為了進一步探究迷走神經刺激術(Vagus nerve stimulation, VNS)在兒童難治性癲癇中的作用, 進行了連續隨訪達24個月, 系迄今最大樣本量的多中心回顧性研究。主要目標是評估VNS術后癲癇主要發作類型(定義為最易致殘的發作類型)的頻率變化, 連續收集從基線開始一直到植入術后6、12及24個月的患者數據。統計人群包括347例患者(年齡6個月~17.9歲)。在植入后第6、12及24月, 分別有32.5%、37.6%及43.8%的患者主要發作類型的發作與基線相比, 有50%減少。亞組分析中, 在試驗期間沒有更換抗癲癇藥物(AEDs)的患者有更好的反應。較好的結果也存在于所有次要指標, 包括癲癇發作持續時間、嚴重程度和發作后嚴重程度、生活質量、安全性等。多組分析表明VNS每天總放電量與反應效率有相關性。VNS治療被認為是局灶性結構性癲癇患兒的附加治療, 指那些經過兩種及以上AEDs治療后仍不適合外科手術的患者。全面性發作, 有遺傳及結構異常的, 如Dravet綜合征和Lennox-Gastaut綜合征的患者能從VNS治療中獲益。結果表明隨訪24個月后, 難治性癲癇患兒通過附加的VNS治療能夠減少癲癇發作頻率, 安全性良好; 多組分析表明VNS有劑量相關性。
引用本文： OroszIren, McCormickDavid, ZamponiNelia, SophiaVaradkar, MarthaFeucht, ParainDominique, GriensRoger, ValleeLouis, BoonPaul, RitteyChristopher, K. JayewardeneAmara, BunkerMark, ArzimanoglouAlexis, LagaeLieven, 劉文鈺, 慕潔. 迷走神經刺激治療難治性癲癇:歐洲347例兒童24個月隨訪研究. 癲癇雜志, 2016, 2(5): 454-460. doi: 10.7507/2096-0247.20160081 復制
由于未控制的癲癇對功能性神經發育及之后的生活質量有不容忽視的影響，兒童癲癇的有效治療顯得尤其重要。但有1/3的藥物難治性患者對抗癲癇藥物(AEDs)耐藥。迷走神經刺激術(Vagus nerve stimulation, VNS)是一種被公認的難治性癲癇的替代治療。
至今，全世界有至少70 000例癲癇和抑郁癥的患者接收了VNS治療，＞500 000例的使用經驗。其有效性已被證實，在控制癲癇發作和提高生活質量較為有效，對健康資源的使用有積極影響，但仍有評估其安全性和有效性的需要。因此，我們在歐洲范圍內多中心的回顧性納入了難治性癲癇患兒中植入了VNS的研究，研究納入了347例年齡 < 12歲的兒童，年齡6個月～17.9歲，植入后進行了至少12個月隨訪。
我們通過對癲癇主要發作形式的發作變化的標準評估，以了解VNS治療在癲癇發作頻率、持續時間、嚴重程度和發作后嚴重程度、生活質量、社會負擔及安全性等的作用。我們也描述了在沒有更換AEDs的患者(49.6%)中發作頻率的變化。多組分析包括VNS參數和患者有效率。
方法
1 試驗設計
為了探究VNS在兒童中的作用，我們在歐盟11個中心進行了回顧性、開放性試驗。該試驗經各中心倫理委員會批準，根據全球倫理標準和各中心倫理要求進行。知情同意從患者及監護人獲得，本實驗未進行注冊。
試驗方案包括明確的納入方案，從納入的病歷記錄中收集回顧性數據，數據用研究特定的病歷報告，包括醫生得以提供安全性和有效性評估的量表。醫生根據臨床數據指導調整藥物治療和VNS治療參數，這些數據也可從病歷中收集。
主要研究目的是評估從基線(植入前3個月)到12個月相比主要發作類型的發作頻率。主要發作類型定義為在病歷中影響最大的發作類型，而不是最常見的發作類型。有效定義為與基線相比，主要發作類型發作減少50%。
所有患者均為患有難治性癲癇而植入了VNS治療設備的患者，VNS手術在全身麻醉下進行。中心的納入標準包括：①植入時年齡 < 18歲；②植入前3個月病歷信息可用(發作類型、頻率、嚴重程度)；③至少12個月的隨訪(不管植入后是否接受VNS治療)。如果接受任何試驗性藥物治療或在植入后的第一年接受了手術治療者將不被納入。
2 終點指標和分析
有效性分析采用意向治療人群，針對所有符合納入及排出標準的患者(包括所有納入患者，n=354)。
安全性是通過評估植入術后所有副作用的發生率，有效率和VNS參數設置由病例報告表(Case report forms, CRF)計算得出。醫生的健康評估由全球臨床評估分數(Global impression of improvement, CGI-I)和生活質量評估(QOL)。評估下列指標隨時間推移而發生的改變：發作頻率、嚴重程度、CGI-I、QOL和VNS術后AEDs。相似的分析在沒有改變術后藥物的患者中進行。
6點癲癇頻率量表記錄了臨床評估的癲癇發作：“發作增加”、“ < 24%癲癇減少或癲癇頻率無改變”、“25～49%癲癇減少”和“未知”。根據可用的臨床醫生評估的發作嚴重性包括：主要發作類型的發作持續時間的改變、發作期嚴重程度和發作后嚴重程度，分類為(降低、無變化、增加或未知)。
另外，多組分析用于結局的比較，分為有效患者和無效患者。據如下公式計算總的放電量。總的放電量是輸出電流(I)，脈沖寬度(PW)，脈沖頻率(f)，開放時間(tON, s)，關閉時間(tOFF, min，注意到這個因子考慮到所謂“平靜時間”為刺激器處于關閉狀態)。考慮到啟動和刺激器爆發時的暫停開放時間需加上4 s。每日總放電量總結為“有效”和“無效”，僅包括放電數據可用的患者。傾向性分析在基線表現為有效和無效患者中進行，傾向性排名用于調整基線差異，減少每日放電量不同造成的偏倚。
用有效和無效的定義進行多組分析與其他有效性分析相似，即，如果一位患者達到任何隨訪時間均有效，這一位患者被認為是“有效”(定義為主要發作類型發作頻率減少≥50%)，如果一例患者在任一時間點無效，就被認為“無效”。
3 統計學方法
所有統計分析采用SAS 9.1.3版(SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA)。納入的患者數量未提前決定，所有納入的患者都進行安全性分析，患者符合納入標準均進行有效性分析。數據采集過程中，對CRF表進行認真回顧。少數患者中一些數據丟失，但未造成偏倚。客觀測量的有效率與主觀有效率進行數據分析。所有觀察點數據與總體數據結合，總體數據包括人數、均數+標準差和范圍(最大值，最小值)用于連續性分析，以及頻數和百分數用于分類變量的分析。
結果
1 研究患者
納入的患者為1995年4月28日-2010年4月20日之間進行VNS設備植入，354例中有7例未完全滿足納入標準，余347例組成了意向治療人群。
表 1展示了意向治療人群特征，所有患者均患有難治性癲癇，接受平均(6.9±3.6)種藥物治療，用于疾病進程嚴重性的依據。注意本研究中使用國際抗癲癇聯盟(ILAE)對于難治性癲癇的定義，在兩種足量AEDs治療未達到癲癇無發作。
表1
意向治療人群的基線人口統計學資料變量:n(%), 特殊除外
在主要發作類型中，45%患者主要為全面性發作(大部分為強直陣攣、肌陣攣、失張力發作)，41%主要為局灶性發作(表 1)。在病因分析中，56%為結構性/代謝性原因(包括皮質發育畸形和結節性硬化)，41%為遺傳性或可疑遺傳性(R-20號常染色體綜合征或Dravet綜合征)。
2 主要終點指標分析
主要終點指標為主要發作類型的發作頻率變化，從基線到植入后12個月。在植入術后第12個月，37.6%患者有效(130/346)，包括19例患者(5.5%)保持癲癇無發作和111例患者(32.1%)的癲癇發作頻率與基線相比減少達到50%~99%(圖 1a，表 1)。另59例患者(17.1%)有25%~49%減少，有136例(39.3%)減少 < 25%。有21例患者(6.1%)癲癇發作頻率反而增加。
圖1
癲癇主要發作形式頻率的改變a.主要分析在意向治療人群中進行；b.此亞組分析是在基礎抗癲癇藥物無改變的人群中進行
有效的患者在第12個月隨訪時，57.3%主要為全面性發作，42.7%主要為局灶性發作。
3 主要發作類型的其它分析
我們對各種類型均無發作的患者(包括主要發作形式)進行了分析，共有15例(5.1%)、16例(4.6%)及14例(6.7%)患者，分別在第6、12和24個月時達到癲癇無發作。主要類型無發作比例為5.8%(17/295)、5.5% (19/346)及8.2% (17/208)，分別在第6、12和24個月達到。
為了進一步證實有效率的增加趨勢與每個隨訪時間點人數造成的偏倚無關，在所有時間點(第6、 12和24個月)均進行了有效率的測定。在該組患者中(n=190)有效率隨時間增加，在第6、12和24個月時，分別為33.2%(63/190)、40.0%(76/190)和44.2%(84/190)。
根據接受VNS治療時年齡 < 12歲進行亞組分析，得出在第6、12和24個月時，有效率分別為36.3%(62/171)、 43.0%(83/193)和50%(62/124)。其中12例(7.0%)、15例(7.8%)和14例(11.3%)患者的主要發作類型保持無發作(數據未顯示)。
對Dravet綜合征和LG綜合征的患者進行亞組分析，與全部入組患者相比，主要為全身強直-陣攣發作患者表現稍微低一些的好轉。在第6、12和24個月時，Dravet綜合征患者中有效率分別為12.5%(2/16)、 25.0%(5/20)和38.5%(5/13)。LG綜合征患者中有效率分別為28.5%(35/123)、32.9%(48/146)和39.1%(34/87)。而在主要為全身強直-陣攣發作的患者中，有效率分別為18.7%(14/75)、21.7%(20/92)和29.3%(17/58)(數據未顯示)。
4 基礎抗癲癇藥物未改變的患者
醫生根據臨床表現決定和調整藥物方案。總體來說，平均AEDs的種類與基線保持不變，即使是植入24個月之后[(3±1)種藥物; 范圍1～6]。在175例(50.4%)患者中，至少一種AEDs改變。而在172例(49.6%)患者中，AEDs未改變。最常見的換藥理由為無效(38.9%)、副作用(15.9%)和可換用新藥(6.6%)。
我們對隨訪期間未換用AEDs的患者進行了亞組分析。大多數患者的發作頻率在每一個隨訪時間點有≥25%減少(圖 1b和表 2)，在第6、12和24個月時，有效率分別為39.3%(55/140)、46.2%(79/171)和62.7%(52/83)，高于意向性治療人群。在此亞組，主要發作類型的無發作率在第6、12和24個月時，分別為4.3%(6/140)、4.7%(8/171)和8.4% (7/83)。
表2
生活質量評估(QOL)和臨床療效總評(CGI-I)：在一段時間內輔助VNS治療后與治療前相比所獲得效益水平(例，%)
5 發作嚴重程度的改變(發作持續時間、發作期、發作后)
醫生根據得到的臨床資料，評估了主要發作類型癲癇發作嚴重程度的改變。發作持續時間、發作期表現、發作后表現被分類為“減少”、“無改變”、“增加”和“未知”。意向治療人群在第6、12和24個月時，發作程度降低的患者有42.6% (121/284)、42.9% (145/338)和47.7% (93/195)見圖 2。另外，發作期和發作后降低的有34%～42%。
圖2
意向治療人群癲癇發作嚴重程度包括持續時間，發作期，發作后嚴重程度的降低
6 生活質量評估
醫生對患者根據可用的資料進行生活質量評估，包括警覺性、注意力、活力、記憶、情緒、語言交流、功課進步和生活技能的提高。生活質量改變被分類為“明顯提高”、“無改變”、“降低”和“未知”。如表 2所示，VNS治療對生活質量因子有不同影響。在第24個月時，警覺性在66.1% (72/109)有提高，另外1/3患者在注意力、活力、情緒、語言交流和功課進步等方面受益。結果也表明所有生活質量因子包括記憶和生活技能在第12～24個月時得到提高。
7 臨床整體印象提高
根據所有方面的綜合評估，在第12和24個月時約1/3患者很大提高或有提高。具體為32.5%[(78/240); 95%CI(26.6%~38.4%)]和41.5% [(59/142); 95%CI(33.4%~49.7%)]的患者達到整體上評估很大提高或有提高(表 2)。在第12和24個月時，另外34.6% (83/240)和24.6% (35/142)的患者被認為是略有改善。
8 VNS治療參數
醫生根據臨床表現調整VNS治療參數。通過一定時間的隨訪，平均脈沖幅度和頻率分別保持500 us和30 Hz。平均輸出量在第12~24個月穩定在1.8 mA。平均工作周期(定義為刺激時間百分比：工作周期=開放時間+4 s/開放時間+關閉時間)的增加從第6個月12.1%±5.5%，到第12個月14.6%±9.4%，再到第24個月17.8%±11.5%。在第6、12和24個月時，使用經典工作周期的比例分別為65.7%(228)、63.4%(220)和27.7%(96)。
9 有效和無效患者的每日放電量
多組分析用于檢測在有效和無效患者中每日的放電量，傾向排名用于傾向性分析調整有效和無效患者的潛在基線差異。平均每日電刺激隨時間增加且在第6個月時有明顯差異[有效患者中229.0 mC (n=125) vs無效患者中192.1 mC (n=153)，P=0.0 001]，在第12個月時也有明顯差異[有效患者中307.7 mC (n=132) vs無效患者中260.9 mC (n=186)，P=0.005]，而在第24個月時，無明顯差異[有效患者中345.8 mC (n=83) vs無效患者中370.3 mC (n=108)，P=0.740]，見圖 3。
圖3
意向治療人群中有效者和無效者的每日放電量
相似的有效率也在AEDs無改變的患者亞組中得出。每日放電量隨時間增加，在第6個月時有明顯差異(有效患者中238.9 mC vs無效患者中171.4 mC，P=0.017)；在第12個月時有明顯差異(有效患者中334.8 mC vs無效患者中235.3 mC，P=0.001)；在第24個月時無明顯差異(有效患者中407.8 mC vs無效患者中373.2 mC，P=0.60)(數據未顯示)。
10 安全性評價/分析
回顧病史發現不良事件與之前的試驗相比少很多，因此，安全性數據來自于不良事件和根據日常需求的數據庫。不良事件被使用VNS設備記錄，數據庫來源包括患者、監護人和家屬的日常報告。
在22% (77/347)患者中，有至少一種不良事件。最常見的不良反應是驚厥發生在＞1%患者中，但并不認為與設備有關(n=30，8.5%)；此外，設備損壞(n=19，5.4%)，設備改變(n=15，4.2%), 設備移除(n=13，3.7%)及設備相關的感染(n=9，2.5%)；設備相關并發癥(n=6，1.7%)。有3例患者(0.8%)發生發聲困難。
討論
本研究給出了最長隨訪時間、最大規模和最新評估輔助VNS治療兒科患者的回顧性分析效果。這種回訪式、多中心的研究顯示了長期(24個月)VNS的治療減少了癲癇發作，同時與新型AEDs在治療成人和兒童耐藥性癲癇的隨機對照試驗的有效性進行了比較。
我們發現38%的患兒在接受12個月的VSN治療是有效的，這與新型AEDs隨機對照試驗的成年和兒童耐藥性癲癇的隨機結果一致。有一些小組已經報道了23%~31%的患者在接受3個月VSN治療的有效率，當研究隨訪時間增加了9個月后(為開放性試驗)，治療有效率增加到了37%，意味著VNS效果隨時間增加而提高。一些報道的其他試驗有效率更高，在兒童耐藥性癲癇中有效率59% (27/46，隨訪時間6~60個月) 、 64% (83/128，平均隨訪時間5.2年)和68% (26/38，平均隨訪時間12個月)。最近更新的美國神經病學科學院對VNS治療方法的評估，其最初發表在1999年，也支持我們的研究發現，在481例部分和全面癲癇患兒的治療有效率為55%，113例患有LGS的患者治療率也達到了55%。
在分析年紀 < 12歲接受VSN治療的患者，顯示12、24個月治療率分別為43% (83/193)和50%(62/124)，其中包括了15例(7.8%)和14例(11.3%)保持主要發作類型無發作的患者；患者年紀 < 12歲的效果比年紀＞12歲的效果顯著。我們也發現在Dravet綜合征和LG綜合征的患者和主要發作類型為全身強直陣攣的患者中也是這個現象，盡管在整體患者中提高不夠明顯。
本試驗中12個月有效率分析顯示，超過1/3患者有生活質量的明顯提高，包括警覺性、注意力、活力、記憶、情緒、語言交流、功課進步和生活技能的提高。另外，根據總體情況的CGI-I評估，在VNS治療后的12個月隨訪時，1/3患者被認為有很大提高或有提高。分數的提高一直持續到24個月。
最重要的是，盡管劑量反應信號存在于難治性癲癇患者中，我們的研究發現VNS高放電量與有效率正相關(高刺激量，比如放大器、頻率、波幅、工作周期)都與癲癇治療的有效率相關。
在隨訪期內，基礎用藥在49.6%的患者中未改變。亞組分析可時VNS治療率的探究更為精確。在第6、12和24個月時，有效率分別為39%、46%和63%，與整體意向治療人群相比，有效率分別為32%、38%和44%。
本研究的局限性包括回顧性的設計，兒童癲癇的病情有差異，VNS治療劑量沒有統一標準(盡管采用常規臨床實踐的劑量)。另外，該回顧性研究不能納入對照組，盡管長達24個月的隨訪，納入對照組不符合倫理要求。
總之，通過迄今最大樣本量的兒童耐藥性癲癇VNS治療，隨訪時間長達24個月，我們得出VNS治療是有效的且有肯定的副作用。我們對VNS治療結果是保持積極態度的，尤其是對AEDs未改變的患者。但是，我們不能完全排除癲癇發作頻率的自發性波動周期導致的效應。由于是回顧性研究，AEDs的改變或其他治療的改變會對結果造成影響。隨訪12個月時，基礎治療藥物未改變的患者得到了高有效率。最后，析因分析表明VNS每日總放電量與高有效率存在正相關。這是首次在難治性癲癇中發現VNS的劑量-效應信號。
譯自：Iren Orosz, David Mc Cormick, Nelia Zamponi, et al. Vagus nerve stimulation for drug-resistant epilepsy:a European long-term study up to 24 months in 347 children. Epilepsia, 2014, 55(10): 1576-1584.
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由于未控制的癲癇對功能性神經發育及之后的生活質量有不容忽視的影響，兒童癲癇的有效治療顯得尤其重要。但有1/3的藥物難治性患者對抗癲癇藥物(AEDs)耐藥。迷走神經刺激術(Vagus nerve stimulation, VNS)是一種被公認的難治性癲癇的替代治療。
至今，全世界有至少70 000例癲癇和抑郁癥的患者接收了VNS治療，＞500 000例的使用經驗。其有效性已被證實，在控制癲癇發作和提高生活質量較為有效，對健康資源的使用有積極影響，但仍有評估其安全性和有效性的需要。因此，我們在歐洲范圍內多中心的回顧性納入了難治性癲癇患兒中植入了VNS的研究，研究納入了347例年齡 < 12歲的兒童，年齡6個月～17.9歲，植入后進行了至少12個月隨訪。
我們通過對癲癇主要發作形式的發作變化的標準評估，以了解VNS治療在癲癇發作頻率、持續時間、嚴重程度和發作后嚴重程度、生活質量、社會負擔及安全性等的作用。我們也描述了在沒有更換AEDs的患者(49.6%)中發作頻率的變化。多組分析包括VNS參數和患者有效率。
方法
1 試驗設計
為了探究VNS在兒童中的作用，我們在歐盟11個中心進行了回顧性、開放性試驗。該試驗經各中心倫理委員會批準，根據全球倫理標準和各中心倫理要求進行。知情同意從患者及監護人獲得，本實驗未進行注冊。
試驗方案包括明確的納入方案，從納入的病歷記錄中收集回顧性數據，數據用研究特定的病歷報告，包括醫生得以提供安全性和有效性評估的量表。醫生根據臨床數據指導調整藥物治療和VNS治療參數，這些數據也可從病歷中收集。
主要研究目的是評估從基線(植入前3個月)到12個月相比主要發作類型的發作頻率。主要發作類型定義為在病歷中影響最大的發作類型，而不是最常見的發作類型。有效定義為與基線相比，主要發作類型發作減少50%。
所有患者均為患有難治性癲癇而植入了VNS治療設備的患者，VNS手術在全身麻醉下進行。中心的納入標準包括：①植入時年齡 < 18歲；②植入前3個月病歷信息可用(發作類型、頻率、嚴重程度)；③至少12個月的隨訪(不管植入后是否接受VNS治療)。如果接受任何試驗性藥物治療或在植入后的第一年接受了手術治療者將不被納入。
2 終點指標和分析
有效性分析采用意向治療人群，針對所有符合納入及排出標準的患者(包括所有納入患者，n=354)。
安全性是通過評估植入術后所有副作用的發生率，有效率和VNS參數設置由病例報告表(Case report forms, CRF)計算得出。醫生的健康評估由全球臨床評估分數(Global impression of improvement, CGI-I)和生活質量評估(QOL)。評估下列指標隨時間推移而發生的改變：發作頻率、嚴重程度、CGI-I、QOL和VNS術后AEDs。相似的分析在沒有改變術后藥物的患者中進行。
6點癲癇頻率量表記錄了臨床評估的癲癇發作：“發作增加”、“ < 24%癲癇減少或癲癇頻率無改變”、“25～49%癲癇減少”和“未知”。根據可用的臨床醫生評估的發作嚴重性包括：主要發作類型的發作持續時間的改變、發作期嚴重程度和發作后嚴重程度，分類為(降低、無變化、增加或未知)。
另外，多組分析用于結局的比較，分為有效患者和無效患者。據如下公式計算總的放電量。總的放電量是輸出電流(I)，脈沖寬度(PW)，脈沖頻率(f)，開放時間(tON, s)，關閉時間(tOFF, min，注意到這個因子考慮到所謂“平靜時間”為刺激器處于關閉狀態)。考慮到啟動和刺激器爆發時的暫停開放時間需加上4 s。每日總放電量總結為“有效”和“無效”，僅包括放電數據可用的患者。傾向性分析在基線表現為有效和無效患者中進行，傾向性排名用于調整基線差異，減少每日放電量不同造成的偏倚。
用有效和無效的定義進行多組分析與其他有效性分析相似，即，如果一位患者達到任何隨訪時間均有效，這一位患者被認為是“有效”(定義為主要發作類型發作頻率減少≥50%)，如果一例患者在任一時間點無效，就被認為“無效”。
3 統計學方法
所有統計分析采用SAS 9.1.3版(SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA)。納入的患者數量未提前決定，所有納入的患者都進行安全性分析，患者符合納入標準均進行有效性分析。數據采集過程中，對CRF表進行認真回顧。少數患者中一些數據丟失，但未造成偏倚。客觀測量的有效率與主觀有效率進行數據分析。所有觀察點數據與總體數據結合，總體數據包括人數、均數+標準差和范圍(最大值，最小值)用于連續性分析，以及頻數和百分數用于分類變量的分析。
結果
1 研究患者
納入的患者為1995年4月28日-2010年4月20日之間進行VNS設備植入，354例中有7例未完全滿足納入標準，余347例組成了意向治療人群。
表 1展示了意向治療人群特征，所有患者均患有難治性癲癇，接受平均(6.9±3.6)種藥物治療，用于疾病進程嚴重性的依據。注意本研究中使用國際抗癲癇聯盟(ILAE)對于難治性癲癇的定義，在兩種足量AEDs治療未達到癲癇無發作。
表1
意向治療人群的基線人口統計學資料變量:n(%), 特殊除外
在主要發作類型中，45%患者主要為全面性發作(大部分為強直陣攣、肌陣攣、失張力發作)，41%主要為局灶性發作(表 1)。在病因分析中，56%為結構性/代謝性原因(包括皮質發育畸形和結節性硬化)，41%為遺傳性或可疑遺傳性(R-20號常染色體綜合征或Dravet綜合征)。
2 主要終點指標分析
主要終點指標為主要發作類型的發作頻率變化，從基線到植入后12個月。在植入術后第12個月，37.6%患者有效(130/346)，包括19例患者(5.5%)保持癲癇無發作和111例患者(32.1%)的癲癇發作頻率與基線相比減少達到50%~99%(圖 1a，表 1)。另59例患者(17.1%)有25%~49%減少，有136例(39.3%)減少 < 25%。有21例患者(6.1%)癲癇發作頻率反而增加。
圖1
癲癇主要發作形式頻率的改變a.主要分析在意向治療人群中進行；b.此亞組分析是在基礎抗癲癇藥物無改變的人群中進行
有效的患者在第12個月隨訪時，57.3%主要為全面性發作，42.7%主要為局灶性發作。
3 主要發作類型的其它分析
我們對各種類型均無發作的患者(包括主要發作形式)進行了分析，共有15例(5.1%)、16例(4.6%)及14例(6.7%)患者，分別在第6、12和24個月時達到癲癇無發作。主要類型無發作比例為5.8%(17/295)、5.5% (19/346)及8.2% (17/208)，分別在第6、12和24個月達到。
為了進一步證實有效率的增加趨勢與每個隨訪時間點人數造成的偏倚無關，在所有時間點(第6、 12和24個月)均進行了有效率的測定。在該組患者中(n=190)有效率隨時間增加，在第6、12和24個月時，分別為33.2%(63/190)、40.0%(76/190)和44.2%(84/190)。
根據接受VNS治療時年齡 < 12歲進行亞組分析，得出在第6、12和24個月時，有效率分別為36.3%(62/171)、 43.0%(83/193)和50%(62/124)。其中12例(7.0%)、15例(7.8%)和14例(11.3%)患者的主要發作類型保持無發作(數據未顯示)。
對Dravet綜合征和LG綜合征的患者進行亞組分析，與全部入組患者相比，主要為全身強直-陣攣發作患者表現稍微低一些的好轉。在第6、12和24個月時，Dravet綜合征患者中有效率分別為12.5%(2/16)、 25.0%(5/20)和38.5%(5/13)。LG綜合征患者中有效率分別為28.5%(35/123)、32.9%(48/146)和39.1%(34/87)。而在主要為全身強直-陣攣發作的患者中，有效率分別為18.7%(14/75)、21.7%(20/92)和29.3%(17/58)(數據未顯示)。
4 基礎抗癲癇藥物未改變的患者
醫生根據臨床表現決定和調整藥物方案。總體來說，平均AEDs的種類與基線保持不變，即使是植入24個月之后[(3±1)種藥物; 范圍1～6]。在175例(50.4%)患者中，至少一種AEDs改變。而在172例(49.6%)患者中，AEDs未改變。最常見的換藥理由為無效(38.9%)、副作用(15.9%)和可換用新藥(6.6%)。
我們對隨訪期間未換用AEDs的患者進行了亞組分析。大多數患者的發作頻率在每一個隨訪時間點有≥25%減少(圖 1b和表 2)，在第6、12和24個月時，有效率分別為39.3%(55/140)、46.2%(79/171)和62.7%(52/83)，高于意向性治療人群。在此亞組，主要發作類型的無發作率在第6、12和24個月時，分別為4.3%(6/140)、4.7%(8/171)和8.4% (7/83)。
表2
生活質量評估(QOL)和臨床療效總評(CGI-I)：在一段時間內輔助VNS治療后與治療前相比所獲得效益水平(例，%)
5 發作嚴重程度的改變(發作持續時間、發作期、發作后)
醫生根據得到的臨床資料，評估了主要發作類型癲癇發作嚴重程度的改變。發作持續時間、發作期表現、發作后表現被分類為“減少”、“無改變”、“增加”和“未知”。意向治療人群在第6、12和24個月時，發作程度降低的患者有42.6% (121/284)、42.9% (145/338)和47.7% (93/195)見圖 2。另外，發作期和發作后降低的有34%～42%。
圖2
意向治療人群癲癇發作嚴重程度包括持續時間，發作期，發作后嚴重程度的降低
6 生活質量評估
醫生對患者根據可用的資料進行生活質量評估，包括警覺性、注意力、活力、記憶、情緒、語言交流、功課進步和生活技能的提高。生活質量改變被分類為“明顯提高”、“無改變”、“降低”和“未知”。如表 2所示，VNS治療對生活質量因子有不同影響。在第24個月時，警覺性在66.1% (72/109)有提高，另外1/3患者在注意力、活力、情緒、語言交流和功課進步等方面受益。結果也表明所有生活質量因子包括記憶和生活技能在第12～24個月時得到提高。
7 臨床整體印象提高
根據所有方面的綜合評估，在第12和24個月時約1/3患者很大提高或有提高。具體為32.5%[(78/240); 95%CI(26.6%~38.4%)]和41.5% [(59/142); 95%CI(33.4%~49.7%)]的患者達到整體上評估很大提高或有提高(表 2)。在第12和24個月時，另外34.6% (83/240)和24.6% (35/142)的患者被認為是略有改善。
8 VNS治療參數
醫生根據臨床表現調整VNS治療參數。通過一定時間的隨訪，平均脈沖幅度和頻率分別保持500 us和30 Hz。平均輸出量在第12~24個月穩定在1.8 mA。平均工作周期(定義為刺激時間百分比：工作周期=開放時間+4 s/開放時間+關閉時間)的增加從第6個月12.1%±5.5%，到第12個月14.6%±9.4%，再到第24個月17.8%±11.5%。在第6、12和24個月時，使用經典工作周期的比例分別為65.7%(228)、63.4%(220)和27.7%(96)。
9 有效和無效患者的每日放電量
多組分析用于檢測在有效和無效患者中每日的放電量，傾向排名用于傾向性分析調整有效和無效患者的潛在基線差異。平均每日電刺激隨時間增加且在第6個月時有明顯差異[有效患者中229.0 mC (n=125) vs無效患者中192.1 mC (n=153)，P=0.0 001]，在第12個月時也有明顯差異[有效患者中307.7 mC (n=132) vs無效患者中260.9 mC (n=186)，P=0.005]，而在第24個月時，無明顯差異[有效患者中345.8 mC (n=83) vs無效患者中370.3 mC (n=108)，P=0.740]，見圖 3。
圖3
意向治療人群中有效者和無效者的每日放電量
相似的有效率也在AEDs無改變的患者亞組中得出。每日放電量隨時間增加，在第6個月時有明顯差異(有效患者中238.9 mC vs無效患者中171.4 mC，P=0.017)；在第12個月時有明顯差異(有效患者中334.8 mC vs無效患者中235.3 mC，P=0.001)；在第24個月時無明顯差異(有效患者中407.8 mC vs無效患者中373.2 mC，P=0.60)(數據未顯示)。
10 安全性評價/分析
回顧病史發現不良事件與之前的試驗相比少很多，因此，安全性數據來自于不良事件和根據日常需求的數據庫。不良事件被使用VNS設備記錄，數據庫來源包括患者、監護人和家屬的日常報告。
在22% (77/347)患者中，有至少一種不良事件。最常見的不良反應是驚厥發生在＞1%患者中，但并不認為與設備有關(n=30，8.5%)；此外，設備損壞(n=19，5.4%)，設備改變(n=15，4.2%), 設備移除(n=13，3.7%)及設備相關的感染(n=9，2.5%)；設備相關并發癥(n=6，1.7%)。有3例患者(0.8%)發生發聲困難。
討論
本研究給出了最長隨訪時間、最大規模和最新評估輔助VNS治療兒科患者的回顧性分析效果。這種回訪式、多中心的研究顯示了長期(24個月)VNS的治療減少了癲癇發作，同時與新型AEDs在治療成人和兒童耐藥性癲癇的隨機對照試驗的有效性進行了比較。
我們發現38%的患兒在接受12個月的VSN治療是有效的，這與新型AEDs隨機對照試驗的成年和兒童耐藥性癲癇的隨機結果一致。有一些小組已經報道了23%~31%的患者在接受3個月VSN治療的有效率，當研究隨訪時間增加了9個月后(為開放性試驗)，治療有效率增加到了37%，意味著VNS效果隨時間增加而提高。一些報道的其他試驗有效率更高，在兒童耐藥性癲癇中有效率59% (27/46，隨訪時間6~60個月) 、 64% (83/128，平均隨訪時間5.2年)和68% (26/38，平均隨訪時間12個月)。最近更新的美國神經病學科學院對VNS治療方法的評估，其最初發表在1999年，也支持我們的研究發現，在481例部分和全面癲癇患兒的治療有效率為55%，113例患有LGS的患者治療率也達到了55%。
在分析年紀 < 12歲接受VSN治療的患者，顯示12、24個月治療率分別為43% (83/193)和50%(62/124)，其中包括了15例(7.8%)和14例(11.3%)保持主要發作類型無發作的患者；患者年紀 < 12歲的效果比年紀＞12歲的效果顯著。我們也發現在Dravet綜合征和LG綜合征的患者和主要發作類型為全身強直陣攣的患者中也是這個現象，盡管在整體患者中提高不夠明顯。
本試驗中12個月有效率分析顯示，超過1/3患者有生活質量的明顯提高，包括警覺性、注意力、活力、記憶、情緒、語言交流、功課進步和生活技能的提高。另外，根據總體情況的CGI-I評估，在VNS治療后的12個月隨訪時，1/3患者被認為有很大提高或有提高。分數的提高一直持續到24個月。
最重要的是，盡管劑量反應信號存在于難治性癲癇患者中，我們的研究發現VNS高放電量與有效率正相關(高刺激量，比如放大器、頻率、波幅、工作周期)都與癲癇治療的有效率相關。
在隨訪期內，基礎用藥在49.6%的患者中未改變。亞組分析可時VNS治療率的探究更為精確。在第6、12和24個月時，有效率分別為39%、46%和63%，與整體意向治療人群相比，有效率分別為32%、38%和44%。
本研究的局限性包括回顧性的設計，兒童癲癇的病情有差異，VNS治療劑量沒有統一標準(盡管采用常規臨床實踐的劑量)。另外，該回顧性研究不能納入對照組，盡管長達24個月的隨訪，納入對照組不符合倫理要求。
總之，通過迄今最大樣本量的兒童耐藥性癲癇VNS治療，隨訪時間長達24個月，我們得出VNS治療是有效的且有肯定的副作用。我們對VNS治療結果是保持積極態度的，尤其是對AEDs未改變的患者。但是，我們不能完全排除癲癇發作頻率的自發性波動周期導致的效應。由于是回顧性研究，AEDs的改變或其他治療的改變會對結果造成影響。隨訪12個月時，基礎治療藥物未改變的患者得到了高有效率。最后，析因分析表明VNS每日總放電量與高有效率存在正相關。這是首次在難治性癲癇中發現VNS的劑量-效應信號。
譯自：Iren Orosz, David Mc Cormick, Nelia Zamponi, et al. Vagus nerve stimulation for drug-resistant epilepsy:a European long-term study up to 24 months in 347 children. Epilepsia, 2014, 55(10): 1576-1584.
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