作為一種高發病率的譜系疾病，癲癇受到國內外研究者的持續關注。隨著認識的深入，研究者們對癲癇的定義及分類提出了新的觀點。癲癇的個體化治療也面臨著新挑戰和機遇。基因檢測的進展、用藥時機的研究、高危及特殊人群用藥的新證據、神經調控術的發展都有助于醫生做出針對性更強的醫療決策。
引用本文： 郝南亞, 吳夢倩, 陳濤, 周東. 癲癇定義分類新觀念及個體化治療新進展. 癲癇雜志, 2016, 2(4): 333-337. doi: 10.7507/2096-0247.20160059 復制
癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，在兒童和老年群體中發病率較高。同時，癲癇也是一種譜系障礙，有著不同的嚴重程度、廣泛的發作類型，對患者及其家庭有著不同程度的影響[1]。
隨著醫學發展，人們對癲癇的診斷、治療和機制有了更深入的認知。繼國際癲癇聯盟(ILAE)分別于2010年[2]與2014年[3]針對癲癇發作分類與定義提出了新觀點后，我國2015年癲癇臨床診療指南也有相應更新[4]。
以癲癇分類為參考依據，服用恰當的抗癲癇藥物(AEDs)是治療癲癇最基本的方法[1]。同時還需結合患者個人情況，如是否基因敏感型、一次發作后再發風險、其他復雜腦部疾病和性別特征等因素，實施個體化治療，提高患者生活質量。
1 癲癇發病與診療情況
1.1 癲癇發病概況
中國約有900萬癲癇患者，每年新增患者40萬[5]，不同地區發病率在1.19‰～6.70‰間，多發于男性以及10～19歲人群，農村地區發病率高于城市[6]。癲癇綜合征(Epilepsy syndrome，ES)患者人數少，類型復雜，至今仍有過于罕見的ES未被分類，國內外關于ES流行病學調查相對較少[7]。
大規模研究中未發現明確的癲癇致病基因，僅在符合孟德爾遺傳規律的家族性患者中有相關基因發現，全球多中心研究發現癲癇性腦病與基因點突變相關[8]。
癲癇患者往往還伴有其他神經系統共患病，如記憶缺失、認知緩慢、孤獨癥、抑郁癥或焦慮癥，因此有人提出癲癇不僅僅是神經元過度放電，而是復雜的神經網絡異常在某個特定時間點的表現[9]。
1.2 診療情況
目前常用的癲癇治療方法可以分為AEDs治療，以及包括外科治療和生酮飲食在內的非AEDs治療。
服用AEDs是癲癇治療最重要和最基本的方法。新診斷患者優先以一線藥物單藥治療。選擇AEDs的原則主要基于發作類型和ES的分類，同時還需考慮患者依從性、藥物相互作用和價格等個體化因素[10]。通過一種或多種AEDs治療后約2/3患者的發作能得到有效控制，其中部分經2～5年治療后可以停藥并長期無發作，少數患者成為難治性癲癇[11]。
所有的AEDs都可能產生不良反應(發生率7%~31%)，大部分不良反應是輕微的[12]，對婦女還需考慮AEDs可能的致畸作用(食品和藥物管理局妊娠安全分級多為C、D級)以及哺乳期間對嬰兒發育的影響[13]。
2 癲癇定義和分類更新及影響
既往定義認為癲癇是一種腦部疾患，其特點是持續存在能產生癇性發作的腦部持久性改變，并出現相應的神經生物學、認知、心理學以及社會學等方面的后果。在新定義[3]中，癲癇是一種以具有持久性的致癇傾向為特征的腦部疾病，并提出了“癲癇解除”(Epilepsy resolve)這一概念。
2.1 癲癇定義的更新
ILAE新觀點定義癲癇為一種疾病(disease)而非疾患(disorder)。癲癇的診斷仍強調時間相隔24h以上的至少2次非誘發性(或反射性)發作或滿足某種ES特征。我國2007年癲癇臨床診療共識[14]認為必須多次發作，僅有一次發作不應診斷為癲癇。然而，值得重視的是，新定義認為，一次非誘發性(或反射性)發作若10年內再發風險＞60%者，亦符合癲癇診斷[3]。滿足一次發作且再發概率＞60%意味著與兩次非誘發(或反射性)發作患者再發風險類似，部分患者可以選擇一次發作后開始治療[15]。
這些變化將整體提高醫生與患者對癲癇，尤其是ES診療意識，減少治療缺口。癲癇解除概念的提出將改變部分癲癇患者及家人的消極心態，提高治療的積極性和依從性。
如何判斷再次發作概率成為當下關注的熱點。由于相關研究較少，目前主要以腦電圖(EEG)特征、影像學改變、病史和家族史[3]為依據做出第二次癲癇發作的個體化判斷，但需要更多影響復發危險因素的研究[15]。單個微電極放電研究發現，發作起源于一小部分非同步放電神經簇構成的大規模同步放電，同時外圍神經元也有變化，說明發作過程中有神經網絡間相互作用，并非經典理論中由腦神經元同步化放電活動所造成的。由此著重對大腦皮質中發作間期與發作時隨機放電過程的研究將有助于癲癇再發概率的預測[9]。
2.2 癲癇分類的更新
在提出癲癇新定義之前，ILAE 2010年[2]結合基礎研究與臨床進展，修訂了癲癇發作分類的概念，包括更新全面性發作(Generalized seizures，GS)與局部性發作(Partial seizures，PS)的定義；簡化GS下亞分類；建議將PS稱作局灶性發作(Focal seizures，FS)，并取消PS下簡單部分發作、復雜部分發作和繼發全面性發作3個亞分類，建議根據發作時意識損傷程度或其他有價值的特征具體描述發作情況；癲癇病因分類由“遺傳性、結構性-代謝性、病因不明”分別代替“特發性、癥狀性、隱原性”[2]。
新定義中將“癲癇性痙攣”作為一種獨立的發作類型，從起源來看，它既有全面性、局灶性發作的特征，也有混合性發作的特征，部分起源不明，目前歸類于“發作類型不明”[2]。
3 個體化治療新進展
癲癇治療的新進展主要集中在個體化醫療上。基因檢測的普及、第一次發作后是否用藥、高危人群和婦女兒童用藥的新證據有助于醫生做出針對性更強的醫療方案；迷走神經刺激則為難治性癲癇患者提供了傳統切除手術外的選擇。
3.1 藥物基因組學的應用幫助選擇恰當抗癲癇藥物
攜帶白細胞抗原HLA-B*15:02等位基因的亞裔患者服用卡馬西平、拉莫三嗪或苯妥英鈉等芳香族AEDs后患Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥(Toxic epidermal necrolysis)風險明顯上升。服用卡馬西平的患者中，患Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥的患者92.3%攜帶HLA-B*15:02等位基因，耐受型患者中攜帶該基因比例為11.9%。在苯妥英鈉中也有類似發現。由此，Illing等[16]推薦東亞漢族人群選擇AEDs前先進行藥物基因組學檢查，以減少不必要的副作用。
3.2 成人癲癇第一次發作后是否用藥仍有爭議
2015年美國神經病學學會(American Academy of Neurology，AAN)聯合美國癲癇學會(American Epilepsy Society，AES)以循證醫學為依據，撇開復發概率，對成人第一次非誘發性癲癇發作后如何管理進行了討論。成人首次發作后即刻服用AEDs與兩次發作后再服用相比，前兩年發作概率下降35%，但由于AEDs副作用客觀存在(大多輕微可逆)，患者生活質量沒有顯著改善；長時間(＞3年)看，提早服用AEDs并不改善癲癇預后。針對在一次發作后是否即刻給藥，該指南建議應衡量再發風險與AEDs副作用承受能力，結合成熟患者的個人意愿，做出個性化判斷[12]。
我國指南未強調再發“概率”的概念，提出更為實用的判斷方法：第一次無誘因發作后與患者或監護人進行商議，滿足：①患者有腦功能缺陷；② EEG提示明確的癇樣放電；③患者或監護人認為不能承受再發一次的風險；④頭顱影像顯示腦結構損害，這四種條件之一即可商議開始治療[4]。
3.3 卒中后癇性發作管理
卒中是老年人群中癲癇新發病最主要的原因，占該群體癲癇發病30%～40%[17]。約10%患者卒中后有至少一次癇性發作，且多集中在卒中發生后前幾周，卒中也是老年人群中癲癇持續狀態(Status epilepticus，SE)最主要因素。
卒中后癇性發作管理必須考慮老年人復雜的共患病和服藥習慣，以及與年齡相關的藥代動力學和藥效學變化[18]。前瞻性研究認為卒中后第一次癇性發作即刻使用AEDs治療不能減少長期癲癇發作，故治療的起點是一次發作還是二次發作仍有爭議。考慮到卒中后抗發作治療應以提高老年人生活質量為目標，所以在充分衡量用藥利弊及患者、家人考量后，高復發概率患者卒中后第一次癇性發作后即可使用AEDs預防性治療。治療方法上，優先考慮控制發作效果長久、安全性較高、與抗凝血藥物間相互作用較少的低劑量新型AEDs(如拉莫三嗪、加巴噴丁或左乙拉西坦)[17]。
在腦卒中患者中沒有必要以預防為目的長期服用AEDs，這可能有害[19]。而我國最新研究發現，他汀在卒中急性期的使用可能降低卒中后早期癇性發作的發生風險，以及有可能預防早期癇性發作誘發的神經退行性變進展為慢性癲癇[20]。
3.4 急性腦外傷后癇性發作管理
輕度腦外傷不增高癇性發作概率，中度到重度腦外傷后癇性發作概率增加[21]。腦創傷基金會(Brain Trauma Foundation)和AAN指南建議中度到重度腦外傷后連續7d注射AEDs。該方案相較安慰劑組，早期癲癇發作概率從14.2%降至3.6%[22]。我國指南則建議長時間的意識喪失、 CT上表現為顱內血腫或腦挫裂傷和(或)凹陷性顱骨骨折的嚴重顱腦損傷患者預防性服用AEDs治療[23]。考慮到預防性服用AEDs可能影響大腦功能恢復，國內外指南都不推薦以預防為目的的長期服用AEDs[24]。癇性發作可能發生在腦外傷后幾年，大部分患者首次發作后即開始AED治療，控制發作次數[25]。
3.5 外科手術后癲癇發作高危人群預防性用藥仍存爭議
主張不應預防性抗驚厥治療的學者其最主要論據是目前仍沒有雙盲隨機試驗證明其有效。Sayegh等對1996年-2011年間6次薈萃研究進行再分析后，從其中最有價值的兩次薈萃研究中得出結論：預防性服用AEDs不能減少術后癲癇發作[26]。在回顧性研究中，也有類似結論[27]。
主張預防性服用AEDs的學者則認為既往研究多采用副作用較大的苯妥英鈉，間接降低了患者受益，而副作用較小的AEDs同樣可以達到減少術后發作風險的作用[28]。回顧性研究存在組間基線不同的問題，即醫生根據經驗判斷高危患者更可能被要求服用AEDs，導致試驗結果無統計學差異，而針對術后癲癇高危人群[29]的預防性治療收益未被研究涉及。
總而言之，如何定義術后癲癇發作高危人群，以及特定情況下是否值得服用副作用較小的AEDs，預防開顱手術后癲癇發作還需要隨機雙盲試驗的驗證。
3.6 女性個體化治療
婦女用藥應充分了解患者避孕、懷孕和哺乳情況，選擇合適的AEDs。
避孕階段應充分考慮到AEDs與避孕措施的相互作用，應優先考慮非酶誘導類AEDs。而正在服用酶誘導類AEDs的女性患者，避孕方式需盡量避免單純孕激素的口服避孕藥或皮下埋植方法。服用拉莫三嗪的同時選用雌激素為主的口服避孕藥會顯著降低拉莫三嗪藥效，可能導致癲癇發作，所以需重新調整拉莫三嗪劑量[13]。
醫生需根據孕期女性癲癇患者的相對情況調整AEDs，女性癲癇患者后代畸形的發生率是正常婦女的2～3倍左右[30]，大多數研究者認為AEDs是造成后代畸形的主要原因[4]。建議孕期服用AEDs的女性癲癇患者在孕18～20周左右進行高分辨率超聲檢查，仔細排查胎兒結構異常[13]。孕期全面性強直陣攣發作(GTCS)可能導致胎兒缺氧或者酸中毒[31]，影響程度與發作頻率相關，且孕期GTCS持續狀態增加胎兒流產的風險[32]。受懷孕影響，拉莫三嗪和苯妥英鈉的血藥水平孕期會有一定波動，如果發現發作控制下降需要及時調整上述藥物的劑量。
哺乳期繼續服用AEDs總體上是安全的[13]。前瞻性觀察性多中心研究對哺乳期接受單藥治療的女性癲癇患者及其后代進行長期隨訪后發現，在后代6歲時，乳母服用對其后代沒有副作用，甚至在智商(IQ)及語言能力上，接受母乳喂養的后代表現更出色[33]。
3.7 嬰兒痙攣癥的治療
傳統觀點認為癲癇性痙攣多見于嬰幼兒，目前認為發作可能持續至成年，也可在其他年齡段發作[4]。嬰兒痙攣癥(West綜合征)中不伴結節性硬化的患兒給予類固醇(促腎上腺皮質激素和潑尼松)，或者氨基烯酸作為一線治療藥物，前者收益優于后者[34]。對于由結節性硬化引起的以氨己烯酸作為一線治療藥物，如果無效再給予類固醇治療。應用類固醇或氨己烯酸時要仔細考慮用藥的風險效益比[4]。約70%患兒可通過生酮飲食減少發作[35]。
3.8 難治性癲癇的非開顱手術類治療方法
每年仍有約1/3新診斷患者無法通過藥物控制發作。難治性癲癇的常見外科治療有切除性手術、離斷性手術、姑息性手術、迷走神經刺激(Vagus nerve stimulation，VNS)，后者有侵入性小的優點[36]。
VNS屬于癲癇外科手術中神經調控術的一種，有著可逆、體外調節治療參數及創傷小的優勢[4]。2013年，AAN以循證醫學為依據，將VNS更新到癲癇治療指南，VNS可使約半數患者減少50%的發作，與成人相比兒童手術感染風險略高，其他不良反應較少[37]。由于刺激器價格昂貴，VNS手術費用較高，術前需考慮患者的收益比。
近期，美國一項多中心隨機雙盲研究通過對致癇灶不多于兩處的難治性部分性癲癇患者進行反應性局灶性皮層刺激治療，證實了該療法在難治性部分性癲癇患者中的療效，向世人提供了一種新的治療選擇[38]。
4 中國癲癇治療的挑戰
4.1 醫生診斷并根據個體情況選擇合適的抗癲癇藥物存在困難
明確診斷是疾病治療的前提，也是選擇合適的AEDs的基礎[11]。癲癇診斷中需要關注發作的分類、ES的分類、病因、誘發因素等，并在治療過程中不斷完善診斷。
如沒有目擊者詳細描述或視頻，臨床醫生容易遺漏發病時全身或面部的發作細節，使得診斷困難[4]。這一問題在ES上更為突出，ES病情復雜，發病年齡低，有些輕微發作(Minor seizures)難以被察覺，專業醫生之間關于ES分類的意見也不能統一，此外其他病被誤診為ES的情況也有發生[39]。
EEG、影像學檢查和血液生化檢查可以協助了解發作類型或ES類型及其病因，再確定是否需要治療以及制定個體化治療策略。醫生需結合患者意愿把握治療介入時間點和特殊人群用藥，同時也應參考經濟條件和不良反應等個人情況選擇合適的AEDs，個體化治療對醫生提出了更高要求。
4.2 患者依從性較差
北京軍區總醫院的調研結果顯示，就診癲癇患者人均換藥率為0.64次/年，私下停藥以及高換藥率是癲癇難以控制的原因之一。停藥理由包括沒有效果、癥狀惡化、副反應嚴重，以及自認為癥狀得到控制不需要繼續服藥。換藥大多是患者的私自決定，原因包括頻繁更換醫生(年均0.5位醫生)、聽從游醫建議(16.6%)以及私下停藥(6.6%)，歸根結底反映的是對醫生不信任和醫患溝通的不充分[40]。
4.3 農村地區癲癇的治療存在較大缺口
農村地區挑戰主要來自于治療缺口較大。中國農村活動性癲癇治療缺口約63%[40]，西部農村地區調研顯示，60歲以上老年活動性癲癇患者治療缺口最高，為77.8%[41]。
由于缺少患者教育并受羞恥感的影響，僅63.9%患者意識到癲癇是一種疾病并就醫；癲癇處理的專業性，基層醫生癲癇知識缺乏也是治療缺口的原因之一[41]。其他治療缺口的原因還有費用昂貴(62%)、AEDs無效(53%)和迷信草藥針灸等傳統方法(44%)[40]。
衛生部和WHO開展農村癲癇示范項目，推薦經過初級培訓的基層醫務人員首選苯巴比妥對癲癇患者進行治療。由于苯巴比妥屬國家嚴格管制的第二類精神藥物，醫生只能按周開具處方，不利于農村患者持續用藥。多項薈萃分析以及多國指南推薦丙戊酸(Valproate，VPA)作為包括GS、PS和大多數ES的一線用藥[4]，控制發作效果顯著，副作用易被控制，Wang等推薦農村地區用VPA治療癲癇[41]；廣西農村地區的研究也認為農村癲癇患者確診后先以VPA單藥治療有優勢[40]。
5 結語
癲癇定義和分類新概念的提出有助于提高醫生與患者對癲癇，特別是ES及反射性癲癇的治療意識，促進癲癇早期治療，提高治療積極性[3]。
隨著技術發展，癲癇的治療方法有了更多選擇，根據患者不同病情選擇恰當治療方案的個體化治療觀念需要進一步推廣。基因檢測的普及使得醫生可以提早發現易感性基因的攜帶者，避免芳香族AEDs帶來的潛在副作用。在第一次發作后是否需要治療，卒中、腦外傷和外科手術等特殊情況下及婦女兒童的特殊階段發作控制，需要醫生對AEDs種類與起始服用時間點作出個體化的判斷。
癲癇不但影響患者的身心健康，也為其家庭乃至社會醫療衛生系統帶來沉重的經濟負擔。緩解癲癇治療的巨大缺口需要增強患者教育，提高患者就診率與依從性，同時醫生也需要及時更新診斷治療相關知識，給予患者恰當的治療方法。
癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，在兒童和老年群體中發病率較高。同時，癲癇也是一種譜系障礙，有著不同的嚴重程度、廣泛的發作類型，對患者及其家庭有著不同程度的影響[1]。
隨著醫學發展，人們對癲癇的診斷、治療和機制有了更深入的認知。繼國際癲癇聯盟(ILAE)分別于2010年[2]與2014年[3]針對癲癇發作分類與定義提出了新觀點后，我國2015年癲癇臨床診療指南也有相應更新[4]。
以癲癇分類為參考依據，服用恰當的抗癲癇藥物(AEDs)是治療癲癇最基本的方法[1]。同時還需結合患者個人情況，如是否基因敏感型、一次發作后再發風險、其他復雜腦部疾病和性別特征等因素，實施個體化治療，提高患者生活質量。
1 癲癇發病與診療情況
1.1 癲癇發病概況
中國約有900萬癲癇患者，每年新增患者40萬[5]，不同地區發病率在1.19‰～6.70‰間，多發于男性以及10～19歲人群，農村地區發病率高于城市[6]。癲癇綜合征(Epilepsy syndrome，ES)患者人數少，類型復雜，至今仍有過于罕見的ES未被分類，國內外關于ES流行病學調查相對較少[7]。
大規模研究中未發現明確的癲癇致病基因，僅在符合孟德爾遺傳規律的家族性患者中有相關基因發現，全球多中心研究發現癲癇性腦病與基因點突變相關[8]。
癲癇患者往往還伴有其他神經系統共患病，如記憶缺失、認知緩慢、孤獨癥、抑郁癥或焦慮癥，因此有人提出癲癇不僅僅是神經元過度放電，而是復雜的神經網絡異常在某個特定時間點的表現[9]。
1.2 診療情況
目前常用的癲癇治療方法可以分為AEDs治療，以及包括外科治療和生酮飲食在內的非AEDs治療。
服用AEDs是癲癇治療最重要和最基本的方法。新診斷患者優先以一線藥物單藥治療。選擇AEDs的原則主要基于發作類型和ES的分類，同時還需考慮患者依從性、藥物相互作用和價格等個體化因素[10]。通過一種或多種AEDs治療后約2/3患者的發作能得到有效控制，其中部分經2～5年治療后可以停藥并長期無發作，少數患者成為難治性癲癇[11]。
所有的AEDs都可能產生不良反應(發生率7%~31%)，大部分不良反應是輕微的[12]，對婦女還需考慮AEDs可能的致畸作用(食品和藥物管理局妊娠安全分級多為C、D級)以及哺乳期間對嬰兒發育的影響[13]。
2 癲癇定義和分類更新及影響
既往定義認為癲癇是一種腦部疾患，其特點是持續存在能產生癇性發作的腦部持久性改變，并出現相應的神經生物學、認知、心理學以及社會學等方面的后果。在新定義[3]中，癲癇是一種以具有持久性的致癇傾向為特征的腦部疾病，并提出了“癲癇解除”(Epilepsy resolve)這一概念。
2.1 癲癇定義的更新
ILAE新觀點定義癲癇為一種疾病(disease)而非疾患(disorder)。癲癇的診斷仍強調時間相隔24h以上的至少2次非誘發性(或反射性)發作或滿足某種ES特征。我國2007年癲癇臨床診療共識[14]認為必須多次發作，僅有一次發作不應診斷為癲癇。然而，值得重視的是，新定義認為，一次非誘發性(或反射性)發作若10年內再發風險＞60%者，亦符合癲癇診斷[3]。滿足一次發作且再發概率＞60%意味著與兩次非誘發(或反射性)發作患者再發風險類似，部分患者可以選擇一次發作后開始治療[15]。
這些變化將整體提高醫生與患者對癲癇，尤其是ES診療意識，減少治療缺口。癲癇解除概念的提出將改變部分癲癇患者及家人的消極心態，提高治療的積極性和依從性。
如何判斷再次發作概率成為當下關注的熱點。由于相關研究較少，目前主要以腦電圖(EEG)特征、影像學改變、病史和家族史[3]為依據做出第二次癲癇發作的個體化判斷，但需要更多影響復發危險因素的研究[15]。單個微電極放電研究發現，發作起源于一小部分非同步放電神經簇構成的大規模同步放電，同時外圍神經元也有變化，說明發作過程中有神經網絡間相互作用，并非經典理論中由腦神經元同步化放電活動所造成的。由此著重對大腦皮質中發作間期與發作時隨機放電過程的研究將有助于癲癇再發概率的預測[9]。
2.2 癲癇分類的更新
在提出癲癇新定義之前，ILAE 2010年[2]結合基礎研究與臨床進展，修訂了癲癇發作分類的概念，包括更新全面性發作(Generalized seizures，GS)與局部性發作(Partial seizures，PS)的定義；簡化GS下亞分類；建議將PS稱作局灶性發作(Focal seizures，FS)，并取消PS下簡單部分發作、復雜部分發作和繼發全面性發作3個亞分類，建議根據發作時意識損傷程度或其他有價值的特征具體描述發作情況；癲癇病因分類由“遺傳性、結構性-代謝性、病因不明”分別代替“特發性、癥狀性、隱原性”[2]。
新定義中將“癲癇性痙攣”作為一種獨立的發作類型，從起源來看，它既有全面性、局灶性發作的特征，也有混合性發作的特征，部分起源不明，目前歸類于“發作類型不明”[2]。
3 個體化治療新進展
癲癇治療的新進展主要集中在個體化醫療上。基因檢測的普及、第一次發作后是否用藥、高危人群和婦女兒童用藥的新證據有助于醫生做出針對性更強的醫療方案；迷走神經刺激則為難治性癲癇患者提供了傳統切除手術外的選擇。
3.1 藥物基因組學的應用幫助選擇恰當抗癲癇藥物
攜帶白細胞抗原HLA-B*15:02等位基因的亞裔患者服用卡馬西平、拉莫三嗪或苯妥英鈉等芳香族AEDs后患Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥(Toxic epidermal necrolysis)風險明顯上升。服用卡馬西平的患者中，患Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥的患者92.3%攜帶HLA-B*15:02等位基因，耐受型患者中攜帶該基因比例為11.9%。在苯妥英鈉中也有類似發現。由此，Illing等[16]推薦東亞漢族人群選擇AEDs前先進行藥物基因組學檢查，以減少不必要的副作用。
3.2 成人癲癇第一次發作后是否用藥仍有爭議
2015年美國神經病學學會(American Academy of Neurology，AAN)聯合美國癲癇學會(American Epilepsy Society，AES)以循證醫學為依據，撇開復發概率，對成人第一次非誘發性癲癇發作后如何管理進行了討論。成人首次發作后即刻服用AEDs與兩次發作后再服用相比，前兩年發作概率下降35%，但由于AEDs副作用客觀存在(大多輕微可逆)，患者生活質量沒有顯著改善；長時間(＞3年)看，提早服用AEDs并不改善癲癇預后。針對在一次發作后是否即刻給藥，該指南建議應衡量再發風險與AEDs副作用承受能力，結合成熟患者的個人意愿，做出個性化判斷[12]。
我國指南未強調再發“概率”的概念，提出更為實用的判斷方法：第一次無誘因發作后與患者或監護人進行商議，滿足：①患者有腦功能缺陷；② EEG提示明確的癇樣放電；③患者或監護人認為不能承受再發一次的風險；④頭顱影像顯示腦結構損害，這四種條件之一即可商議開始治療[4]。
3.3 卒中后癇性發作管理
卒中是老年人群中癲癇新發病最主要的原因，占該群體癲癇發病30%～40%[17]。約10%患者卒中后有至少一次癇性發作，且多集中在卒中發生后前幾周，卒中也是老年人群中癲癇持續狀態(Status epilepticus，SE)最主要因素。
卒中后癇性發作管理必須考慮老年人復雜的共患病和服藥習慣，以及與年齡相關的藥代動力學和藥效學變化[18]。前瞻性研究認為卒中后第一次癇性發作即刻使用AEDs治療不能減少長期癲癇發作，故治療的起點是一次發作還是二次發作仍有爭議。考慮到卒中后抗發作治療應以提高老年人生活質量為目標，所以在充分衡量用藥利弊及患者、家人考量后，高復發概率患者卒中后第一次癇性發作后即可使用AEDs預防性治療。治療方法上，優先考慮控制發作效果長久、安全性較高、與抗凝血藥物間相互作用較少的低劑量新型AEDs(如拉莫三嗪、加巴噴丁或左乙拉西坦)[17]。
在腦卒中患者中沒有必要以預防為目的長期服用AEDs，這可能有害[19]。而我國最新研究發現，他汀在卒中急性期的使用可能降低卒中后早期癇性發作的發生風險，以及有可能預防早期癇性發作誘發的神經退行性變進展為慢性癲癇[20]。
3.4 急性腦外傷后癇性發作管理
輕度腦外傷不增高癇性發作概率，中度到重度腦外傷后癇性發作概率增加[21]。腦創傷基金會(Brain Trauma Foundation)和AAN指南建議中度到重度腦外傷后連續7d注射AEDs。該方案相較安慰劑組，早期癲癇發作概率從14.2%降至3.6%[22]。我國指南則建議長時間的意識喪失、 CT上表現為顱內血腫或腦挫裂傷和(或)凹陷性顱骨骨折的嚴重顱腦損傷患者預防性服用AEDs治療[23]。考慮到預防性服用AEDs可能影響大腦功能恢復，國內外指南都不推薦以預防為目的的長期服用AEDs[24]。癇性發作可能發生在腦外傷后幾年，大部分患者首次發作后即開始AED治療，控制發作次數[25]。
3.5 外科手術后癲癇發作高危人群預防性用藥仍存爭議
主張不應預防性抗驚厥治療的學者其最主要論據是目前仍沒有雙盲隨機試驗證明其有效。Sayegh等對1996年-2011年間6次薈萃研究進行再分析后，從其中最有價值的兩次薈萃研究中得出結論：預防性服用AEDs不能減少術后癲癇發作[26]。在回顧性研究中，也有類似結論[27]。
主張預防性服用AEDs的學者則認為既往研究多采用副作用較大的苯妥英鈉，間接降低了患者受益，而副作用較小的AEDs同樣可以達到減少術后發作風險的作用[28]。回顧性研究存在組間基線不同的問題，即醫生根據經驗判斷高危患者更可能被要求服用AEDs，導致試驗結果無統計學差異，而針對術后癲癇高危人群[29]的預防性治療收益未被研究涉及。
總而言之，如何定義術后癲癇發作高危人群，以及特定情況下是否值得服用副作用較小的AEDs，預防開顱手術后癲癇發作還需要隨機雙盲試驗的驗證。
3.6 女性個體化治療
婦女用藥應充分了解患者避孕、懷孕和哺乳情況，選擇合適的AEDs。
避孕階段應充分考慮到AEDs與避孕措施的相互作用，應優先考慮非酶誘導類AEDs。而正在服用酶誘導類AEDs的女性患者，避孕方式需盡量避免單純孕激素的口服避孕藥或皮下埋植方法。服用拉莫三嗪的同時選用雌激素為主的口服避孕藥會顯著降低拉莫三嗪藥效，可能導致癲癇發作，所以需重新調整拉莫三嗪劑量[13]。
醫生需根據孕期女性癲癇患者的相對情況調整AEDs，女性癲癇患者后代畸形的發生率是正常婦女的2～3倍左右[30]，大多數研究者認為AEDs是造成后代畸形的主要原因[4]。建議孕期服用AEDs的女性癲癇患者在孕18～20周左右進行高分辨率超聲檢查，仔細排查胎兒結構異常[13]。孕期全面性強直陣攣發作(GTCS)可能導致胎兒缺氧或者酸中毒[31]，影響程度與發作頻率相關，且孕期GTCS持續狀態增加胎兒流產的風險[32]。受懷孕影響，拉莫三嗪和苯妥英鈉的血藥水平孕期會有一定波動，如果發現發作控制下降需要及時調整上述藥物的劑量。
哺乳期繼續服用AEDs總體上是安全的[13]。前瞻性觀察性多中心研究對哺乳期接受單藥治療的女性癲癇患者及其后代進行長期隨訪后發現，在后代6歲時，乳母服用對其后代沒有副作用，甚至在智商(IQ)及語言能力上，接受母乳喂養的后代表現更出色[33]。
3.7 嬰兒痙攣癥的治療
傳統觀點認為癲癇性痙攣多見于嬰幼兒，目前認為發作可能持續至成年，也可在其他年齡段發作[4]。嬰兒痙攣癥(West綜合征)中不伴結節性硬化的患兒給予類固醇(促腎上腺皮質激素和潑尼松)，或者氨基烯酸作為一線治療藥物，前者收益優于后者[34]。對于由結節性硬化引起的以氨己烯酸作為一線治療藥物，如果無效再給予類固醇治療。應用類固醇或氨己烯酸時要仔細考慮用藥的風險效益比[4]。約70%患兒可通過生酮飲食減少發作[35]。
3.8 難治性癲癇的非開顱手術類治療方法
每年仍有約1/3新診斷患者無法通過藥物控制發作。難治性癲癇的常見外科治療有切除性手術、離斷性手術、姑息性手術、迷走神經刺激(Vagus nerve stimulation，VNS)，后者有侵入性小的優點[36]。
VNS屬于癲癇外科手術中神經調控術的一種，有著可逆、體外調節治療參數及創傷小的優勢[4]。2013年，AAN以循證醫學為依據，將VNS更新到癲癇治療指南，VNS可使約半數患者減少50%的發作，與成人相比兒童手術感染風險略高，其他不良反應較少[37]。由于刺激器價格昂貴，VNS手術費用較高，術前需考慮患者的收益比。
近期，美國一項多中心隨機雙盲研究通過對致癇灶不多于兩處的難治性部分性癲癇患者進行反應性局灶性皮層刺激治療，證實了該療法在難治性部分性癲癇患者中的療效，向世人提供了一種新的治療選擇[38]。
4 中國癲癇治療的挑戰
4.1 醫生診斷并根據個體情況選擇合適的抗癲癇藥物存在困難
明確診斷是疾病治療的前提，也是選擇合適的AEDs的基礎[11]。癲癇診斷中需要關注發作的分類、ES的分類、病因、誘發因素等，并在治療過程中不斷完善診斷。
如沒有目擊者詳細描述或視頻，臨床醫生容易遺漏發病時全身或面部的發作細節，使得診斷困難[4]。這一問題在ES上更為突出，ES病情復雜，發病年齡低，有些輕微發作(Minor seizures)難以被察覺，專業醫生之間關于ES分類的意見也不能統一，此外其他病被誤診為ES的情況也有發生[39]。
EEG、影像學檢查和血液生化檢查可以協助了解發作類型或ES類型及其病因，再確定是否需要治療以及制定個體化治療策略。醫生需結合患者意愿把握治療介入時間點和特殊人群用藥，同時也應參考經濟條件和不良反應等個人情況選擇合適的AEDs，個體化治療對醫生提出了更高要求。
4.2 患者依從性較差
北京軍區總醫院的調研結果顯示，就診癲癇患者人均換藥率為0.64次/年，私下停藥以及高換藥率是癲癇難以控制的原因之一。停藥理由包括沒有效果、癥狀惡化、副反應嚴重，以及自認為癥狀得到控制不需要繼續服藥。換藥大多是患者的私自決定，原因包括頻繁更換醫生(年均0.5位醫生)、聽從游醫建議(16.6%)以及私下停藥(6.6%)，歸根結底反映的是對醫生不信任和醫患溝通的不充分[40]。
4.3 農村地區癲癇的治療存在較大缺口
農村地區挑戰主要來自于治療缺口較大。中國農村活動性癲癇治療缺口約63%[40]，西部農村地區調研顯示，60歲以上老年活動性癲癇患者治療缺口最高，為77.8%[41]。
由于缺少患者教育并受羞恥感的影響，僅63.9%患者意識到癲癇是一種疾病并就醫；癲癇處理的專業性，基層醫生癲癇知識缺乏也是治療缺口的原因之一[41]。其他治療缺口的原因還有費用昂貴(62%)、AEDs無效(53%)和迷信草藥針灸等傳統方法(44%)[40]。
衛生部和WHO開展農村癲癇示范項目，推薦經過初級培訓的基層醫務人員首選苯巴比妥對癲癇患者進行治療。由于苯巴比妥屬國家嚴格管制的第二類精神藥物，醫生只能按周開具處方，不利于農村患者持續用藥。多項薈萃分析以及多國指南推薦丙戊酸(Valproate，VPA)作為包括GS、PS和大多數ES的一線用藥[4]，控制發作效果顯著，副作用易被控制，Wang等推薦農村地區用VPA治療癲癇[41]；廣西農村地區的研究也認為農村癲癇患者確診后先以VPA單藥治療有優勢[40]。
5 結語
癲癇定義和分類新概念的提出有助于提高醫生與患者對癲癇，特別是ES及反射性癲癇的治療意識，促進癲癇早期治療，提高治療積極性[3]。
隨著技術發展，癲癇的治療方法有了更多選擇，根據患者不同病情選擇恰當治療方案的個體化治療觀念需要進一步推廣。基因檢測的普及使得醫生可以提早發現易感性基因的攜帶者，避免芳香族AEDs帶來的潛在副作用。在第一次發作后是否需要治療，卒中、腦外傷和外科手術等特殊情況下及婦女兒童的特殊階段發作控制，需要醫生對AEDs種類與起始服用時間點作出個體化的判斷。
癲癇不但影響患者的身心健康，也為其家庭乃至社會醫療衛生系統帶來沉重的經濟負擔。緩解癲癇治療的巨大缺口需要增強患者教育，提高患者就診率與依從性，同時醫生也需要及時更新診斷治療相關知識，給予患者恰當的治療方法。