數據經過濾波(0.01~0.08 Hz)和去除線性漂移后，時間信號曲線經過傅立葉轉換，然后得到能量譜。由于給定頻率的能量與時間信號曲線幅度的平方成正比，將由FFT得到的能量譜開平方，然后平均到0.01~0.08 Hz，從而得到每例體素的ALFF值。為了均一化以減少基線誤差，每例體素的ALFF值被除以全腦平均的ALFF值，最后，得到的ALFF圖使用全寬半高值(Full-width half-maximum, FWHM)為8 mm的高斯核函數進行空間平滑。
1.5 統計學方法
1.5.1 臨床資料統計分析
利用SPSS17.0 for windows統計軟件包作為臨床資料的統計學處理。所有臨床數據均以均數±標準差表示，其中符合正態及方差齊性者采用雙樣本t檢驗；不符合正態及方差齊性者采用秩和檢驗，P值＜0.05為差異有統計學意義。
1.5.2 組間影像學數據統計分析
利用SPM8中的統計分析模塊進行影像數據的分析。采用雙樣本t檢驗將兩組間的全腦ALFF圖進行比較，從而得到高危SUDEP組與低危SUDEP組局部腦功能活動的差異，P值＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床資料
所有27例被試患者均經過上述功能影像學數據的采集及處理，其中有2例被試患者因無法通過頭動校正而被排除。余25例被試患者根據前述分組標準分為兩組。高危SUDEP組13例，男8例，女5例, 平均年齡(23.9±5.3歲)；低危SUDEP組12例，男5例，女7例, 平均年齡(21.8±6.9歲)。25例患者的臨床及流行病學資料見表 1。高危SUDEP組與低危SUDEP組在年齡、性別上無統計學差異(P＞0.05)。而由于分組標準差別，兩組患者在發病年齡、病程、全面強直陣攣性發作(GTCS)發作頻率上差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表 2。
表2
高危SUDEP組及低危SUDEP組被試患者的臨床及流行病學資料
Table2.
Clinical and epidemiological data of patients at high risk and low risk for SUDEP
2.2 組間低頻振幅值比較
高危SUDEP組與低危SUDEP組間的ALFF值存在顯著差異，與低危患者相比，高危SUDEP組患者的ALFF值在右側背外側額上回、左側眶部額上回、左側島葉及左側丘腦的部分區域降低；而在右側內側和旁扣帶回、右側補充運動區及左側丘腦的部分區域增高(表 3, 圖 1)。
表3
高危SUDEP組與低危SUDEP組的ALFF值比較
Table3.
Comparison of ALFF value between patients at high risk and low risk for SUDEP
圖1
高危SUDEP組患者ALFF圖
圖中暖色系代表ALFF值升高，冷色系代表ALFF值降低，閾值設定為
Warmer colours represents elevated ALFF values, and cooler colours represents decreased ALFF values. The statistical threshold was
3 討論
國際上很多學者認為，SUDEP如其定義所言，是突發的、意料之外的、沒有任何征兆。但正如特發性癲癇本身，既往也被視為影像學檢查無異常，找不到病因。隨著新型神經影像學技術的發展，越來越多的研究證實特發性癲癇具有其特征性的腦結構及功能改變基礎，而這些改變可能就是其發病的原因[17, 18]。因此，我們在研究之初即大膽假設：SUDEP高危患者可能具有特征性的腦神經網絡改變，而正是這些異常神經網絡導致了其SUDEP的風險增高。本研究結果發現SUDEP高危患者具有特征性的ALFF圖譜異常，這很好的驗證了這一假說。
在本研究中，高危SUDEP患者ALFF值改變的區域主要位于丘腦、額葉及邊緣系統。早在19世紀有學者就已經注意到慢性癲癇的患者其發生呼吸及心血管活動功能障礙的風險更高[19]。此外，慢性癲癇患者大多口服一種甚至多種AEDs，在這些藥物中卡馬西平、苯巴比妥、苯妥因等也被發現與呼吸及心血管不良事件風險相關[8, 20]。癲癇現在已被定義為腦神經網絡異常性疾病，既往的研究也已經證實癲癇患者長期的癇性發作本身及AEDs使用均會導致腦神經網絡的進行性損傷[21]。然而，癇性發作本身及這些AEDs所引起的進行性腦神經網絡損傷是否與慢性癲癇患者的呼吸及心血管活動功能失調相關，并進而影響SUDEP的發生, 目前尚不得而知[22]。
來自動物實驗或臨床試驗數據研究都已經證實丘腦在癇性發作(特別是全面強直陣攣性發作)的起源、擴布、易化及控制方面都占舉足重輕的地位[17, 18, 23, 24]。此外，丘腦長久以來一直被認為是調節呼吸及心血管活動的重要門戶。研究表現丘腦是造成通氣不足皮層活動的起搏部位[25, 26]，且現代功能影像學技術也證實丘腦確實在呼吸活動信號向皮層傳導的過程中起關鍵性的門控作用[27]。早在上世紀60年代Delgado等就已經發現，動物實驗中在保證其它腦區不受累的情況下，僅對丘腦進行刺激就會引起心血管活動改變[28]。Boyko等也觀察到將紅藻氨酸注射到成年鼠的丘腦中，將會誘發心肌壞死[29]。因此, 我們有理由推測:或許在高危SUDEP患者中本身就存在丘腦的結構及功能異常，這種異常與其呼吸及心血管活動障礙相關，進而與其SUDEP的高風險相關，這與我們的研究在丘腦處發現復雜ALFF值變化相符。事實上，已經有學者開始著眼于研究SUDEP與丘腦之間聯系[30]。
邊緣系統在癲癇異常神經網絡中的研究一直倍受關注[17, 24]。Kumar等使用基于體素的形態學測量技術(Voxel-based morphometry, VBM)在通氣不足的患者中發現，其邊緣系統部分腦區的灰質體積顯著減少[31]。有學者在對實驗動物及癲癇手術患者術中進行電刺激扣帶回、島葉等均觀察到直接的心臟停搏[22, 32]。在一項對退伍軍人進行的功能神經影像學研究中也發現，由呼吸改變誘導的竇性心律改變的幅度與邊緣系統部分腦區的體積成正相關[33]。特別是Devinsky等在研究中發現，起源于邊緣系統的癇性電活動會誘發心率失常，且這種心率失常有可能與SUDEP的發生相關[34]。與之相符，我們的研究顯示SUDEP高危人群中存在扣帶回、島葉間ALFF值異常，這是否就是癲癇人群中的SUDEP高危患者呼吸及心血管事件發生的原因，仍需進一步大樣本和深入研究來證實。
隨著對SUDEP腦源性機制研究的關注和開展，越來越多的學者認同SUDEP有其腦結構及功能異常基礎的，并致力于尋找SUDEP的可能預警信號。多個對SUDEP病例的觀察研究均發現在SUDEP病例的長程腦電監測中有突發的長時間的彌漫性腦電活動停止，目前，這種現象被命名為發作后長程腦電抑制，并被認為可能是SUDEP發生的一個EEG預警信號[35-37]。另一項免疫組織化學的研究也發現，與對照組比較，SUDEP的病例中其海馬組織中的HSP-70和c-JUN陽性標記的神經元顯著增多，也許這兩種免疫蛋白可能可以作為SUDEP易感人群神經元損傷的生物學預警標記[38]。
我們在研究中以SUDEP高危人群為研究對象，采用Rs-fMRI技術，與低危組相比，發現高危SUDEP人群的腦靜息態神經功能連接減弱[16]；高危SUDEP組患者的ALFF值在額葉、丘腦、邊緣系統均存在復雜改變。隨后，Wandschneidert等也在我們選取的研究對象標準基礎上，發現SUDEP高危人群和已發生SUDEP的人群確有腦灰質體積改變[15]，與我們的研究結果相符。SUDEP高危患者確有其特征性的神經網絡異常存在，或許這些異常的神經網絡就是其SUDEP高風險的潛在原因；提示我們，從神經網絡的角度展開對SUDEP的機制研究，可能為其機制研究打開一個新的局面，也為SUDEP的風險預警提供了可能的影像學標記。
