盡管目前關于Lennox-Gastaut綜合征（LGS）患者藥物治療的研究越來越多，但藥物治療的效果研究仍然不令人滿意。在許多情況下，LGS仍然是難治性的且導致包括智力低下，持續性癲癇發作和一些精神疾病等不良預后。對其他治療方式無效的LGS患者進一步的選擇是手術治療。術前評估應包括發作間期腦電圖（EEG）、磁共振成像（MRI）分析和年齡相關的神經/發育評估。手術切除癲癇灶可以在很多患者成功的控制癲癇發作，尤其是病灶切除術或者腦葉切除術效果較好。最近的有關報道肯定了LGS患者手術切除的效果，大部分患者的癲癇發作得到有效的控制。胼胝體切開術是一種姑息性的手術方式，其目的是通過防止癲癇活動向雙側半球擴散來控制潛在的損傷性發作。例如，對于失張力或跌倒性發作，它具有高發病率和高死亡率，顯微外科手術限制于胼胝體前部，大大降低了胼胝體切開術的手術并發癥。迷走神經刺激是另一種姑息治療方式，迷走神經刺激的療效與胼胝體切開術類似，但在失張力發作中，胼胝體切開術療效更好。外科手術技術的最新進展為LGS患者提供了更多有效的治療選擇。
引用本文： DouglassLM, SalpekarJ, 蔣忱希, 楊小楓. Lennox-Gastaut綜合征患者的手術選擇. 癲癇雜志, 2016, 2(4): 366-372. doi: 10.7507/2096-0247.20160065 復制
Lennox-Gastaut綜合征(LGS)是一種嚴重的癲癇性腦病，兒童常于3～5歲發病，但也可能成年發病。LGS可以從West綜合征——一種嬰兒癲癇性腦病，演變而來。LGS的臨床診斷標準包括多種形式的癲癇發作，認知障礙，腦電圖(EEG)表現為棘慢波或睡眠期出現的疊加與慢波之上的陣發性快節律。LGS的治療充滿挑戰，幾乎均有癇性發性。
LGS常是大腦雙側半球病變的結果，但癇性發作常因大腦局部異常引起，例如腫瘤、皮質結節和大腦畸形。高達25%的LGS患者EEG有持續的局部異常或不對稱的棘慢波放電。當LGS患者藥物治療難以控制癲癇發作時，可以考慮外科手術治療。
國際抗癲癇聯盟(ILAE)小兒癲癇手術委員會已經關注到LGS患兒的早期手術的重要性，并建議迅速將這些患兒轉入專業的癲癇外科中心治療。特別是那些復雜癲癇綜合征和災難性癲癇患兒必須在配備有多學科人才的癲癇中心接受綜合性術前評估。
1 LGS患者的外科手術評估
ILAE該小兒癲癇手術委員會指出LGS患者術前需要進行多項評估，包括有睡眠中發作間期的EEG記錄(強烈推薦應用視頻腦電圖記錄發作)、核磁共振檢查(MRI)和與年齡相關的神經心理學/發育評估。另外還建議，兒科癲癇中心應該具有正電子發射斷層掃描(PET)或功能成像的單光子發射計算機斷層攝影(SPECT)，用于對復雜的病例進一步評估。適合外科手術的患者術前評估的詳細內容列在表 1中。多數適合手術的患者都可以切除致癇區，手術切除此區域不會引起功能損傷。這些患者均對抗癲癇藥物(AEDs)耐藥，即使用至少2種常規AEDs無法達到控制癲癇的療效。對于LGS患者，手術還有許多其他因素需要考慮。
表1
LGS綜合征的術前評估
Liu等認為LGS患者EEG中的癇性放電并不需要來自于同一個區域。他們報道手術成功的LGS患者至少有70%的EEG結果是不對稱的。其不對稱性可表現為一側半球具有更高的振幅、非同步放電，一側半球更早出現癇性放電或者一側半球癇性放電時間較短。相反，Wyllie等報道，手術效果較好的主要是MRI檢查有明顯的局部病灶的LGS患者，這些病變可以是先天的或后天造成的，雖然30%～70%的癇性放電是全面性的或是來自于病灶的對側半球。腦磁圖(MEG)可以作為一種附加診斷方式確定與強直發作相關的陣發性快節律波的部位。
有許多輔助性的檢查可以用于患者的術前評估，這些檢查可以分為兩類：①用于定位發作區(如PET、SPECT、MEG、ECoG等)；②用于幫助確定功能區，以減少手術造成的神經損傷(如Wada試驗、fMRI、ECoG等)，這些輔助檢查的細節見表 1。
現用于治療小兒癲癇的手術方式主要有兩種：皮質切除和胼胝體切開術。切除可能是一種治療性手術方式，而胼胝體切開術被認為是一種姑息性手術方式，通常只用于不適合手術切除的患者。手術切除目的是切除致癇區。胼胝體切開術則是部分離斷雙側大腦半球，從而有助于防止癲癇發作活動向雙側半球擴散。LGS患者手術評估的流程見圖 1。
圖1
適用于LGS綜合征患者的術前評估流程
2 外科手術切除
盡管現在很少有前瞻性研究報道，但技術的進步激勵著LGS手術方式的研發。為了規范性評價治療后的療效，通常使用Engel分級作為術后效果評估的標準，其標準見表 2。然而不幸的是，LGS術后療效沒有詳細的標準。下面一節，我們將聚焦于目前有關胼胝體切開術和皮質切除的研究進展。
表2
Engel分級結果
3 切除手術
切除手術治療癲癇都是通過切除可能致癇的腦組織(病灶切除術、單腦葉和多腦葉切除術和半球切除術)。切除手術的主要目的是達到無癲癇發作，當然還可以改善認知。所以我們推薦在癲癇尚未對認知產生影響的早期轉診手術治療。
4 病人的選擇與評估
當2或3種AEDs無法控制癲癇發作時或癲癇可能致殘時，應當考慮轉診外科治療(ILAE標準)。術前評估應當包括以下內容：①發作間期EEG，包括睡眠期視頻腦電圖(VEEG)記錄抓發作(強烈推薦)；②具有指定癲癇協議的MRI檢查和與計算機斷層掃描(CT)顯示具體情況(如鈣化的可能性)；③年齡相關的術前及術后神經生理學/發育評估。這些評估都要在小兒癲癇中心進行。
5 兒童癲癇患者的手術切除
有3種切除方式：病灶切除術、單腦葉切除術和多腦葉切除術。在病灶切除術中，切除病灶并不是切除全部的致癇區。這個手術的適應證是可以在MRI上看到邊界清楚的病灶。當病變源于一個腫瘤時，通過病灶切除術，81%～89%的小兒癲癇患者可以達到Engel分級Ⅰ級。標準的腦葉切除是切除一個腦葉(顳葉、額葉、頂葉、枕葉)或是癲癇起源的一個腦區。顳葉切除有60%～70%的小兒患者可以達到無發作狀態，但顳葉外切除的療效較差。多腦葉切除常為同一半球上切除一個以上的腦葉。與其他手術方式相比，成功率很低，在很多情況下反映了更廣泛的病理改變。
6 LGS患兒的手術切除
最近兩項有關LGS患者切除手術的研究，對于多數具有局部病灶且常規AEDs無法控制高頻率的癇性發作，手術治療效果是肯定的。
Lee等對于27例接受手術切除的LGS患者的臨床數據進行了回顧性分析。在研究中使用EEG，MRI和fMRI來確定手術患者的選擇。有對側發作性癇性放電的患者不在手術選擇范圍內。所有27例患者都使用3種以上的AEDs，但仍每天都有癲癇發作(發作次數1～120次/d)。其中7例試用生酮飲食失敗，2例到手術治療時還使用著迷走神位刺激(Vagus nerve stimulation, VNS)治療。手術患者的年齡范圍為1.7～17.3歲。23例患者(85%)可在MRI上看到局部或單側病灶；4例無病灶但有廣泛的腦軟化。其中10例進行了多腦葉切除，11例進行了單腦葉切除(10例額葉和1例顳葉)，6例進行了半球切除。沒有患者進行單純病灶切除。平均隨訪33.1個月(12.0～51.6個月)。16例(59%)達到了Engel分級Ⅰ級，4例(15%)達到了Engel Ⅱ級，2例Engel Ⅲ級，其余5例癲癇發作頻率沒有明顯減少。6例功能性半球切除的患者中的5例，10例多腦葉切除的患者中的6例以及11例單腦葉切除的患者中的5例均達到了Engel分級Ⅰ級。4例MRI未顯示病灶的患者中經額葉切除后2例達到Engel分級Ⅰ級。16例患者(其中14例為Engel Ⅰ級，2例為Engel Ⅱ級)發育商有所提高，控制癲癇發作的效果與發育商的改善密切相關。這些結果證實了，對于合適的LGS患者，手術切除是一種成功的治療方式。
Liu等報道了18例接受切除手術的LGS患者結果。手術的適用標準如下：頻繁且嚴重的癲癇患者，至少2種AEDs無法控制的癲癇發作，并只能進行手術治療，局部或者多發性病灶，EEG顯示發作期或者發作間期主要在一側半球放電，病灶能夠被手術切除。患者包括12例男性和6例女性, 年齡為3～24歲。平均隨訪期5.4年。7例達到EngelⅠ級無癲癇發作，5例達到Engel Ⅱ級(癲癇發作很少)，4例為Engel Ⅲ級(得到明顯控制)，2例為Engel Ⅳ級(發作頻率無明顯變化)。術前術后對15例患者進行智力評估，9～48個月時進行術后評估(平均時間為22個月)。智力評分(IQ)從(56.1±8.1)分到術后評估時到(64.2±8.2)分。9例患者無改善。改善情況與患者手術年齡呈負相關，也就是說手術時年紀越小改善效果越好。5例在術后1周內并發發熱，有7例出現短時(＜3周)并發癥，有2例出現急性失連合綜合征(Acute disconnection syndrome, ADS)，3例出現部分性失語，2例出現對側部分性偏癱。他得出的結論是對于EEG上顯示一側半球為主的癇性放電的LGS患者切除手術可以成功的減少癲癇發作。鑒于這些改善，作者認為，觀察到這些短暫的并發癥是可以接受的。
綜合Lee和Liu等的兩份報道，年齡較小的患兒，5歲或更年輕，其預后越好(表 3)。手術切除時，年齡在5歲或5歲以下的患兒中，82％的患兒可達到了EngelⅠ級。年齡＞5歲的患兒中，達到Engel分級Ⅰ級的百分比較低。5～10歲患兒為40%，10～15歲患兒中為44%，＞15歲患者為40%達到。預后結果的差異似乎主要與年齡相關。沒有一個外科手術過程、病理，或病因定義最小年齡組為5歲或5歲以下。
表3
不同年齡組LGS綜合征患者手術切除Engel預后分級情況
7 胼胝體切開術
胼胝體切開術最早被報道于1940年，用于治療跌倒性發作(如強直性或失張力癲癇)。早期該方法有許多并發癥，如半球水腫、內側半球梗塞，在某些情況下，甚至死亡。顯微技術的發展，包括放射外科(伽瑪刀)極大地降低了嚴重并發癥。此外，當胼胝體切開僅局限于胼胝體前部時，患者最常見的不良反應是ADS, 通常在術后2～3周后可恢復。胼胝體切開手術操作過程見圖 2。
圖2
在正中矢狀位圖示將胼胝體切開術
8 基本原理
胼胝體切開術的基本原理是防止癲癇發作經過胼胝體進行擴散，這被認為是癲癇發作活動在雙側半球之間擴散的主要方式。在現在的臨床實踐中，胼胝體切開術可以是部分切開或者完全切開。進一步研究需要用來檢測更廣泛的胼胝體切開術的價值，因為廣泛的胼胝體切開可在認知、運動和社交功能等方面產生副作用。盡管觀察到了可減少癲癇發作，但對于LGS來說，胼胝體切開術依然被認為是一種姑息性而不是治療性的手術方式。然而，胼胝體切開術可以明顯的改善患者及家屬的生活質量。
9 患者選擇
胼胝體切開術通常僅限于那些嚴重的、耐藥的難治性癲癇以及具有中重度的智力障礙的患者。胼胝體切開術對于失張力發作，強直發作和強直-陣攣發作療效好。對于LGS兒童患者，胼胝體切開術常用于治療跌倒性發作。
10 臨床療效研究
在一項對76例患者的回顧性研究中(年齡2～28歲，平均11.2歲)，其中包括28例LGS，Lennox樣綜合征48例，所有患者均接受胼胝體完全切開治療。術后平均隨訪時間為4.7年(2～9年)。結果顯示69例(91%)患者的癲癇發作頻率有顯著降低(＞50%)。此外，52例(68％)有癲癇發作頻率降低≥90％，7例(9％)達到無癲癇發作。癲癇發作頻率減少的類型分別是失張力發作(92％)、非典型發作(82％)、強直發作(51％)和強直-陣攣性發作(57％)。值得注意的是，在65例患者(86％)中觀察到注意力水平會持續上升。雖然他們無法定量這一在大多數患者中的發現，但作者注意到，由患者和護理人員報告的這些注意力水平的改善，在提高患者生活質量方面與控制癲癇發作一樣重要。
臺灣對74例胼胝體切開術患者進行了前瞻性研究，58例為男性，14例為女性，年齡1～20歲，平均8歲，其中59例為LGS患者。在所有患者中，將胼胝體前部向后切開4～6 cm，導致了67%～74%的胼胝體被切開。在胼胝體切開術后隨訪2年。這項研究沒有使用Engel分級來進行預后評估，而是對發作預后進行了1～6的分級系統：① 1級，未使用藥物且無癲癇發作；② 2級，使用藥物無癲癇發作；③ 3級，癲癇發作減少＞50％；④ 4級，癲癇發作減少＜50％；⑤ 5級，癲癇發作頻率和嚴重程度沒有變化；⑥ 6級，癲癇發作加重。1級、2級和3級表明術后顯著改善，定義為術后癲癇發作減少＞50%。66.2％的患者癲癇發作顯著減少(18.9％為2級、47.3％為3級)，18.9%的患者使用藥物可達到無癲癇發作(2級)。無患者被歸為1級或6級。4級患者占全部的16.2%，5級占17.6%。可以觀察到的預后最好的發作類型是全面強直陣攣性發作(82.1％)，而后依次是全面強直發作(76.7％), 失張力發作(72.7％)，肌陣攣發作(64.9％)，復雜部分性發作(61.5％)和非典型發作(58.6％)。
放射性胼胝體切開術是一種被用于治療LGS的較新的手術方式，尤其是在降低不良反應方面。一項回顧性分析研究包含了6例成人(19～71歲)和2例兒童(5歲和8歲)，所有患者接受放射性胼胝體切開手術治療，研究分析了手術治療與并發癥和發作預后的相關性。所有的成年患者均表現為全面或多灶性癲癇伴跌倒發作，3例診斷為LGS。2例兒童被診斷為災難性癲癇。每一患者在放射外科手術過程中首先在胼胝體部位設定3～4個靶區。照射以連續照射方式持續3～5 h，在此期間患者需被密切監測。6例施行胼胝體前部切開術，1例切開了中間部分，2例切開后部。
術后隨訪1～12年(隨訪中位數為58個月)，3例跌倒發作患者(2例成人，1例兒童)在放射性胼胝體切開術后達到了無發作。另外2例LGS患者(均為成人)，術后跌倒性發作減少了60%。5例強直陣攣性發作中的2例癲癇發作減少100%，其余發作減少50%～60%。值得注意的是，除2例短暫的頭疼和1例患者惡心外(無嘔吐)，沒有觀察到急性或者長期的術后副作用。頭痛被認為是與輕度或中度腦水腫相關，給予地塞米松治療有效。
11 胼胝體切開術后的切除術
一項回顧性試驗研究了7例接受胼胝體切開術后進行切除術的LGS患者。胼胝體切開術時患者年齡的中位數為5.5歲(23個月～12歲11個月)。胼胝體切開后至切除術之間的時間間隔的中位數6個月(2～35個月)。5例患者在胼胝體切開術后，EEG顯示有較多的局灶性癲癇發作和發作間期癇樣活動。經切除術后，4例預后達到EngelⅠ級，1例達到EngelⅡ級。在胼胝體切開后2例EEG顯示多源性癇樣放電的患者，經皮層切除后為Engel Ⅲ級，胼胝體切開術后，PET和SPECT顯示局部異常是與胼胝體切開術后EEG顯示結果是一致的。胼胝體切開或許可以幫助指導皮層切除手術，并確定LGS患者的癲癇灶。
12 胼胝體切開術后并發癥
由于手術引起的并發癥包括腦梗塞，硬膜下積液，硬膜外/硬膜下血腫，腦室炎/腦膜炎(感染性或無菌)，由于腦回縮、靜脈橋損傷、腦室內操作引起的腦積水。
即使手術只局限于胼胝體的前部且手術操作很精心，術后并發癥也并不少見。最常見的并發癥緣于胼胝體離斷或繼發于外科手術損傷。失連合綜合征是手術常見的急性或長期的術后并發癥。這些非治療作用被分類為ADS、后離斷綜合征、腦裂綜合征。偏癱和發音障礙的問題，如緘默癥和發音啟動困難，是急性連合綜合征(Acute connection syndrome，ACS)的常見表現。部分性發作增加，如多發短暫的抽搐也已經報道。胼胝體切開術后的ACS癥狀通常可以在幾天至幾周內緩解。
后離斷綜合征可能源于胼胝體切開術中胼胝體的后部被分離。后離斷綜合征的患者術后常常表現為觸覺和視覺和聽覺在兩個半球見傳導的損傷。如果切開范圍過大，可能會導致腦裂綜合征。腦裂綜合征的患者可能會表現多樣的的損傷，包括語言障礙、手動轉換任務的完成出現問題、順序出現紊亂、注意力不集中、記憶下降等。腦裂綜合征通常會隨著時間的推移癥狀得到改善。
13 切除手術和胼胝體切開術小結
最近兩項研究表明，在EEG癇性放電以單側半球為主的LGS患者，切除手術可以成功減少70%～80％患者的發作。在Liu的實驗中還觀察到在一些患者智力有所改善。LGS患者切除手術后認知功能都是有所改善的現象支持上述的結論。由于有上述的療效，短暫的術后并發癥是可以接受的。
胼胝體切開是一種姑息手術，可以用來緩解難治性癲癇的發作，尤其是失張力發作、強直發作、或全身強直-陣攣性癲癇發作。它是通過打斷了連接的大腦半球同源皮層區的通路，斷開癇性放電從大腦的一側向另一側的擴散。使用胼胝體切開術可以阻止局灶性癲癇發作，抑制癲癇的持續時間，癲癇發作頻率和幅度，可以使患者減少AEDs的用量。胼胝體切開術也可被看作是外科手術的一部分，將胼胝體切開后，EEG顯示更加單側化，從而可以指導切除手術。
LGS與Lennox樣綜合征患者的胼胝體切開術后研究結果表明這項手術可以減少大部分患者的發作頻率，有些甚至可以達到100%。胼胝體切開術后并發癥包括離斷綜合征、由于手術引起的副作用和ACS。大多數由于離斷引起的并發癥是短暫的，隨著時間的推移是可以逐漸改善。由于外科手術引起的并發癥，如輕度至中度的腦水腫，很容易治療的。放射性外科手術的報道很少, 雖然這種方法的資料有限，但看上去它與開放式手術有相似的療效，但是較少的副作用。
14 迷走神經刺激
VNS被認為是一種姑息性手術，類似于胼胝體切開術。常用于治療無明確可切除癲癇灶的患者。對于LGS綜合征，VNS已經被證實對于LGS是有效的，治療6個月可使患者減少60%的發作。
VNS是在顱外操作，因此副作用和風險都比胼胝體切開術少。常見的副作用包括聲音改變、流涎、行為異常、呼吸困難和咳嗽。
胼胝體切開術與VNS相比，對于控制失張力癲癇更有效。一項有關LGS綜合征的VNS和胼胝體切開術的Meta分析顯示，胼胝體切開術比VNS對于失張力性發作癲癇發作減少至少50%的結果為(80% vs 54%)，發作減少至少75%的結果為(70% vs 26%)。在其他發作類型中，胼胝體切開術與VNS療效相似。
15 結論
對于有局部病灶且EEG中癇性放電來自于單側的LGS藥物難治性患者來說，切除手術是有效的。大多數患者可以達到癲癇發作減少并且部分患者可以得到一些智力改善。胼胝體切開術和VNS都是姑息性手術方式，兩種方式都可以減少難治性或者耐藥性LGS且不適合手術切除患者的癲癇發作。胼胝體切開術與VNS通常對于減少癲癇發作的效果是相似的，然而胼胝體切開術對于失張力性發作效果更好。VNS并發癥較輕，但仿生性胼胝體切開術的引進——一種新的手術方式，將有助于減少胼胝體切開的術后并發癥。切除手術和胼胝體切開術后的并發癥多是短暫的。隨著影像技術與外科手術技術的發展，及手術安全性的提高，繼續LGS的外科手術治療是必需的。
譯自：Douglass LM, Salpekar J. Surgical options for patients with Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia, 2014, 55(Suppl 4): 21-28.
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Lennox-Gastaut綜合征(LGS)是一種嚴重的癲癇性腦病，兒童常于3～5歲發病，但也可能成年發病。LGS可以從West綜合征——一種嬰兒癲癇性腦病，演變而來。LGS的臨床診斷標準包括多種形式的癲癇發作，認知障礙，腦電圖(EEG)表現為棘慢波或睡眠期出現的疊加與慢波之上的陣發性快節律。LGS的治療充滿挑戰，幾乎均有癇性發性。
LGS常是大腦雙側半球病變的結果，但癇性發作常因大腦局部異常引起，例如腫瘤、皮質結節和大腦畸形。高達25%的LGS患者EEG有持續的局部異常或不對稱的棘慢波放電。當LGS患者藥物治療難以控制癲癇發作時，可以考慮外科手術治療。
國際抗癲癇聯盟(ILAE)小兒癲癇手術委員會已經關注到LGS患兒的早期手術的重要性，并建議迅速將這些患兒轉入專業的癲癇外科中心治療。特別是那些復雜癲癇綜合征和災難性癲癇患兒必須在配備有多學科人才的癲癇中心接受綜合性術前評估。
1 LGS患者的外科手術評估
ILAE該小兒癲癇手術委員會指出LGS患者術前需要進行多項評估，包括有睡眠中發作間期的EEG記錄(強烈推薦應用視頻腦電圖記錄發作)、核磁共振檢查(MRI)和與年齡相關的神經心理學/發育評估。另外還建議，兒科癲癇中心應該具有正電子發射斷層掃描(PET)或功能成像的單光子發射計算機斷層攝影(SPECT)，用于對復雜的病例進一步評估。適合外科手術的患者術前評估的詳細內容列在表 1中。多數適合手術的患者都可以切除致癇區，手術切除此區域不會引起功能損傷。這些患者均對抗癲癇藥物(AEDs)耐藥，即使用至少2種常規AEDs無法達到控制癲癇的療效。對于LGS患者，手術還有許多其他因素需要考慮。
表1
LGS綜合征的術前評估
Liu等認為LGS患者EEG中的癇性放電并不需要來自于同一個區域。他們報道手術成功的LGS患者至少有70%的EEG結果是不對稱的。其不對稱性可表現為一側半球具有更高的振幅、非同步放電，一側半球更早出現癇性放電或者一側半球癇性放電時間較短。相反，Wyllie等報道，手術效果較好的主要是MRI檢查有明顯的局部病灶的LGS患者，這些病變可以是先天的或后天造成的，雖然30%～70%的癇性放電是全面性的或是來自于病灶的對側半球。腦磁圖(MEG)可以作為一種附加診斷方式確定與強直發作相關的陣發性快節律波的部位。
有許多輔助性的檢查可以用于患者的術前評估，這些檢查可以分為兩類：①用于定位發作區(如PET、SPECT、MEG、ECoG等)；②用于幫助確定功能區，以減少手術造成的神經損傷(如Wada試驗、fMRI、ECoG等)，這些輔助檢查的細節見表 1。
現用于治療小兒癲癇的手術方式主要有兩種：皮質切除和胼胝體切開術。切除可能是一種治療性手術方式，而胼胝體切開術被認為是一種姑息性手術方式，通常只用于不適合手術切除的患者。手術切除目的是切除致癇區。胼胝體切開術則是部分離斷雙側大腦半球，從而有助于防止癲癇發作活動向雙側半球擴散。LGS患者手術評估的流程見圖 1。
圖1
適用于LGS綜合征患者的術前評估流程
2 外科手術切除
盡管現在很少有前瞻性研究報道，但技術的進步激勵著LGS手術方式的研發。為了規范性評價治療后的療效，通常使用Engel分級作為術后效果評估的標準，其標準見表 2。然而不幸的是，LGS術后療效沒有詳細的標準。下面一節，我們將聚焦于目前有關胼胝體切開術和皮質切除的研究進展。
表2
Engel分級結果
3 切除手術
切除手術治療癲癇都是通過切除可能致癇的腦組織(病灶切除術、單腦葉和多腦葉切除術和半球切除術)。切除手術的主要目的是達到無癲癇發作，當然還可以改善認知。所以我們推薦在癲癇尚未對認知產生影響的早期轉診手術治療。
4 病人的選擇與評估
當2或3種AEDs無法控制癲癇發作時或癲癇可能致殘時，應當考慮轉診外科治療(ILAE標準)。術前評估應當包括以下內容：①發作間期EEG，包括睡眠期視頻腦電圖(VEEG)記錄抓發作(強烈推薦)；②具有指定癲癇協議的MRI檢查和與計算機斷層掃描(CT)顯示具體情況(如鈣化的可能性)；③年齡相關的術前及術后神經生理學/發育評估。這些評估都要在小兒癲癇中心進行。
5 兒童癲癇患者的手術切除
有3種切除方式：病灶切除術、單腦葉切除術和多腦葉切除術。在病灶切除術中，切除病灶并不是切除全部的致癇區。這個手術的適應證是可以在MRI上看到邊界清楚的病灶。當病變源于一個腫瘤時，通過病灶切除術，81%～89%的小兒癲癇患者可以達到Engel分級Ⅰ級。標準的腦葉切除是切除一個腦葉(顳葉、額葉、頂葉、枕葉)或是癲癇起源的一個腦區。顳葉切除有60%～70%的小兒患者可以達到無發作狀態，但顳葉外切除的療效較差。多腦葉切除常為同一半球上切除一個以上的腦葉。與其他手術方式相比，成功率很低，在很多情況下反映了更廣泛的病理改變。
6 LGS患兒的手術切除
最近兩項有關LGS患者切除手術的研究，對于多數具有局部病灶且常規AEDs無法控制高頻率的癇性發作，手術治療效果是肯定的。
Lee等對于27例接受手術切除的LGS患者的臨床數據進行了回顧性分析。在研究中使用EEG，MRI和fMRI來確定手術患者的選擇。有對側發作性癇性放電的患者不在手術選擇范圍內。所有27例患者都使用3種以上的AEDs，但仍每天都有癲癇發作(發作次數1～120次/d)。其中7例試用生酮飲食失敗，2例到手術治療時還使用著迷走神位刺激(Vagus nerve stimulation, VNS)治療。手術患者的年齡范圍為1.7～17.3歲。23例患者(85%)可在MRI上看到局部或單側病灶；4例無病灶但有廣泛的腦軟化。其中10例進行了多腦葉切除，11例進行了單腦葉切除(10例額葉和1例顳葉)，6例進行了半球切除。沒有患者進行單純病灶切除。平均隨訪33.1個月(12.0～51.6個月)。16例(59%)達到了Engel分級Ⅰ級，4例(15%)達到了Engel Ⅱ級，2例Engel Ⅲ級，其余5例癲癇發作頻率沒有明顯減少。6例功能性半球切除的患者中的5例，10例多腦葉切除的患者中的6例以及11例單腦葉切除的患者中的5例均達到了Engel分級Ⅰ級。4例MRI未顯示病灶的患者中經額葉切除后2例達到Engel分級Ⅰ級。16例患者(其中14例為Engel Ⅰ級，2例為Engel Ⅱ級)發育商有所提高，控制癲癇發作的效果與發育商的改善密切相關。這些結果證實了，對于合適的LGS患者，手術切除是一種成功的治療方式。
Liu等報道了18例接受切除手術的LGS患者結果。手術的適用標準如下：頻繁且嚴重的癲癇患者，至少2種AEDs無法控制的癲癇發作，并只能進行手術治療，局部或者多發性病灶，EEG顯示發作期或者發作間期主要在一側半球放電，病灶能夠被手術切除。患者包括12例男性和6例女性, 年齡為3～24歲。平均隨訪期5.4年。7例達到EngelⅠ級無癲癇發作，5例達到Engel Ⅱ級(癲癇發作很少)，4例為Engel Ⅲ級(得到明顯控制)，2例為Engel Ⅳ級(發作頻率無明顯變化)。術前術后對15例患者進行智力評估，9～48個月時進行術后評估(平均時間為22個月)。智力評分(IQ)從(56.1±8.1)分到術后評估時到(64.2±8.2)分。9例患者無改善。改善情況與患者手術年齡呈負相關，也就是說手術時年紀越小改善效果越好。5例在術后1周內并發發熱，有7例出現短時(＜3周)并發癥，有2例出現急性失連合綜合征(Acute disconnection syndrome, ADS)，3例出現部分性失語，2例出現對側部分性偏癱。他得出的結論是對于EEG上顯示一側半球為主的癇性放電的LGS患者切除手術可以成功的減少癲癇發作。鑒于這些改善，作者認為，觀察到這些短暫的并發癥是可以接受的。
綜合Lee和Liu等的兩份報道，年齡較小的患兒，5歲或更年輕，其預后越好(表 3)。手術切除時，年齡在5歲或5歲以下的患兒中，82％的患兒可達到了EngelⅠ級。年齡＞5歲的患兒中，達到Engel分級Ⅰ級的百分比較低。5～10歲患兒為40%，10～15歲患兒中為44%，＞15歲患者為40%達到。預后結果的差異似乎主要與年齡相關。沒有一個外科手術過程、病理，或病因定義最小年齡組為5歲或5歲以下。
表3
不同年齡組LGS綜合征患者手術切除Engel預后分級情況
7 胼胝體切開術
胼胝體切開術最早被報道于1940年，用于治療跌倒性發作(如強直性或失張力癲癇)。早期該方法有許多并發癥，如半球水腫、內側半球梗塞，在某些情況下，甚至死亡。顯微技術的發展，包括放射外科(伽瑪刀)極大地降低了嚴重并發癥。此外，當胼胝體切開僅局限于胼胝體前部時，患者最常見的不良反應是ADS, 通常在術后2～3周后可恢復。胼胝體切開手術操作過程見圖 2。
圖2
在正中矢狀位圖示將胼胝體切開術
8 基本原理
胼胝體切開術的基本原理是防止癲癇發作經過胼胝體進行擴散，這被認為是癲癇發作活動在雙側半球之間擴散的主要方式。在現在的臨床實踐中，胼胝體切開術可以是部分切開或者完全切開。進一步研究需要用來檢測更廣泛的胼胝體切開術的價值，因為廣泛的胼胝體切開可在認知、運動和社交功能等方面產生副作用。盡管觀察到了可減少癲癇發作，但對于LGS來說，胼胝體切開術依然被認為是一種姑息性而不是治療性的手術方式。然而，胼胝體切開術可以明顯的改善患者及家屬的生活質量。
9 患者選擇
胼胝體切開術通常僅限于那些嚴重的、耐藥的難治性癲癇以及具有中重度的智力障礙的患者。胼胝體切開術對于失張力發作，強直發作和強直-陣攣發作療效好。對于LGS兒童患者，胼胝體切開術常用于治療跌倒性發作。
10 臨床療效研究
在一項對76例患者的回顧性研究中(年齡2～28歲，平均11.2歲)，其中包括28例LGS，Lennox樣綜合征48例，所有患者均接受胼胝體完全切開治療。術后平均隨訪時間為4.7年(2～9年)。結果顯示69例(91%)患者的癲癇發作頻率有顯著降低(＞50%)。此外，52例(68％)有癲癇發作頻率降低≥90％，7例(9％)達到無癲癇發作。癲癇發作頻率減少的類型分別是失張力發作(92％)、非典型發作(82％)、強直發作(51％)和強直-陣攣性發作(57％)。值得注意的是，在65例患者(86％)中觀察到注意力水平會持續上升。雖然他們無法定量這一在大多數患者中的發現，但作者注意到，由患者和護理人員報告的這些注意力水平的改善，在提高患者生活質量方面與控制癲癇發作一樣重要。
臺灣對74例胼胝體切開術患者進行了前瞻性研究，58例為男性，14例為女性，年齡1～20歲，平均8歲，其中59例為LGS患者。在所有患者中，將胼胝體前部向后切開4～6 cm，導致了67%～74%的胼胝體被切開。在胼胝體切開術后隨訪2年。這項研究沒有使用Engel分級來進行預后評估，而是對發作預后進行了1～6的分級系統：① 1級，未使用藥物且無癲癇發作；② 2級，使用藥物無癲癇發作；③ 3級，癲癇發作減少＞50％；④ 4級，癲癇發作減少＜50％；⑤ 5級，癲癇發作頻率和嚴重程度沒有變化；⑥ 6級，癲癇發作加重。1級、2級和3級表明術后顯著改善，定義為術后癲癇發作減少＞50%。66.2％的患者癲癇發作顯著減少(18.9％為2級、47.3％為3級)，18.9%的患者使用藥物可達到無癲癇發作(2級)。無患者被歸為1級或6級。4級患者占全部的16.2%，5級占17.6%。可以觀察到的預后最好的發作類型是全面強直陣攣性發作(82.1％)，而后依次是全面強直發作(76.7％), 失張力發作(72.7％)，肌陣攣發作(64.9％)，復雜部分性發作(61.5％)和非典型發作(58.6％)。
放射性胼胝體切開術是一種被用于治療LGS的較新的手術方式，尤其是在降低不良反應方面。一項回顧性分析研究包含了6例成人(19～71歲)和2例兒童(5歲和8歲)，所有患者接受放射性胼胝體切開手術治療，研究分析了手術治療與并發癥和發作預后的相關性。所有的成年患者均表現為全面或多灶性癲癇伴跌倒發作，3例診斷為LGS。2例兒童被診斷為災難性癲癇。每一患者在放射外科手術過程中首先在胼胝體部位設定3～4個靶區。照射以連續照射方式持續3～5 h，在此期間患者需被密切監測。6例施行胼胝體前部切開術，1例切開了中間部分，2例切開后部。
術后隨訪1～12年(隨訪中位數為58個月)，3例跌倒發作患者(2例成人，1例兒童)在放射性胼胝體切開術后達到了無發作。另外2例LGS患者(均為成人)，術后跌倒性發作減少了60%。5例強直陣攣性發作中的2例癲癇發作減少100%，其余發作減少50%～60%。值得注意的是，除2例短暫的頭疼和1例患者惡心外(無嘔吐)，沒有觀察到急性或者長期的術后副作用。頭痛被認為是與輕度或中度腦水腫相關，給予地塞米松治療有效。
11 胼胝體切開術后的切除術
一項回顧性試驗研究了7例接受胼胝體切開術后進行切除術的LGS患者。胼胝體切開術時患者年齡的中位數為5.5歲(23個月～12歲11個月)。胼胝體切開后至切除術之間的時間間隔的中位數6個月(2～35個月)。5例患者在胼胝體切開術后，EEG顯示有較多的局灶性癲癇發作和發作間期癇樣活動。經切除術后，4例預后達到EngelⅠ級，1例達到EngelⅡ級。在胼胝體切開后2例EEG顯示多源性癇樣放電的患者，經皮層切除后為Engel Ⅲ級，胼胝體切開術后，PET和SPECT顯示局部異常是與胼胝體切開術后EEG顯示結果是一致的。胼胝體切開或許可以幫助指導皮層切除手術，并確定LGS患者的癲癇灶。
12 胼胝體切開術后并發癥
由于手術引起的并發癥包括腦梗塞，硬膜下積液，硬膜外/硬膜下血腫，腦室炎/腦膜炎(感染性或無菌)，由于腦回縮、靜脈橋損傷、腦室內操作引起的腦積水。
即使手術只局限于胼胝體的前部且手術操作很精心，術后并發癥也并不少見。最常見的并發癥緣于胼胝體離斷或繼發于外科手術損傷。失連合綜合征是手術常見的急性或長期的術后并發癥。這些非治療作用被分類為ADS、后離斷綜合征、腦裂綜合征。偏癱和發音障礙的問題，如緘默癥和發音啟動困難，是急性連合綜合征(Acute connection syndrome，ACS)的常見表現。部分性發作增加，如多發短暫的抽搐也已經報道。胼胝體切開術后的ACS癥狀通常可以在幾天至幾周內緩解。
后離斷綜合征可能源于胼胝體切開術中胼胝體的后部被分離。后離斷綜合征的患者術后常常表現為觸覺和視覺和聽覺在兩個半球見傳導的損傷。如果切開范圍過大，可能會導致腦裂綜合征。腦裂綜合征的患者可能會表現多樣的的損傷，包括語言障礙、手動轉換任務的完成出現問題、順序出現紊亂、注意力不集中、記憶下降等。腦裂綜合征通常會隨著時間的推移癥狀得到改善。
13 切除手術和胼胝體切開術小結
最近兩項研究表明，在EEG癇性放電以單側半球為主的LGS患者，切除手術可以成功減少70%～80％患者的發作。在Liu的實驗中還觀察到在一些患者智力有所改善。LGS患者切除手術后認知功能都是有所改善的現象支持上述的結論。由于有上述的療效，短暫的術后并發癥是可以接受的。
胼胝體切開是一種姑息手術，可以用來緩解難治性癲癇的發作，尤其是失張力發作、強直發作、或全身強直-陣攣性癲癇發作。它是通過打斷了連接的大腦半球同源皮層區的通路，斷開癇性放電從大腦的一側向另一側的擴散。使用胼胝體切開術可以阻止局灶性癲癇發作，抑制癲癇的持續時間，癲癇發作頻率和幅度，可以使患者減少AEDs的用量。胼胝體切開術也可被看作是外科手術的一部分，將胼胝體切開后，EEG顯示更加單側化，從而可以指導切除手術。
LGS與Lennox樣綜合征患者的胼胝體切開術后研究結果表明這項手術可以減少大部分患者的發作頻率，有些甚至可以達到100%。胼胝體切開術后并發癥包括離斷綜合征、由于手術引起的副作用和ACS。大多數由于離斷引起的并發癥是短暫的，隨著時間的推移是可以逐漸改善。由于外科手術引起的并發癥，如輕度至中度的腦水腫，很容易治療的。放射性外科手術的報道很少, 雖然這種方法的資料有限，但看上去它與開放式手術有相似的療效，但是較少的副作用。
14 迷走神經刺激
VNS被認為是一種姑息性手術，類似于胼胝體切開術。常用于治療無明確可切除癲癇灶的患者。對于LGS綜合征，VNS已經被證實對于LGS是有效的，治療6個月可使患者減少60%的發作。
VNS是在顱外操作，因此副作用和風險都比胼胝體切開術少。常見的副作用包括聲音改變、流涎、行為異常、呼吸困難和咳嗽。
胼胝體切開術與VNS相比，對于控制失張力癲癇更有效。一項有關LGS綜合征的VNS和胼胝體切開術的Meta分析顯示，胼胝體切開術比VNS對于失張力性發作癲癇發作減少至少50%的結果為(80% vs 54%)，發作減少至少75%的結果為(70% vs 26%)。在其他發作類型中，胼胝體切開術與VNS療效相似。
15 結論
對于有局部病灶且EEG中癇性放電來自于單側的LGS藥物難治性患者來說，切除手術是有效的。大多數患者可以達到癲癇發作減少并且部分患者可以得到一些智力改善。胼胝體切開術和VNS都是姑息性手術方式，兩種方式都可以減少難治性或者耐藥性LGS且不適合手術切除患者的癲癇發作。胼胝體切開術與VNS通常對于減少癲癇發作的效果是相似的，然而胼胝體切開術對于失張力性發作效果更好。VNS并發癥較輕，但仿生性胼胝體切開術的引進——一種新的手術方式，將有助于減少胼胝體切開的術后并發癥。切除手術和胼胝體切開術后的并發癥多是短暫的。隨著影像技術與外科手術技術的發展，及手術安全性的提高，繼續LGS的外科手術治療是必需的。
譯自：Douglass LM, Salpekar J. Surgical options for patients with Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia, 2014, 55(Suppl 4): 21-28.
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