引起癲癇發作的神經元陣發性同步異常放電與離子通道密切相關。因此，編碼鈣離子通道的基因成為癲癇病因的候選基因之一。現有的抗癲癇藥物（AEDs）被證明其作用機制包括抑制鈣通道活性。但目前還缺乏高選擇性的鈣離子通道阻斷劑。了解不同發作類型的癲癇患者不同類型的鈣離子通道編碼基因突變，對理解癲癇的發病機制和今后的精準診療很有必要。現對鈣離子通道及其分型、編碼基因和已發現在癲癇患者中的突變作一綜述。
引用本文： 陳璇, 王羅俊, 鄧艷春. 鈣離子通道基因突變與癲癇. 癲癇雜志, 2016, 2(4): 344-348. doi: 10.7507/2096-0247.20160061 復制
鈣離子通道是一種鑲嵌在細胞膜脂質雙分子層上的膜蛋白，它介導離子跨膜轉運，控制細胞內外的離子平衡；參與細胞興奮活動調節；影響神經信號的產生和傳導；參與神經遞質的分泌等重要的生理過程。而癲癇作為一種多病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經元過度放電導致反復性、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特征。
1 鈣離子通道
根據門控特性，將鈣離子通道分為電壓門控型鈣離子通道(Voltage-dependent calcium channel, VDCC)、配體門控型鈣離子通道(Ligand-dependent calcium channel, LDCC)、機械門控式鈣離子通道。
1.1 電壓門控型鈣離子通道
VDCC是一類由膜電位控制開放或關閉的鈣離子通道。在分子結構上, 一個典型的電壓門控鈣離子通道(以L型為例)由α1、α2、δ、β、γ 5個亞單位構成(圖 1)。α1亞單位是構成功能性鈣離子通道的主要成分，在細胞膜上形成4個跨膜區域，每個跨膜區域由6個α螺旋肽段及其間的連接肽鏈組成。其中S5和S6間有一孔道區, 表現出高度的保守性，是通道的核心部分；S4內含有規則排列的正電荷殘基，為通道的電荷感應部分。故稱其起著通道和電壓感受器雙重作用(圖 2)。
圖1
膜上鈣通道各亞基分布簡圖
圖2
鈣離子通道α1亞基結構域示意圖
通常根據其開放通道時閾值的高低，將VDCC分為：高電壓激活(High voltage-activated, HVA)，在膜電位達-40 mV時激活；低電壓激活(Low voltage-activated, LVA)，在膜電位達-60 mV時激活[1]。而HVA根據其藥物的敏感性以及其α1亞單位蛋白(CaV)的構成不同又可分為L型(CaV1.1～CaV1.4)、P/Q型(CaV2.1)、N型(CaV2.2)及R型(CaV2.3)；而LVA，又稱L型鈣通道，相對于其它電壓門控型鈣離子通道，表現為小而短暫的電流。它的α1亞單位蛋白(CaV)為CaV3.1～CaV3.3。
1.2 配體門控型鈣離子通道
LDCC又稱離子通道耦聯受體。它對相應的配體敏感，在其細胞內或外的特定配體與膜受體結合時，引起門通道蛋白的一種成分發生構型改變，進而使LDCC開放。而興奮性神經遞質谷氨酸，也是通過LDCC來發揮作用的。谷氨酸受體一般可分為親離子受體與親代謝受體兩類。而親離子受體又可分為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、A-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體和海人酸(Kainate, KA)受體。其中NMDA受體與癲癇有著密切的聯系。
2 編碼鈣離子通道的基因
2.1 電壓門控型鈣離子通道基因
根據其編碼電壓門控鈣離子通道的不同亞基，共有26種，定位于不同的染色體(表 1)。
表1
電壓門控鈣離子通道的分子遺傳學特性
2.2 N-甲基-D-天冬氨酸受體基因
NMDA受體離子型屬于谷氨酸受體，是哺乳動物中樞神經系統主要興奮性神經遞質受體之一。NMDA受體是異寡聚體, 包括NR1、NR2(A～D)以及NR3(A～B)亞基。各個亞基分別由不同的基因組成(表 2)。
表2
NMDA受體的分子遺傳學特性
3 鈣離子通道基因突變與癲癇
1979年Traub等[2]在細胞外Ca2+濃度降低的海馬錐體細胞上第一次記錄到癲癇樣電活動。此后, 人們對鈣離子通道與癲癇之間的關聯進行了大量研究，在細胞以及分子生物學方面均獲得了大量證據，證明其基因的突變是癲癇發作的病因之一。Ca2+細胞內流是癲癇發作的基本條件。電生理檢測癲癇發作時陣發性去極化漂移多提示細胞膜鈣通道活性增高和細胞內鈣累積。目前認為，導致癲癇的腦神經元異常發放正是由于短暫快速的Ca2+內流和緩慢的Ca2+內流引起的細胞膜去極化，這種去極化達到一定程度就會觸發Na+內流，從而爆發一系列迅速的去極化過程。此外，Ca2+的內流也導致興奮性氨基酸的釋放，引起神經毒性作用。癲癇發作后期，癲癇病灶內巨大的傳出沖動可通過負反饋激活抑制機制，產生長時間細胞膜過度去極化。抑制性突觸后電位(Inhibitory postsynaptic potentials, IPSP)的產生，使腦內抑制過程擴散，癲癇發作終止。而IPSP的產生也與Ca2+有關。迄今為止，已發現近十種鈣離子通道相關基因與癲癇的發病相關。
3.1 CACNA1A?
CACNA1A基因，又名CACNL1A4，編碼P/Q型鈣離子通道的α1A亞基，在突觸前神經遞質的釋放中起著十分重要的作用。Diriong等[3]通過FISH將其定位于19p13。Ophoff等[4]克隆了該基因。CACNA1A基因約390 kb, 含49個外顯子。Jouvenceau等[5]對1例特發性全面性癲癇(Idiopathic generalized epilepsy，IGE)的先證者進行研究, 發現CACNAIA基因在5733位存在了一個C-T的突變，引入了1個終止密碼子(R1820 stop)，結果導致αlA(Cav2.1)亞單位C末端肽鏈的縮短；并且電生理學研究也顯示其鈣離子通道的功能明顯被消弱。隨后，Chioza等[6]為CACNA1A基因參與IGE的病因提供了直接證據。他們分析了IGE患者4種單核苷酸多態性(Single nucleotide polymorphism，SNP)，發現其中1種SNP8，與疾病顯著關聯。
3.2 CACNA1G
CACNA1G基因，編碼T型鈣離子通道的α1G亞基。1998年Perez-Reyes等[7]通過FISH與輻射混合動力分析將其定位于17q22，并克隆了該基因。CACNA1G基因全長約89kb，含38個外顯子。Singh等[8]分析了123例日本及西班牙的IGE患者，并與360名健康人進行了對照。從中發現了13個突變體，其中5個包括氨基酸替換。這種1709位C-T的突變，引起第570位丙氨酸-纈氨酸的一個替換，主要在青少年肌陣攣性癲癇(Juvenile myoclonic epilepsy，JME)及早期兒童失神癲癇患者(Childhood absence epilepsy，CEA)中零散出現，且對照組中未發現相應突變。而在3265位點G-T的突變，引起第1089位丙氨酸-絲氨酸的一個替換，在3個JME家系中出現，且在對照組中發現一個相應變體。而2968位點G-A的突變在2例JME患者及3名對照者中出現。目前認為CACNA1G是特發性全面性癲癇的一個潛在易感基因。
3.3 CACNA1H?
CACNA1H基因，編碼T型鈣離子通道的α1H亞基。Cribbs等[9]通過FISH與輻射混合動力分析將其定位于16p13.3，并克隆了該基因。CACNA1H基因約89kb, 含37個外顯子。Chen等[10]對118例CAE患者進行研究, 發現其中有14例患者的CACNA1H基因存在12個錯義突變。其中5個突變位點(F161L、E282K、C456S、V831M、D1463N)已經被證實。Heron等[11]在2個獨立的IGE的家族中發現了CACNA1H基因上一個雜合的1853C-T的突變，它引起了第618位的脯氨酸-亮氨酸的一個替換。在較大的那個家系中，有3例患者存在這種變體，2例患者不存在，1名正常人存在；另一個家系中只有1/2的人存在這種變異體。
3.4 CACNB4?
CACNB4基因，編碼電壓依賴鈣離子通道的β4亞基。Taviaux等[12]通過互補DNA與原位熒光混合將其定位于2q22-q23，并克隆了該基因。CACNB4基因全長約347kb, 含21個外顯子。Escayg等[13]報道了在一些家族性癲癇和共濟失調的小家系中發現鈣離子通道β4亞基的基因CACNB4存在突變，其癲癇發作類型包括少年失神癲癇(Juvenile absence epilepsy，JAE)、 JME及CAE。其中有1例JME存在插人突變(R482X)，導致C末端38個氨基酸丟失。
3.5 CACNG3
CACNG3基因，編碼電壓依賴鈣離子通道的γ3亞基。Black等[14]和Burges等[15]使用PCR與基因組測序分析將其定位于16p13.1-p12，并克隆了該基因。而這個區域與家族性嬰幼兒痙攣相關。 CACNG3基因全長約139kb, 含4個外顯子。Szepetowski等[16]將4個法國的常染色體顯性遺傳性嬰幼兒良性驚厥伴手足舞蹈徐動癥家系的致病基因定位于16p12-q12。Lee等[17]將1例中國的常染色體顯性遺傳性嬰幼兒良性驚厥伴手足舞蹈徐動癥家系的致病基因也定位于16p12-q12, 而16p12-q12恰好與電壓依賴鈣離子通道的γ3亞基的編碼基因一致, 故推測此病可能與CACNG3有關。
3.6 CACNA2D1
CACNA2D1基因，編碼鈣離子通道α2/δ-1亞基。Powers等[18]使用PCR將其定位于7q21-q22。CACNA2D1基因全長約647kb, 含47個外顯子。Vergult等[19]報道了3例CACNA2D1基因異常的患者，均具有癲癇和智力缺陷的臨床表現。作者認為CACNA2D1基因是癲癇發作的易感基因之一。然而，CACNA2D1 基因引起癲癇的發病機制不清，且其關聯程度還有待進一步證實。
3.7 NMDA受體基因： GRIN2A/2B
GRIN2A /2B，編碼NMDA受體的NR2亞基。1993年Takano H克隆了GRIN2A基因[20]；而到1998年, Kalsi G等[21]使用PCR才將GRIN2A基因精確定位于16p13.2。GRIN2A基因全長約559kb, 含20個外顯子。Endele等[22]在一個包括3例患有兒童癲癇和神經發育缺陷從智力遲鈍到學習困難的德國家系中發現了GRIN2A基因的E4上的一個雜合的652位的C-T的突變, 導致(Q218X)替換。突變在360個對照組的染色體中未被發現。這些發現表明這個基因的突變在局灶性癲癇伴語言障礙，伴或不伴有智力障礙中表現為功能的缺失。Mandich等[23]將GRIN2B基因定位于12p12。GRIN2B基因全長約578kb, 含16個外顯子。Lemke等[24]在早期幼兒癲癇性腦病的患兒中發現3個新發雜合的突變：1853 T-G的突變，導致615位天冬氨酸-異亮氨酸一個替換；1844 A-T的突變，導致615位天冬氨酸-異亮氨酸一個替換；1619 G-A的突變，導致540位精氨酸-組氨酸一個替換。體外試驗表明：這些突變使得Mg2+阻斷的降低以及Ca2+的滲透性的增加，通過別構效應增加了其功能，使得神經過度興奮。
4 結語
編碼鈣通道基因突變與癲癇發作的關系已受到廣泛的關注，但某個位點的突變導致鈣離子通道的具體功能改變以及相應的治療選擇是今后研究的重點。目前已知許多AEDs的作用機制包括對鈣離子通道的阻斷，比如治療失神癲癇的一線藥物乙琥胺、丙戊酸、唑尼沙胺[25-27]，治療部分性和全身性發作的左乙拉西坦[28]，在部分性發作和原發性/繼發性全身抽搐發作中使用的拉莫三嗪和加巴噴丁[29, 30]，以及控制復雜部分強直-陣攣性發作時應用的卡馬西平, 、托吡酯[31, 32]。我們已經清楚的知道有些亞型鈣離子通道的基因突變確實會引發癲癇，這使得我們對AEDs的運用更加有理可循。但是，這些藥物僅僅是兼具對某些類型鈣離子通道的阻滯，從而達到治療癲癇的作用。目前尚未發現有特異性阻斷某個鈣離子通道亞型或者更準確說某個基因編碼的鈣離子通道上的某個亞基的小分子物質，它可以特異性的作用在這個突變的功能靶點上，進而治療突變引起的癲癇發作。因此我們在開發新的、有高選擇性的治療癲癇的鈣離子通道阻斷劑的道路上還有長且艱巨的路要走。隨著精準醫學的興起，我們迫切地希望有高選擇性的AEDs來治療不同基因或基因位點的突變，或者說以后是否可以建立從特定基因或基因位點的突變到特定AEDs的癲癇靶向治療，以達到最好的療效和最小的副作用，這是我們所期待的。
鈣離子通道是一種鑲嵌在細胞膜脂質雙分子層上的膜蛋白，它介導離子跨膜轉運，控制細胞內外的離子平衡；參與細胞興奮活動調節；影響神經信號的產生和傳導；參與神經遞質的分泌等重要的生理過程。而癲癇作為一種多病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經元過度放電導致反復性、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特征。
1 鈣離子通道
根據門控特性，將鈣離子通道分為電壓門控型鈣離子通道(Voltage-dependent calcium channel, VDCC)、配體門控型鈣離子通道(Ligand-dependent calcium channel, LDCC)、機械門控式鈣離子通道。
1.1 電壓門控型鈣離子通道
VDCC是一類由膜電位控制開放或關閉的鈣離子通道。在分子結構上, 一個典型的電壓門控鈣離子通道(以L型為例)由α1、α2、δ、β、γ 5個亞單位構成(圖 1)。α1亞單位是構成功能性鈣離子通道的主要成分，在細胞膜上形成4個跨膜區域，每個跨膜區域由6個α螺旋肽段及其間的連接肽鏈組成。其中S5和S6間有一孔道區, 表現出高度的保守性，是通道的核心部分；S4內含有規則排列的正電荷殘基，為通道的電荷感應部分。故稱其起著通道和電壓感受器雙重作用(圖 2)。
圖1
膜上鈣通道各亞基分布簡圖
圖2
鈣離子通道α1亞基結構域示意圖
通常根據其開放通道時閾值的高低，將VDCC分為：高電壓激活(High voltage-activated, HVA)，在膜電位達-40 mV時激活；低電壓激活(Low voltage-activated, LVA)，在膜電位達-60 mV時激活[1]。而HVA根據其藥物的敏感性以及其α1亞單位蛋白(CaV)的構成不同又可分為L型(CaV1.1～CaV1.4)、P/Q型(CaV2.1)、N型(CaV2.2)及R型(CaV2.3)；而LVA，又稱L型鈣通道，相對于其它電壓門控型鈣離子通道，表現為小而短暫的電流。它的α1亞單位蛋白(CaV)為CaV3.1～CaV3.3。
1.2 配體門控型鈣離子通道
LDCC又稱離子通道耦聯受體。它對相應的配體敏感，在其細胞內或外的特定配體與膜受體結合時，引起門通道蛋白的一種成分發生構型改變，進而使LDCC開放。而興奮性神經遞質谷氨酸，也是通過LDCC來發揮作用的。谷氨酸受體一般可分為親離子受體與親代謝受體兩類。而親離子受體又可分為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、A-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體和海人酸(Kainate, KA)受體。其中NMDA受體與癲癇有著密切的聯系。
2 編碼鈣離子通道的基因
2.1 電壓門控型鈣離子通道基因
根據其編碼電壓門控鈣離子通道的不同亞基，共有26種，定位于不同的染色體(表 1)。
表1
電壓門控鈣離子通道的分子遺傳學特性
2.2 N-甲基-D-天冬氨酸受體基因
NMDA受體離子型屬于谷氨酸受體，是哺乳動物中樞神經系統主要興奮性神經遞質受體之一。NMDA受體是異寡聚體, 包括NR1、NR2(A～D)以及NR3(A～B)亞基。各個亞基分別由不同的基因組成(表 2)。
表2
NMDA受體的分子遺傳學特性
3 鈣離子通道基因突變與癲癇
1979年Traub等[2]在細胞外Ca2+濃度降低的海馬錐體細胞上第一次記錄到癲癇樣電活動。此后, 人們對鈣離子通道與癲癇之間的關聯進行了大量研究，在細胞以及分子生物學方面均獲得了大量證據，證明其基因的突變是癲癇發作的病因之一。Ca2+細胞內流是癲癇發作的基本條件。電生理檢測癲癇發作時陣發性去極化漂移多提示細胞膜鈣通道活性增高和細胞內鈣累積。目前認為，導致癲癇的腦神經元異常發放正是由于短暫快速的Ca2+內流和緩慢的Ca2+內流引起的細胞膜去極化，這種去極化達到一定程度就會觸發Na+內流，從而爆發一系列迅速的去極化過程。此外，Ca2+的內流也導致興奮性氨基酸的釋放，引起神經毒性作用。癲癇發作后期，癲癇病灶內巨大的傳出沖動可通過負反饋激活抑制機制，產生長時間細胞膜過度去極化。抑制性突觸后電位(Inhibitory postsynaptic potentials, IPSP)的產生，使腦內抑制過程擴散，癲癇發作終止。而IPSP的產生也與Ca2+有關。迄今為止，已發現近十種鈣離子通道相關基因與癲癇的發病相關。
3.1 CACNA1A?
CACNA1A基因，又名CACNL1A4，編碼P/Q型鈣離子通道的α1A亞基，在突觸前神經遞質的釋放中起著十分重要的作用。Diriong等[3]通過FISH將其定位于19p13。Ophoff等[4]克隆了該基因。CACNA1A基因約390 kb, 含49個外顯子。Jouvenceau等[5]對1例特發性全面性癲癇(Idiopathic generalized epilepsy，IGE)的先證者進行研究, 發現CACNAIA基因在5733位存在了一個C-T的突變，引入了1個終止密碼子(R1820 stop)，結果導致αlA(Cav2.1)亞單位C末端肽鏈的縮短；并且電生理學研究也顯示其鈣離子通道的功能明顯被消弱。隨后，Chioza等[6]為CACNA1A基因參與IGE的病因提供了直接證據。他們分析了IGE患者4種單核苷酸多態性(Single nucleotide polymorphism，SNP)，發現其中1種SNP8，與疾病顯著關聯。
3.2 CACNA1G
CACNA1G基因，編碼T型鈣離子通道的α1G亞基。1998年Perez-Reyes等[7]通過FISH與輻射混合動力分析將其定位于17q22，并克隆了該基因。CACNA1G基因全長約89kb，含38個外顯子。Singh等[8]分析了123例日本及西班牙的IGE患者，并與360名健康人進行了對照。從中發現了13個突變體，其中5個包括氨基酸替換。這種1709位C-T的突變，引起第570位丙氨酸-纈氨酸的一個替換，主要在青少年肌陣攣性癲癇(Juvenile myoclonic epilepsy，JME)及早期兒童失神癲癇患者(Childhood absence epilepsy，CEA)中零散出現，且對照組中未發現相應突變。而在3265位點G-T的突變，引起第1089位丙氨酸-絲氨酸的一個替換，在3個JME家系中出現，且在對照組中發現一個相應變體。而2968位點G-A的突變在2例JME患者及3名對照者中出現。目前認為CACNA1G是特發性全面性癲癇的一個潛在易感基因。
3.3 CACNA1H?
CACNA1H基因，編碼T型鈣離子通道的α1H亞基。Cribbs等[9]通過FISH與輻射混合動力分析將其定位于16p13.3，并克隆了該基因。CACNA1H基因約89kb, 含37個外顯子。Chen等[10]對118例CAE患者進行研究, 發現其中有14例患者的CACNA1H基因存在12個錯義突變。其中5個突變位點(F161L、E282K、C456S、V831M、D1463N)已經被證實。Heron等[11]在2個獨立的IGE的家族中發現了CACNA1H基因上一個雜合的1853C-T的突變，它引起了第618位的脯氨酸-亮氨酸的一個替換。在較大的那個家系中，有3例患者存在這種變體，2例患者不存在，1名正常人存在；另一個家系中只有1/2的人存在這種變異體。
3.4 CACNB4?
CACNB4基因，編碼電壓依賴鈣離子通道的β4亞基。Taviaux等[12]通過互補DNA與原位熒光混合將其定位于2q22-q23，并克隆了該基因。CACNB4基因全長約347kb, 含21個外顯子。Escayg等[13]報道了在一些家族性癲癇和共濟失調的小家系中發現鈣離子通道β4亞基的基因CACNB4存在突變，其癲癇發作類型包括少年失神癲癇(Juvenile absence epilepsy，JAE)、 JME及CAE。其中有1例JME存在插人突變(R482X)，導致C末端38個氨基酸丟失。
3.5 CACNG3
CACNG3基因，編碼電壓依賴鈣離子通道的γ3亞基。Black等[14]和Burges等[15]使用PCR與基因組測序分析將其定位于16p13.1-p12，并克隆了該基因。而這個區域與家族性嬰幼兒痙攣相關。 CACNG3基因全長約139kb, 含4個外顯子。Szepetowski等[16]將4個法國的常染色體顯性遺傳性嬰幼兒良性驚厥伴手足舞蹈徐動癥家系的致病基因定位于16p12-q12。Lee等[17]將1例中國的常染色體顯性遺傳性嬰幼兒良性驚厥伴手足舞蹈徐動癥家系的致病基因也定位于16p12-q12, 而16p12-q12恰好與電壓依賴鈣離子通道的γ3亞基的編碼基因一致, 故推測此病可能與CACNG3有關。
3.6 CACNA2D1
CACNA2D1基因，編碼鈣離子通道α2/δ-1亞基。Powers等[18]使用PCR將其定位于7q21-q22。CACNA2D1基因全長約647kb, 含47個外顯子。Vergult等[19]報道了3例CACNA2D1基因異常的患者，均具有癲癇和智力缺陷的臨床表現。作者認為CACNA2D1基因是癲癇發作的易感基因之一。然而，CACNA2D1 基因引起癲癇的發病機制不清，且其關聯程度還有待進一步證實。
3.7 NMDA受體基因： GRIN2A/2B
GRIN2A /2B，編碼NMDA受體的NR2亞基。1993年Takano H克隆了GRIN2A基因[20]；而到1998年, Kalsi G等[21]使用PCR才將GRIN2A基因精確定位于16p13.2。GRIN2A基因全長約559kb, 含20個外顯子。Endele等[22]在一個包括3例患有兒童癲癇和神經發育缺陷從智力遲鈍到學習困難的德國家系中發現了GRIN2A基因的E4上的一個雜合的652位的C-T的突變, 導致(Q218X)替換。突變在360個對照組的染色體中未被發現。這些發現表明這個基因的突變在局灶性癲癇伴語言障礙，伴或不伴有智力障礙中表現為功能的缺失。Mandich等[23]將GRIN2B基因定位于12p12。GRIN2B基因全長約578kb, 含16個外顯子。Lemke等[24]在早期幼兒癲癇性腦病的患兒中發現3個新發雜合的突變：1853 T-G的突變，導致615位天冬氨酸-異亮氨酸一個替換；1844 A-T的突變，導致615位天冬氨酸-異亮氨酸一個替換；1619 G-A的突變，導致540位精氨酸-組氨酸一個替換。體外試驗表明：這些突變使得Mg2+阻斷的降低以及Ca2+的滲透性的增加，通過別構效應增加了其功能，使得神經過度興奮。
4 結語
編碼鈣通道基因突變與癲癇發作的關系已受到廣泛的關注，但某個位點的突變導致鈣離子通道的具體功能改變以及相應的治療選擇是今后研究的重點。目前已知許多AEDs的作用機制包括對鈣離子通道的阻斷，比如治療失神癲癇的一線藥物乙琥胺、丙戊酸、唑尼沙胺[25-27]，治療部分性和全身性發作的左乙拉西坦[28]，在部分性發作和原發性/繼發性全身抽搐發作中使用的拉莫三嗪和加巴噴丁[29, 30]，以及控制復雜部分強直-陣攣性發作時應用的卡馬西平, 、托吡酯[31, 32]。我們已經清楚的知道有些亞型鈣離子通道的基因突變確實會引發癲癇，這使得我們對AEDs的運用更加有理可循。但是，這些藥物僅僅是兼具對某些類型鈣離子通道的阻滯，從而達到治療癲癇的作用。目前尚未發現有特異性阻斷某個鈣離子通道亞型或者更準確說某個基因編碼的鈣離子通道上的某個亞基的小分子物質，它可以特異性的作用在這個突變的功能靶點上，進而治療突變引起的癲癇發作。因此我們在開發新的、有高選擇性的治療癲癇的鈣離子通道阻斷劑的道路上還有長且艱巨的路要走。隨著精準醫學的興起，我們迫切地希望有高選擇性的AEDs來治療不同基因或基因位點的突變，或者說以后是否可以建立從特定基因或基因位點的突變到特定AEDs的癲癇靶向治療，以達到最好的療效和最小的副作用，這是我們所期待的。
