現有文獻沒能為癲癇伴慢波睡眠期持續棘慢波(Continuous spikes and waves during sleep, CSWS)患者的治療方法提供充分的證據。文章的目的在于描述北美臨床醫生在面對CSWS患者時做出的治療選擇。在美國癲癇學會(American Epilepsy Society, AES)成員中進行了關于CSWS治療選擇的問卷調查, 調查包含24項題目。問卷中描述了CSWS的治療臨床情境。題目詢問的是在該臨床情境下的治療選擇。被調查人通過在線調查網站(www.surveymonkey.com)自行填寫問卷收集。完成問卷共計232份, 81%的調查對象認為明顯的睡眠棘波增強應當治療。睡眠棘波增強在經過有效治療之后, 調查對象表示16%的患者的認知功能有>75%的改善, 52%的患者有25%~75%的改善, 20%的患者有 < 25%的改善, 還有12%的調查對象稱患者的認知功能并沒有明確的改變。減少睡眠誘發的癇樣放電增強的首選療法分別為:高劑量苯二氮類藥物(47%)、丙戊酸(26%)和皮質類固醇(15%)。次選療法分別為:丙戊酸(26%)、高劑量苯二氮卓類藥物(24%)和皮質類固醇(23%)。在高劑量苯二氮卓類藥物中, 最常用的是地西泮, 第一夜用1 mg/kg, 之后用0.5 mg/(kg·d)。丙戊酸的常用劑量為30~49 mg/(kg·d)。在皮質類固醇中, 最常用的是口服潑尼松2 mg/(kg·d)。終止治療的療效指標有(從強到弱排列):腦電圖上癲癇樣放電的相應改變、認知功能好轉、發作減少。在培訓水平及臨床經驗不同的調查對象中, 結果是一致的。在兒童和成人神經科醫生之間, 存在著概念和治療方法的差異。大部分臨床醫生認為睡眠期明顯增強的癇樣放電是應當治療的。調查對象們沒有就最佳療法的問題達成一致, 但可選療法包括了:高劑量苯二氮卓類藥物、丙戊酸、左乙拉西坦和皮質類固醇。
引用本文： SánchezFernández I, ChapmanK, PetersJM, KlehmJ, JacksonMC, BergAT, LoddenkemperT. 癲癇伴慢波睡眠期持續棘慢波(CSWS)患者的治療:北美治療選擇的調查. 癲癇雜志, 2016, 2(5): 446-453. doi: 10.7507/2096-0247.20160080 復制
癲癇伴慢波睡眠期持續棘慢波(Continuous spikes and waves during sleep, CSWS)是一種嚴重的癲癇性腦病，其主要特征包括三點:①在非快速動眼(non-rapid eye movement, non-REM)睡眠期出現持續或幾乎持續棘慢波發放的腦電圖(EEG)模式，稱為睡眠中癲癇性放電持續狀態(Electrical status epilepticus in sleep, ESES); ②頻繁的癲癇發作; ③全面或嚴重的神經認知功能衰退。文獻中的術語和概念使用混亂。本文中“CSWS”指的是伴有全面或嚴重神經認知功能衰退的癲癇性腦病；“ESES”指的是在非快動眼睡眠期出現的持續或幾乎持續棘慢波發放的EEG模式。ESES或相關的EEG模式可見于其他臨床-電生理綜合征，例如Landau-Kleffner綜合征(Landau-Kleffner syndrome, LKS)和兒童良性局灶性癲癇綜合征。也許可以這樣認為，在“癲癇易感綜合征”這一連續的臨床-腦電譜系中，LKS和兒童良性局灶性癲癇綜合征屬于表現輕微者，而CSWS則最嚴重。
不管它們的概念、定義或分類如何，對于睡眠期EEG上有癇樣放電明顯增強的患者，他們的癲癇發作和神經認知功能損害對于臨床醫生而言是一個重大挑戰。原因在于：①研究群體的異質性大，使得不同研究的療效數據間難以比較；②在評估某一特定療法的效果時，不同的研究采用了不同的治療終止指標，比如，EEG特征的消失/改善、發作控制、神經認知功能和藥物副作用，而且這些指標的變化并非總是相互并行的；③病程中病情的自然波動可能被誤判為治療的效果；④多種藥物聯用和高血藥濃度的抗癲癇藥物(AEDs)也可能改變EEG圖像，或導致認知上的副作用，這些都可能與療效混淆。目前，CSWS以及相關綜合征患者的治療選擇基本上靠的是病例報道和非對照試驗，沒有任何一種基于證據的治療手段得到了現有文獻的認可。
本研究的目的是，在大量服務CSWS患者的神經科醫生和癲癇病學家中，找到首選治療方法的信息。我們的結果也許能提供治療方案選擇的概況，可能在將來的CSWS臨床試驗中得到進一步檢驗。
方法
1 研究設計
這是一項描述性研究，調查了臨床醫生在CSWS治療方法上的主張。機構審查委員會認為，本研究不受人類研究法規的限制，因為研究對象只參與了調查過程，而沒有提供身份信息。
2 問卷開發
波士頓兒童醫院和科羅拉多州兒童醫院的ESES與CSWS工作組準備了一組題目，共24項。這些題目旨在評價當前在治療CSWS患者時的做法和出現的困境，比如說：①明顯的睡眠棘波增強是否應該被治療；②對癇性放電的有效治療是否與認知功能的改善相關；③最佳療法的選擇; ④最佳的藥物劑量; ⑤每種治療的持續時間，如高劑量苯二氮卓類藥物或皮質類固醇，何時維持、何時減量；⑥在常規療法失敗時的替代方案。
為避免調查對象在CSWS以及相關疾病的術語和概念上的理解差異，我們描繪了一種臨床情境，并調查在該情境下的首選療法。以下即為調查中描繪的臨床情境：“你的一位患者存在明顯的睡眠期增強的癲癇樣活動，以致于在整個非快動眼睡覺期都有非常頻繁的棘慢波發放，如EEG所示(圖 1)。此外，該患者還有癲癇發作和中-重度的發育衰退。該患者既往已用過多種AEDs，目前正在服用3種AEDs”。通過營造一種典型的臨床情境，而非描述病案，我們試圖避免在這一領域術語上的理解差異。該臨床情境包含了CSWS的3個典型特征：ESES、難以控制的癲癇發作、中-重度的發育衰退。這一臨床情境并不代表那些有ESES但臨床表現較輕的患者，它僅指CSWS患者，他們大多有難以控制的癲癇。
圖1
調查中使用的腦電圖在非快速動眼睡眠期可見幾乎連續發放的全導棘慢波
調查包含了24項題目，問卷的初稿首先在31名兒童癲癇研究聯盟(Pediatric epilepsy research consortium, PERC)的癲癇病學家中進行檢驗，收集反饋意見以改良問卷。PERC是美國兒童癲癇中心的一個癲癇領域研究者與專家團體，他們的目標是促進高校協同的實踐、改變研究提供網絡與基礎設施支持，這些研究將為癲癇患兒的醫療改進提供必要的答案。
3 調查實施
經過最后的批準，本調查進入了一個在線調查網站，SurveyMonkey (https://www.surveymonkey.com/)。調查邀請通過美國癲癇學會(AES)的專業郵件列表發放。在2013年的不同月份里，我們發出了三封帶有相同調查鏈接的提醒郵件。被調查人自行填寫問卷，該鏈接不允許單個收件人多次完成調查。
4 數據分析
數據收集以及描述性的數據分析由在線調查網站完成。我們描述了整體結果，進行了亞組間結果的比較，分組標準如下：①在癲癇和臨床神經生理學上有資格認證的調查對象，對比沒有該資格認證的調查對象; ②培訓時間＞10年的調查對象，對比培訓時間<10年的調查對象; ③服務的患者中兒童占比＞75%的調查對象，對比兒童占比<75%的調查對象。
分類變量通過Fisher確切概率法來比較，分析軟件采用STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA)。
結果
完成的問卷共計232份。
1 人口統計學特征
調查對象的主要人口統計學特征如表 1所示。3/4的調查對象每年至少服務300例患者，大部分是癲癇患者。3/4調查對象是兒童患者。大部分調查對象是在美國接受的培訓，受訓時間長短不一：<5年(32%)，5～10年(16%)，10～20年(23%)，＞20年(29%)。
表1
調查對象的人口學特征
2 睡眠棘波增強相關問題
超過80%的調查對象表示，明顯的睡眠棘波增強應當治療，而僅有4%的調查對象不認為明顯的睡眠增強棘波是在制定治療方案時應該考慮的因素。關于成功的治療是否會影響認知特征，調查對象反饋的經驗各不相同。2/3的調查對象聲稱至少有25%的患者在癲癇被成功控制后認知得到改善，而1/3的調查對象指出，在癲癇控制后，患者的認知鮮有改善(表 2)。相比于成人神經科醫生，兒童神經科醫生更傾向于治療睡眠增強棘波，也更相信癲癇波的控制與認知改善相關。
表2
睡眠增強棘波對治療選擇與認知功能的影響
3 藥物選擇
關于藥物選擇的主要結果見表 3。減少睡眠增強棘波的首選療法是高劑量苯二氮卓類藥物(46.9%)，隨后是丙戊酸(25.5%)和皮質類固醇(15.3%)。次選療法分別為丙戊酸(26.2%)，高劑量苯二氮卓類藥物(24.1%)和皮質類固醇(23%)(圖 2)。有約1/4的調查對象表示，皮質類固醇不適用于睡眠增強棘波的治療；超過1/3的調查對象表示，靜脈輸注免疫球蛋白不適用于明顯的睡眠增強棘波的治療。
表3
治療選擇
圖2
治療CSWS時的藥物選擇
4 治療方案
在高劑量苯二氮卓類藥物中，首選的是地西泮(41.3%)，第一夜用1 mg/kg，之后用0.5 mg/(kg·d)。次選氯巴占(16.9%)，第一夜用1 mg/kg，之后用0.5 mg/(kg·d)。超過半數的調查對象表示，高劑量苯二氮卓類藥物治療需要1～3個月的維持期，和1～3個月的減藥期。
在AEDs中，丙戊酸的最常用劑量為30～49 mg/(kg·d)(49.2%)，其次為20～29 mg/(kg·d)(19.9%)。左乙拉西坦的最常用劑量為50～60 mg/(kg·d)(52.1%)，其次為25～49 mg/(kg·d) (25.8%)。
5 療效與替代治療方案
在治療有效性終點的評估中，癲癇樣活動、發作控制，和認知功能，從強到弱依次為主要的療效評估指標。當傳統療法不能控制疾病時，作為替代治療，生酮飲食被選擇的次數幾乎是癲癇手術的兩倍。手術治療主要適用于有局灶EEG異常的患者(表 4)。
表4
結局與替代治療策略
6 亞組比較
在有癲癇專業資質與無該資質的調查對象之間，答案沒有顯著差別。相比于受訓時間<10年的調查對象，受訓時間＞10年者傾向于更多地使用丙戊酸，更少地使用高劑量苯二氮卓類藥物。在比較主要服務兒童與主要服務成人的調查對象時，兩組間結果存在顯著差異。與成人神經科醫生相比，兒童神經科醫生：①更常認為明顯的睡眠增強棘波是治療的指征，且這種治療能改善認知功能；②更常使用高劑量苯二氮卓類藥物和皮質類固醇，更少使用丙戊酸；③更愿意采取高劑量和長療程的用藥方案。
討論
CSWS是一種嚴重而罕見的疾病，因此關于它的研究數據有限，難以就此提出實踐建議，更不用說指南了。根據對服務CSWS患者的神經科醫生和癲癇病學家的大樣本調查，我們提供了他們主張和做法的概況。大多數調查對象認為，明顯的睡眠增強棘波是一個重要的治療指征。至于癲癇樣活動的改善或消失和對認知特征是否有積極影響，調查對象在這一問題上的經驗莫衷一是。多數人聲稱，隨著癲癇樣活動的改善，患者的認知功能也得到了提高。然而，1/3的調查對象極少或未曾發現與癲癇樣活動相關的認知改變。目前，是否有最佳的治療方案來減少明顯的睡眠增強棘波，我們尚未可知。但我們的結果在一系列給出的治療選項中，提供了一個治療手段選擇的概況。將來的臨床試驗可能需要考慮到這些治療手段。
1 睡眠增強的棘波與認知的關系
在CSWS中，明顯的睡眠增強棘被認為是認知衰退的原因或原因之一。發作間期的癇樣放電會擾亂皮質的信息處理過程，且間期放電的皮質定位和受干擾的功能之間存在著良好的相關性。此外，睡眠期頻繁的癲癇樣放電可能會干擾學習與記憶的鞏固過程。因此，人們普遍認為，對明顯的睡眠癲癇樣活動增強的治療可以使認知功能得到提高。另一方面，發作間期的癲癇樣活動對認知功能的影響并沒有嚴重到能夠完全解釋CSWS中所有的神經認知功能衰退，而那些試圖證明CSWS患者的認知功能可以改善的研究也并未取得成功，盡管他們的樣本量較小。更可能的是，導致CSWS患者認知衰退的機制通過以下幾個方面綜合作用：① CSWS的潛在病因；②發作期及發作間期的放電對學習與記憶鞏固機制的影響；③在長期異常放電的大腦中形成了病態的神經網絡；④多重用藥和高血藥濃度的AEDs及其副作用的影響。治療對長期預后的影響會被一些因素混淆而難以單獨評估。有研究提示，當發作間期的癲癇樣活動得到治療后，長期的神經認知預后能夠改善。與這種假設相一致，我們的大多數調查對象都認為明顯的睡眠增強棘波是應當治療的，雖然根據經驗，只能預期認知改善在不定比例的患者中出現。
2 治療選擇
當臨床醫生面對與本調查中描述的臨床情境相似的患者時，由于可獲得的對不同治療選項的比較信息有限，醫生往往很難確定治療方案，。一些研究報道稱，高劑量苯二氮卓類藥物的治療效果良好，然而，另一些研究卻警示說，這種治療后常有復發，而且有潛在的嚴重的行為方面副作用。大多數調查對象選擇了高劑量苯二氮卓類藥物來治療明顯的睡眠增強棘波，其中地西泮是文獻中最常提到的高劑量苯二氮卓類藥物，也是調查對象們最常選擇的苯二氮卓類藥物。
丙戊酸是非苯二氮卓類AEDs中最常用的。在一些研究中，丙戊酸有著良好的藥物反應；但是，其他研究并未發現這一積極效果。左乙拉西坦曾被報道說能成功治療CSWS，然而未曾證實它有整體認知改善作用。
皮質類固醇被認為與EEG改善、發作控制和認知改善有關，但嚴重的副作用限制了它們的長期應用。使用皮質類固醇的調查對象們選擇的是潑尼松，治療周期短，為1～2個月，減量時間也短，為1～3個月。
文獻中報道的采用靜脈輸注免疫球蛋白治療成功的患者僅為個位數，且可能存在針對陽性結果的發表偏倚。此外，與免疫球蛋白相關的高成本與并發癥風險使得它在治療CSWS上的作用并不明確。超過1/3的調查對象不選擇靜脈輸注免疫球蛋白來治療明顯的睡眠增強棘波，但如若使用，首選的劑量為400 mg/(kg·d)，連用5 d。
當臨床表現對上述治療均耐藥時，可以考慮其他選擇，如生酮飲食、迷走神經刺激術，或切除性手術。生酮飲食改善了3例LKS患者的語言、行為和癲癇發作情況。迷走神經刺激術提高了6例LKS患者的生活質量。大量文獻展示了切除性手術對CSWS患者的療效與安全性，部分患者有認知改善。奇怪的是，我們的調查對象面對難治性病例，更傾向于選擇生酮飲食，而非切除性癲癇手術，可能是由于直覺上更傾向于保守療法。同樣，當EEG顯示為全面性癇樣放電時，我們的調查對象更加不愿意選擇癲癇手術，即使患者有局部的結構損害。雖然癲癇手術傳統上適用于有局部放電的患者，但是它已經成功地被用在了EEG上有全面性放電的患者身上，包括CSWS患者。
總而言之，一些研究報道了CSWS的不同治療方案的療效。然而，這些療法之間的比較信息卻很有限。我們的調查試圖評估這些文獻中提到的治療方案被選用的頻率。調查結果將最常用的治療方案列表縮減為臨床醫生最愿意選擇的那些方案，它們需要在臨床試驗中進一步去比較。
3 優點與缺點
本研究的缺點之一在于研究只是基于主觀經驗看法，而不是對治療效果的總結。無論如何，本研究的價值在于喚起對這一缺乏共識的領域的重視，也可以提供重要的潛在備選藥物，這對于隨機臨床試驗可能是有用的。對于CSWS的治療，文獻中報道的用藥劑量各不相同，而到底高劑量苯二氮卓類藥物或皮質類固醇需要維持多長時間，這一療程問題僅在少數文獻中有說明。本調查的主要優勢是，就治療最常用的劑量和療程提供了一些指導。
本調查是在AES成員中進行的，調查對象大部分是在美國接受的醫療培訓。因此，他們的觀點反映的是美國的主流療法。然而，根據世界其他地區的報道，對明顯的睡眠增強棘波的成功治療，用的也是類似的治療方案，首選藥物包括高劑量苯二氮卓類藥物、丙戊酸或皮質類固醇。本研究可能會啟發其他地區類似的調查，也許能由此闡明CSWS的治療方案，也可能產生對CSWS更豐富的治療探討。
由于無法收集不愿回應者的意見，在線調查本身就存在偏倚。目前，AES有3 464名成員。我們不清楚AES郵件名單上的其他2 492位醫學博士(或國際上同等的學歷，如臨床醫學學士)中，哪些沒有收到調查邀請(例如，由于不再使用該郵箱)，哪些收到了邀請但不愿回復。這232名完成調查者在所有受邀參與調查的醫學博士中，占比不足10%，因此，他們也許不足以代表所有的神經科醫生和癲癇病學家，但卻代表了該群體中的一個大樣本，并且調查對象跨越了各個專業水平。一些收到調查邀請的專業人士可能會由于感覺自己對該疾病不夠熟悉而選擇不予回復。對于級別較高的調查對象而言，資格認證的有無也許只能反映是否擁有該證書，并不代表在癲癇領域更加專業。我們沒有發現以下亞組間存在顯著差異：①有癲癇專業認證與無此認證者；②受訓時間＞10年與受訓時間<10年者。然而，我們發現，成人與兒童神經科醫生對治療方案的選擇存在差異。年輕醫生和工作強度較低的醫生更愿意參與調查。受調查對象的統計學特征，那些經驗豐富的醫生，以及患者眾多的醫生也都參與了調查。我們的調查對象代表了廣大的臨床醫生群體，且調查結果具有一致性，說明結果是穩定的。
我們的臨床情境試圖刻畫一個典型的CSWS患者，具有三大標志性特征：ESES、難以控制的癲癇發作、中-重度的發育衰退。這一臨床情境不代表：①有ESES但臨床表現較CSWS輕的患者；②發作較易控制的CSWS患者。文獻數據表明，只有極少數患者能夠依靠一或兩種AEDs控制發作，因此我們認為，這樣的臨床情境也許更能代表大多數CSWS患者。在治療CSWS患者時，需要考慮諸多因素。本研究采用的臨床情境問題以及多項選擇的形式易于系統分析。但是，復雜決策過程中的細微差異可能難以很好地融入這種相對固定的格式。
本調查的一大優勢在于避免了對不同術語的理解差異。一些文獻作者認為“ESES”、“CSWS”、“LKS”本質上是同一概念，并在指代頻繁棘慢波的EEG模式或有全面發育衰退的相關癲癇性腦病時，替換著使用它們。其他一些作者認為，“ESES”是一種EEG模式，即在non-REM睡眠期出現的幾乎持續發放的棘波，它可見于數種綜合征，也可見于“CSWS”，而CSWS是在EEG上有ESES模式的臨床-電生理綜合征中最嚴重者。這些術語和概念的含糊不清可能會干擾對CSWS治療策略的調查的結果。我們的調查方案沒有使用這些可能被差異化理解的術語。相反，我們描述了一種臨床情境，并詢問治療方法，避免了該領域術語使用的局限性。
結論
結果展示了多數神經科醫生及癲癇病學家在CSWS治療選擇上的主張。他們中大部分人認為明顯的睡眠癲癇樣活動增強是需要治療的。他們沒能在最佳療法的問題上達成一致，但在列出的選項中，有這幾個備選方案：高劑量苯二氮卓類藥物、丙戊酸、左乙拉西坦和皮質類固醇。
譯自：Sánchez Fernández I, Chapman K, Peters JM, et al. Treatment for continuous spikes and waves during sleep (CSWS): Survey on treatment choices in North America. Epilepsia, 2014, 55(7): 1099-1108.
This edition is published by arrangement with John Wiley & Sons Limited,acompany of John Wiley & Sons Inc. Translated by China Association Against Epilepsy from the original English language version. Responsibility for the accuracy of the Translation rests solely with China Association Against Epilepsy and is not the responsibility of John Wiley & Sons Limited.
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癲癇伴慢波睡眠期持續棘慢波(Continuous spikes and waves during sleep, CSWS)是一種嚴重的癲癇性腦病，其主要特征包括三點:①在非快速動眼(non-rapid eye movement, non-REM)睡眠期出現持續或幾乎持續棘慢波發放的腦電圖(EEG)模式，稱為睡眠中癲癇性放電持續狀態(Electrical status epilepticus in sleep, ESES); ②頻繁的癲癇發作; ③全面或嚴重的神經認知功能衰退。文獻中的術語和概念使用混亂。本文中“CSWS”指的是伴有全面或嚴重神經認知功能衰退的癲癇性腦病；“ESES”指的是在非快動眼睡眠期出現的持續或幾乎持續棘慢波發放的EEG模式。ESES或相關的EEG模式可見于其他臨床-電生理綜合征，例如Landau-Kleffner綜合征(Landau-Kleffner syndrome, LKS)和兒童良性局灶性癲癇綜合征。也許可以這樣認為，在“癲癇易感綜合征”這一連續的臨床-腦電譜系中，LKS和兒童良性局灶性癲癇綜合征屬于表現輕微者，而CSWS則最嚴重。
不管它們的概念、定義或分類如何，對于睡眠期EEG上有癇樣放電明顯增強的患者，他們的癲癇發作和神經認知功能損害對于臨床醫生而言是一個重大挑戰。原因在于：①研究群體的異質性大，使得不同研究的療效數據間難以比較；②在評估某一特定療法的效果時，不同的研究采用了不同的治療終止指標，比如，EEG特征的消失/改善、發作控制、神經認知功能和藥物副作用，而且這些指標的變化并非總是相互并行的；③病程中病情的自然波動可能被誤判為治療的效果；④多種藥物聯用和高血藥濃度的抗癲癇藥物(AEDs)也可能改變EEG圖像，或導致認知上的副作用，這些都可能與療效混淆。目前，CSWS以及相關綜合征患者的治療選擇基本上靠的是病例報道和非對照試驗，沒有任何一種基于證據的治療手段得到了現有文獻的認可。
本研究的目的是，在大量服務CSWS患者的神經科醫生和癲癇病學家中，找到首選治療方法的信息。我們的結果也許能提供治療方案選擇的概況，可能在將來的CSWS臨床試驗中得到進一步檢驗。
方法
1 研究設計
這是一項描述性研究，調查了臨床醫生在CSWS治療方法上的主張。機構審查委員會認為，本研究不受人類研究法規的限制，因為研究對象只參與了調查過程，而沒有提供身份信息。
2 問卷開發
波士頓兒童醫院和科羅拉多州兒童醫院的ESES與CSWS工作組準備了一組題目，共24項。這些題目旨在評價當前在治療CSWS患者時的做法和出現的困境，比如說：①明顯的睡眠棘波增強是否應該被治療；②對癇性放電的有效治療是否與認知功能的改善相關；③最佳療法的選擇; ④最佳的藥物劑量; ⑤每種治療的持續時間，如高劑量苯二氮卓類藥物或皮質類固醇，何時維持、何時減量；⑥在常規療法失敗時的替代方案。
為避免調查對象在CSWS以及相關疾病的術語和概念上的理解差異，我們描繪了一種臨床情境，并調查在該情境下的首選療法。以下即為調查中描繪的臨床情境：“你的一位患者存在明顯的睡眠期增強的癲癇樣活動，以致于在整個非快動眼睡覺期都有非常頻繁的棘慢波發放，如EEG所示(圖 1)。此外，該患者還有癲癇發作和中-重度的發育衰退。該患者既往已用過多種AEDs，目前正在服用3種AEDs”。通過營造一種典型的臨床情境，而非描述病案，我們試圖避免在這一領域術語上的理解差異。該臨床情境包含了CSWS的3個典型特征：ESES、難以控制的癲癇發作、中-重度的發育衰退。這一臨床情境并不代表那些有ESES但臨床表現較輕的患者，它僅指CSWS患者，他們大多有難以控制的癲癇。
圖1
調查中使用的腦電圖在非快速動眼睡眠期可見幾乎連續發放的全導棘慢波
調查包含了24項題目，問卷的初稿首先在31名兒童癲癇研究聯盟(Pediatric epilepsy research consortium, PERC)的癲癇病學家中進行檢驗，收集反饋意見以改良問卷。PERC是美國兒童癲癇中心的一個癲癇領域研究者與專家團體，他們的目標是促進高校協同的實踐、改變研究提供網絡與基礎設施支持，這些研究將為癲癇患兒的醫療改進提供必要的答案。
3 調查實施
經過最后的批準，本調查進入了一個在線調查網站，SurveyMonkey (https://www.surveymonkey.com/)。調查邀請通過美國癲癇學會(AES)的專業郵件列表發放。在2013年的不同月份里，我們發出了三封帶有相同調查鏈接的提醒郵件。被調查人自行填寫問卷，該鏈接不允許單個收件人多次完成調查。
4 數據分析
數據收集以及描述性的數據分析由在線調查網站完成。我們描述了整體結果，進行了亞組間結果的比較，分組標準如下：①在癲癇和臨床神經生理學上有資格認證的調查對象，對比沒有該資格認證的調查對象; ②培訓時間＞10年的調查對象，對比培訓時間<10年的調查對象; ③服務的患者中兒童占比＞75%的調查對象，對比兒童占比<75%的調查對象。
分類變量通過Fisher確切概率法來比較，分析軟件采用STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA)。
結果
完成的問卷共計232份。
1 人口統計學特征
調查對象的主要人口統計學特征如表 1所示。3/4的調查對象每年至少服務300例患者，大部分是癲癇患者。3/4調查對象是兒童患者。大部分調查對象是在美國接受的培訓，受訓時間長短不一：<5年(32%)，5～10年(16%)，10～20年(23%)，＞20年(29%)。
表1
調查對象的人口學特征
2 睡眠棘波增強相關問題
超過80%的調查對象表示，明顯的睡眠棘波增強應當治療，而僅有4%的調查對象不認為明顯的睡眠增強棘波是在制定治療方案時應該考慮的因素。關于成功的治療是否會影響認知特征，調查對象反饋的經驗各不相同。2/3的調查對象聲稱至少有25%的患者在癲癇被成功控制后認知得到改善，而1/3的調查對象指出，在癲癇控制后，患者的認知鮮有改善(表 2)。相比于成人神經科醫生，兒童神經科醫生更傾向于治療睡眠增強棘波，也更相信癲癇波的控制與認知改善相關。
表2
睡眠增強棘波對治療選擇與認知功能的影響
3 藥物選擇
關于藥物選擇的主要結果見表 3。減少睡眠增強棘波的首選療法是高劑量苯二氮卓類藥物(46.9%)，隨后是丙戊酸(25.5%)和皮質類固醇(15.3%)。次選療法分別為丙戊酸(26.2%)，高劑量苯二氮卓類藥物(24.1%)和皮質類固醇(23%)(圖 2)。有約1/4的調查對象表示，皮質類固醇不適用于睡眠增強棘波的治療；超過1/3的調查對象表示，靜脈輸注免疫球蛋白不適用于明顯的睡眠增強棘波的治療。
表3
治療選擇
圖2
治療CSWS時的藥物選擇
4 治療方案
在高劑量苯二氮卓類藥物中，首選的是地西泮(41.3%)，第一夜用1 mg/kg，之后用0.5 mg/(kg·d)。次選氯巴占(16.9%)，第一夜用1 mg/kg，之后用0.5 mg/(kg·d)。超過半數的調查對象表示，高劑量苯二氮卓類藥物治療需要1～3個月的維持期，和1～3個月的減藥期。
在AEDs中，丙戊酸的最常用劑量為30～49 mg/(kg·d)(49.2%)，其次為20～29 mg/(kg·d)(19.9%)。左乙拉西坦的最常用劑量為50～60 mg/(kg·d)(52.1%)，其次為25～49 mg/(kg·d) (25.8%)。
5 療效與替代治療方案
在治療有效性終點的評估中，癲癇樣活動、發作控制，和認知功能，從強到弱依次為主要的療效評估指標。當傳統療法不能控制疾病時，作為替代治療，生酮飲食被選擇的次數幾乎是癲癇手術的兩倍。手術治療主要適用于有局灶EEG異常的患者(表 4)。
表4
結局與替代治療策略
6 亞組比較
在有癲癇專業資質與無該資質的調查對象之間，答案沒有顯著差別。相比于受訓時間<10年的調查對象，受訓時間＞10年者傾向于更多地使用丙戊酸，更少地使用高劑量苯二氮卓類藥物。在比較主要服務兒童與主要服務成人的調查對象時，兩組間結果存在顯著差異。與成人神經科醫生相比，兒童神經科醫生：①更常認為明顯的睡眠增強棘波是治療的指征，且這種治療能改善認知功能；②更常使用高劑量苯二氮卓類藥物和皮質類固醇，更少使用丙戊酸；③更愿意采取高劑量和長療程的用藥方案。
討論
CSWS是一種嚴重而罕見的疾病，因此關于它的研究數據有限，難以就此提出實踐建議，更不用說指南了。根據對服務CSWS患者的神經科醫生和癲癇病學家的大樣本調查，我們提供了他們主張和做法的概況。大多數調查對象認為，明顯的睡眠增強棘波是一個重要的治療指征。至于癲癇樣活動的改善或消失和對認知特征是否有積極影響，調查對象在這一問題上的經驗莫衷一是。多數人聲稱，隨著癲癇樣活動的改善，患者的認知功能也得到了提高。然而，1/3的調查對象極少或未曾發現與癲癇樣活動相關的認知改變。目前，是否有最佳的治療方案來減少明顯的睡眠增強棘波，我們尚未可知。但我們的結果在一系列給出的治療選項中，提供了一個治療手段選擇的概況。將來的臨床試驗可能需要考慮到這些治療手段。
1 睡眠增強的棘波與認知的關系
在CSWS中，明顯的睡眠增強棘被認為是認知衰退的原因或原因之一。發作間期的癇樣放電會擾亂皮質的信息處理過程，且間期放電的皮質定位和受干擾的功能之間存在著良好的相關性。此外，睡眠期頻繁的癲癇樣放電可能會干擾學習與記憶的鞏固過程。因此，人們普遍認為，對明顯的睡眠癲癇樣活動增強的治療可以使認知功能得到提高。另一方面，發作間期的癲癇樣活動對認知功能的影響并沒有嚴重到能夠完全解釋CSWS中所有的神經認知功能衰退，而那些試圖證明CSWS患者的認知功能可以改善的研究也并未取得成功，盡管他們的樣本量較小。更可能的是，導致CSWS患者認知衰退的機制通過以下幾個方面綜合作用：① CSWS的潛在病因；②發作期及發作間期的放電對學習與記憶鞏固機制的影響；③在長期異常放電的大腦中形成了病態的神經網絡；④多重用藥和高血藥濃度的AEDs及其副作用的影響。治療對長期預后的影響會被一些因素混淆而難以單獨評估。有研究提示，當發作間期的癲癇樣活動得到治療后，長期的神經認知預后能夠改善。與這種假設相一致，我們的大多數調查對象都認為明顯的睡眠增強棘波是應當治療的，雖然根據經驗，只能預期認知改善在不定比例的患者中出現。
2 治療選擇
當臨床醫生面對與本調查中描述的臨床情境相似的患者時，由于可獲得的對不同治療選項的比較信息有限，醫生往往很難確定治療方案，。一些研究報道稱，高劑量苯二氮卓類藥物的治療效果良好，然而，另一些研究卻警示說，這種治療后常有復發，而且有潛在的嚴重的行為方面副作用。大多數調查對象選擇了高劑量苯二氮卓類藥物來治療明顯的睡眠增強棘波，其中地西泮是文獻中最常提到的高劑量苯二氮卓類藥物，也是調查對象們最常選擇的苯二氮卓類藥物。
丙戊酸是非苯二氮卓類AEDs中最常用的。在一些研究中，丙戊酸有著良好的藥物反應；但是，其他研究并未發現這一積極效果。左乙拉西坦曾被報道說能成功治療CSWS，然而未曾證實它有整體認知改善作用。
皮質類固醇被認為與EEG改善、發作控制和認知改善有關，但嚴重的副作用限制了它們的長期應用。使用皮質類固醇的調查對象們選擇的是潑尼松，治療周期短，為1～2個月，減量時間也短，為1～3個月。
文獻中報道的采用靜脈輸注免疫球蛋白治療成功的患者僅為個位數，且可能存在針對陽性結果的發表偏倚。此外，與免疫球蛋白相關的高成本與并發癥風險使得它在治療CSWS上的作用并不明確。超過1/3的調查對象不選擇靜脈輸注免疫球蛋白來治療明顯的睡眠增強棘波，但如若使用，首選的劑量為400 mg/(kg·d)，連用5 d。
當臨床表現對上述治療均耐藥時，可以考慮其他選擇，如生酮飲食、迷走神經刺激術，或切除性手術。生酮飲食改善了3例LKS患者的語言、行為和癲癇發作情況。迷走神經刺激術提高了6例LKS患者的生活質量。大量文獻展示了切除性手術對CSWS患者的療效與安全性，部分患者有認知改善。奇怪的是，我們的調查對象面對難治性病例，更傾向于選擇生酮飲食，而非切除性癲癇手術，可能是由于直覺上更傾向于保守療法。同樣，當EEG顯示為全面性癇樣放電時，我們的調查對象更加不愿意選擇癲癇手術，即使患者有局部的結構損害。雖然癲癇手術傳統上適用于有局部放電的患者，但是它已經成功地被用在了EEG上有全面性放電的患者身上，包括CSWS患者。
總而言之，一些研究報道了CSWS的不同治療方案的療效。然而，這些療法之間的比較信息卻很有限。我們的調查試圖評估這些文獻中提到的治療方案被選用的頻率。調查結果將最常用的治療方案列表縮減為臨床醫生最愿意選擇的那些方案，它們需要在臨床試驗中進一步去比較。
3 優點與缺點
本研究的缺點之一在于研究只是基于主觀經驗看法，而不是對治療效果的總結。無論如何，本研究的價值在于喚起對這一缺乏共識的領域的重視，也可以提供重要的潛在備選藥物，這對于隨機臨床試驗可能是有用的。對于CSWS的治療，文獻中報道的用藥劑量各不相同，而到底高劑量苯二氮卓類藥物或皮質類固醇需要維持多長時間，這一療程問題僅在少數文獻中有說明。本調查的主要優勢是，就治療最常用的劑量和療程提供了一些指導。
本調查是在AES成員中進行的，調查對象大部分是在美國接受的醫療培訓。因此，他們的觀點反映的是美國的主流療法。然而，根據世界其他地區的報道，對明顯的睡眠增強棘波的成功治療，用的也是類似的治療方案，首選藥物包括高劑量苯二氮卓類藥物、丙戊酸或皮質類固醇。本研究可能會啟發其他地區類似的調查，也許能由此闡明CSWS的治療方案，也可能產生對CSWS更豐富的治療探討。
由于無法收集不愿回應者的意見，在線調查本身就存在偏倚。目前，AES有3 464名成員。我們不清楚AES郵件名單上的其他2 492位醫學博士(或國際上同等的學歷，如臨床醫學學士)中，哪些沒有收到調查邀請(例如，由于不再使用該郵箱)，哪些收到了邀請但不愿回復。這232名完成調查者在所有受邀參與調查的醫學博士中，占比不足10%，因此，他們也許不足以代表所有的神經科醫生和癲癇病學家，但卻代表了該群體中的一個大樣本，并且調查對象跨越了各個專業水平。一些收到調查邀請的專業人士可能會由于感覺自己對該疾病不夠熟悉而選擇不予回復。對于級別較高的調查對象而言，資格認證的有無也許只能反映是否擁有該證書，并不代表在癲癇領域更加專業。我們沒有發現以下亞組間存在顯著差異：①有癲癇專業認證與無此認證者；②受訓時間＞10年與受訓時間<10年者。然而，我們發現，成人與兒童神經科醫生對治療方案的選擇存在差異。年輕醫生和工作強度較低的醫生更愿意參與調查。受調查對象的統計學特征，那些經驗豐富的醫生，以及患者眾多的醫生也都參與了調查。我們的調查對象代表了廣大的臨床醫生群體，且調查結果具有一致性，說明結果是穩定的。
我們的臨床情境試圖刻畫一個典型的CSWS患者，具有三大標志性特征：ESES、難以控制的癲癇發作、中-重度的發育衰退。這一臨床情境不代表：①有ESES但臨床表現較CSWS輕的患者；②發作較易控制的CSWS患者。文獻數據表明，只有極少數患者能夠依靠一或兩種AEDs控制發作，因此我們認為，這樣的臨床情境也許更能代表大多數CSWS患者。在治療CSWS患者時，需要考慮諸多因素。本研究采用的臨床情境問題以及多項選擇的形式易于系統分析。但是，復雜決策過程中的細微差異可能難以很好地融入這種相對固定的格式。
本調查的一大優勢在于避免了對不同術語的理解差異。一些文獻作者認為“ESES”、“CSWS”、“LKS”本質上是同一概念，并在指代頻繁棘慢波的EEG模式或有全面發育衰退的相關癲癇性腦病時，替換著使用它們。其他一些作者認為，“ESES”是一種EEG模式，即在non-REM睡眠期出現的幾乎持續發放的棘波，它可見于數種綜合征，也可見于“CSWS”，而CSWS是在EEG上有ESES模式的臨床-電生理綜合征中最嚴重者。這些術語和概念的含糊不清可能會干擾對CSWS治療策略的調查的結果。我們的調查方案沒有使用這些可能被差異化理解的術語。相反，我們描述了一種臨床情境，并詢問治療方法，避免了該領域術語使用的局限性。
結論
結果展示了多數神經科醫生及癲癇病學家在CSWS治療選擇上的主張。他們中大部分人認為明顯的睡眠癲癇樣活動增強是需要治療的。他們沒能在最佳療法的問題上達成一致，但在列出的選項中，有這幾個備選方案：高劑量苯二氮卓類藥物、丙戊酸、左乙拉西坦和皮質類固醇。
譯自：Sánchez Fernández I, Chapman K, Peters JM, et al. Treatment for continuous spikes and waves during sleep (CSWS): Survey on treatment choices in North America. Epilepsia, 2014, 55(7): 1099-1108.
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