引用本文： 廖晉, 肖爭. 丙戊酸鈉緩釋片聯合拉莫三嗪致血小板減少一例. 癲癇雜志, 2016, 2(4): 373-374. doi: 10.7507/2096-0247.20160066 復制
丙戊酸鈉(VPA)緩釋片為傳統的抗癲癇藥物(AED)，也可用于穩定情感，由于價格低廉，效果穩定而仍廣泛應于臨床。但其能通過多種機制對骨髓造血功能造成抑制，并可形成血小板自身抗體以及對血小板的直接毒性作用，從而導致再生障礙性貧血、出血以及急性髓樣白血病樣反應等一系列不良反應，并且以老人居多，60歲以上發生率為54%，而60歲以下發生僅為13%[1]。多數學者認為，患者經VPA治療3個月后，即可出現出血時間明顯延長，血小板數量及其聚集率顯著下降[2]。而以拉莫三嗪(LTG)等為代表的新型AED血液系統毒性較小，罕有嚴重血液系統不良反應的發生，臨床應用安全性高[3]。現報道1例青年患者服用VPA緩釋片8年，加用1年LTG引起嚴重血小板低下的病例。
病例介紹
患者????男，28歲。因“反復頭昏頭痛伴行走不穩5天”入院。既往病史：患者8年前于我院診斷為癲癇，并長期口服VPA 750 mg 2次/ d，1年前加用LTG 50 mg 2次/d治療；8年前于我院診斷為雙相情感障礙，并長期口服“富馬酸喹硫平片1/4片”治療。1年前患者行肝膿腫手術，術前常規檢查血常規未見明顯異常。5 d前患者因“反復頭昏頭痛伴行走不穩”于當地住院治療，當地醫院血常規示：血紅蛋白104 g/L, 紅細胞3.20×1012/L，血小板計數36×109/L；行頭顱MRI檢查未見明顯異常。患者在當地醫院經補液(具體不詳)后，惡心嘔吐、行走不穩較前好轉出院。隨后仍感頭昏、頭痛入我院治療，入院后予以VPA 750 mg 2次/d，LTG 50 mg 2次/d控制癲癇及補液、營養支持等處理。患者頭昏原因考慮為藥物引起，將LTG減量為25 mg 2次/d，減量后，患者感頭昏、嘔吐稍減輕。入我院復查血常規示：紅細胞計數3.46 × 1012/L(↓)，血紅蛋白113.0 g/L(↓)，血小板24×109/L(↓)；患者住院期間血小板降低明顯，加用血康口服液10 mL 3次/d、卡絡磺預防出血，并停用LTG。4 d后再次復查血常規示：紅細胞計數3.43×1012/L(↓)，血紅蛋白111.0 g/L(↓)，紅細胞比容32.20 %(↓)，血小板11×109/L(↓)。當天多次復查血小板波動在7～9 ×109/L，立即輸注血小板400 mL，輸注后無明顯副反應。因患者家屬拒絕行骨髓穿刺術，其血小板減少原因考慮為AED引起可能性大，但停用LTG后患者血小板仍較低，遂將VPA減量至500 mg 2次/d，并加用左乙拉西坦(LEV)500 mg 2次/d抗癲癇治療，逐漸將VPA停用。停藥后第2天復查血常規檢驗示：紅細胞計數2.89×1012/L(↓)，血紅蛋白96.0 g/L(↓)，血小板91×109/L，患者血小板迅速恢復正常。期間未再輸注血小板，數日后復查血常規示：紅細胞計數2.76×1012/L(↓)，血紅蛋白90.0 g/L(↓)，紅細胞比容26.00 %(↓)，血小板80×109/L(↓)。出院時再次復查血常規示：紅細胞計數2.57 ×1012/L(↓)，血紅蛋白85.0 g/L(↓)，紅細胞比容24.80%(↓)，血小板223 ×109/L。患者情緒不穩定，予以富馬酸喹硫平片75 mg 2次/d對癥處理，服用后，血小板仍較前升高，遂暫未停用。現患者予以VPA單藥控制癲癇并逐漸加量至維持劑量750 mg 2次/d，癲癇未見發作，隨訪至今2個月，血小板仍在正常范圍內。
討論
VPA是一種廣譜AED，臨床上首選用于治療失神發作、肌陣攣發作，也可用于全身強直陣攣性發作。靜脈給藥常可用于治療癲癇狀態及預防腦外傷或腦部手術后的復雜性癲癇發作。其常見不良反應為腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐、胃腸道痙攣及月經周期改變。VPA還可直接抑制骨髓造血系統，引起白細胞、紅細胞和血小板減少，即惡血質[4]。VPA因服用方便，患者具有更好的依從性，吸收后的藥時曲線較平穩，峰谷血藥濃度波動小，療效持久，不良反應發生率也低于常規劑型，所以臨床上普遍應用[5]。本例患者服用VPA 8年雖未常規監測血常規，但無皮疹和明顯的瘀斑瘀點，2年前加用LTG控制癲癇，1年行肝膿腫手術術前常規檢查血常規未見明顯異常，因此VPA致藥源性血小板減少可能性小。LTG為苯三嗪類AED, 主要作用機制為抑制興奮性神經遞質(谷氨酸和門冬氨酸)的釋放, 屬電壓門控鈉通道阻滯劑, 通過減少鈉內流而增加神經元的穩定性, 與苯妥英鈉和卡馬西平的作用機制相似。口服生物利用度98%, 血漿蛋白結合率55%, 半衰期24～35 h, 無肝酶誘導作用, 與酶誘導劑如卡馬西平、苯妥英合用時, 半衰期縮短到14 h左右, 與酶抑制劑VPA合用時, 半衰期延長到70 h左右, 主要不良反應有皮疹(占7%～10%), 一般出現在用藥后3～18 d, 停藥后3～8 d可以消退；其他不良反應有頭痛、共濟失調、復視、頭暈、虛弱乏力、視物模糊等, 引起白細胞、血小板甚至全血細胞減少、貧血的少見。LTG的不良反應多在首次用藥8周內出現, 且兒童發生率高于成人, 大多數是由于起始劑量過高、劑量增加過快以及與VPA等可延長LTG半衰期的藥物聯合使用造成的[6]。本例患者服用VPA 8年，加用LTG后出現頭昏頭痛、血小板減少，停用LTG后血小板仍降低，停用VPA后血小板迅速恢復正常。住院期間患者予以LEV控制癲癇發作，出院后VPA逐漸加量至750 mg 2次/d控制癲癇，LEV逐漸減量至停藥。隨訪2個月發現患者血小板仍處于正常范圍內。
綜上所述，VPA引起藥源性血小板減少不常見，本例藥源性血小板減少可能為長期服用VPA延長了LTG半衰期，引起其血藥濃度增高，進一步出現LTG的不良反應導致血小板嚴重低下，幸運的是我們及時認識到該藥的副作用并及時停藥。提醒臨床醫師在長期單藥控制癲癇效果不佳需要聯合用藥時，一定要注意AED的不良反應甚至聯合效應，嚴密監測血常規、肝腎功能，避免出現嚴重的血小板低下、DIC、肝腎功能衰竭等情況。
丙戊酸鈉(VPA)緩釋片為傳統的抗癲癇藥物(AED)，也可用于穩定情感，由于價格低廉，效果穩定而仍廣泛應于臨床。但其能通過多種機制對骨髓造血功能造成抑制，并可形成血小板自身抗體以及對血小板的直接毒性作用，從而導致再生障礙性貧血、出血以及急性髓樣白血病樣反應等一系列不良反應，并且以老人居多，60歲以上發生率為54%，而60歲以下發生僅為13%[1]。多數學者認為，患者經VPA治療3個月后，即可出現出血時間明顯延長，血小板數量及其聚集率顯著下降[2]。而以拉莫三嗪(LTG)等為代表的新型AED血液系統毒性較小，罕有嚴重血液系統不良反應的發生，臨床應用安全性高[3]。現報道1例青年患者服用VPA緩釋片8年，加用1年LTG引起嚴重血小板低下的病例。
病例介紹
患者????男，28歲。因“反復頭昏頭痛伴行走不穩5天”入院。既往病史：患者8年前于我院診斷為癲癇，并長期口服VPA 750 mg 2次/ d，1年前加用LTG 50 mg 2次/d治療；8年前于我院診斷為雙相情感障礙，并長期口服“富馬酸喹硫平片1/4片”治療。1年前患者行肝膿腫手術，術前常規檢查血常規未見明顯異常。5 d前患者因“反復頭昏頭痛伴行走不穩”于當地住院治療，當地醫院血常規示：血紅蛋白104 g/L, 紅細胞3.20×1012/L，血小板計數36×109/L；行頭顱MRI檢查未見明顯異常。患者在當地醫院經補液(具體不詳)后，惡心嘔吐、行走不穩較前好轉出院。隨后仍感頭昏、頭痛入我院治療，入院后予以VPA 750 mg 2次/d，LTG 50 mg 2次/d控制癲癇及補液、營養支持等處理。患者頭昏原因考慮為藥物引起，將LTG減量為25 mg 2次/d，減量后，患者感頭昏、嘔吐稍減輕。入我院復查血常規示：紅細胞計數3.46 × 1012/L(↓)，血紅蛋白113.0 g/L(↓)，血小板24×109/L(↓)；患者住院期間血小板降低明顯，加用血康口服液10 mL 3次/d、卡絡磺預防出血，并停用LTG。4 d后再次復查血常規示：紅細胞計數3.43×1012/L(↓)，血紅蛋白111.0 g/L(↓)，紅細胞比容32.20 %(↓)，血小板11×109/L(↓)。當天多次復查血小板波動在7～9 ×109/L，立即輸注血小板400 mL，輸注后無明顯副反應。因患者家屬拒絕行骨髓穿刺術，其血小板減少原因考慮為AED引起可能性大，但停用LTG后患者血小板仍較低，遂將VPA減量至500 mg 2次/d，并加用左乙拉西坦(LEV)500 mg 2次/d抗癲癇治療，逐漸將VPA停用。停藥后第2天復查血常規檢驗示：紅細胞計數2.89×1012/L(↓)，血紅蛋白96.0 g/L(↓)，血小板91×109/L，患者血小板迅速恢復正常。期間未再輸注血小板，數日后復查血常規示：紅細胞計數2.76×1012/L(↓)，血紅蛋白90.0 g/L(↓)，紅細胞比容26.00 %(↓)，血小板80×109/L(↓)。出院時再次復查血常規示：紅細胞計數2.57 ×1012/L(↓)，血紅蛋白85.0 g/L(↓)，紅細胞比容24.80%(↓)，血小板223 ×109/L。患者情緒不穩定，予以富馬酸喹硫平片75 mg 2次/d對癥處理，服用后，血小板仍較前升高，遂暫未停用。現患者予以VPA單藥控制癲癇并逐漸加量至維持劑量750 mg 2次/d，癲癇未見發作，隨訪至今2個月，血小板仍在正常范圍內。
討論
VPA是一種廣譜AED，臨床上首選用于治療失神發作、肌陣攣發作，也可用于全身強直陣攣性發作。靜脈給藥常可用于治療癲癇狀態及預防腦外傷或腦部手術后的復雜性癲癇發作。其常見不良反應為腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐、胃腸道痙攣及月經周期改變。VPA還可直接抑制骨髓造血系統，引起白細胞、紅細胞和血小板減少，即惡血質[4]。VPA因服用方便，患者具有更好的依從性，吸收后的藥時曲線較平穩，峰谷血藥濃度波動小，療效持久，不良反應發生率也低于常規劑型，所以臨床上普遍應用[5]。本例患者服用VPA 8年雖未常規監測血常規，但無皮疹和明顯的瘀斑瘀點，2年前加用LTG控制癲癇，1年行肝膿腫手術術前常規檢查血常規未見明顯異常，因此VPA致藥源性血小板減少可能性小。LTG為苯三嗪類AED, 主要作用機制為抑制興奮性神經遞質(谷氨酸和門冬氨酸)的釋放, 屬電壓門控鈉通道阻滯劑, 通過減少鈉內流而增加神經元的穩定性, 與苯妥英鈉和卡馬西平的作用機制相似。口服生物利用度98%, 血漿蛋白結合率55%, 半衰期24～35 h, 無肝酶誘導作用, 與酶誘導劑如卡馬西平、苯妥英合用時, 半衰期縮短到14 h左右, 與酶抑制劑VPA合用時, 半衰期延長到70 h左右, 主要不良反應有皮疹(占7%～10%), 一般出現在用藥后3～18 d, 停藥后3～8 d可以消退；其他不良反應有頭痛、共濟失調、復視、頭暈、虛弱乏力、視物模糊等, 引起白細胞、血小板甚至全血細胞減少、貧血的少見。LTG的不良反應多在首次用藥8周內出現, 且兒童發生率高于成人, 大多數是由于起始劑量過高、劑量增加過快以及與VPA等可延長LTG半衰期的藥物聯合使用造成的[6]。本例患者服用VPA 8年，加用LTG后出現頭昏頭痛、血小板減少，停用LTG后血小板仍降低，停用VPA后血小板迅速恢復正常。住院期間患者予以LEV控制癲癇發作，出院后VPA逐漸加量至750 mg 2次/d控制癲癇，LEV逐漸減量至停藥。隨訪2個月發現患者血小板仍處于正常范圍內。
綜上所述，VPA引起藥源性血小板減少不常見，本例藥源性血小板減少可能為長期服用VPA延長了LTG半衰期，引起其血藥濃度增高，進一步出現LTG的不良反應導致血小板嚴重低下，幸運的是我們及時認識到該藥的副作用并及時停藥。提醒臨床醫師在長期單藥控制癲癇效果不佳需要聯合用藥時，一定要注意AED的不良反應甚至聯合效應，嚴密監測血常規、肝腎功能，避免出現嚴重的血小板低下、DIC、肝腎功能衰竭等情況。