引用本文： 楊虎, 陳陽美. 腦腫瘤相關性癲癇患者預防性使用抗癲癇藥物治療后的收益與風險. 癲癇雜志, 2016, 2(4): 318-321. doi: 10.7507/2096-0247.20160056 復制
腦腫瘤相關性癲癇(Brain tumor-related epilepsy, BTE)，即由于顱內腫瘤本身或其占位效應，而引發的病灶周圍的神經細胞異常放電，臨床可表現為意識水平、肢體活動、肢體感覺、自主神經功能等方面障礙，其發生率通常可達到40%～60%[1]，因此，對患者本人及家庭都帶有深遠的影響，也越來越引起臨床醫務工作者的重視和關注。
對于BTE患者，臨床上為防止癲癇發作而導致腦損害常常預防性使用AEDs治療[2]。然而，如果長期使用抗癲癇藥物(AEDs)可能會出現頭疼、惡心嘔吐、認知功能障礙、肝功能損害、骨髓抑制、皮炎等不良反應。就目前研究顯示，對于已診斷為腦腫瘤而未出現癲癇發作的患者，是否應該預防性使用AEDs治療尚存爭議[3-5]。本研究中，通過對68例腦腫瘤患者回顧性研究分析，探討預防性給予AEDs治療后，BTE患者的癲癇發作、發作頻率是否會得到收益，以及臨床上使用AEDs后不良反應的風險評估。
資料與方法
1 研究對象
本研究對象均來源于2011年6月-2015年2月重慶醫科大學第二附屬醫院中診斷為腦腫瘤的患者。
2 納入標準及排除標準
2.1 納入標準
①年齡＞18歲，顱內腫瘤占位診斷明確者；②研究者的病例資料相對完整，回訪時間不少于發病后12個月(死亡病例除外)；③預防性AEDs治療不少于3個月者；④所有患者在預防性AEDs治療期間或治療后均給予手術治療(包括腫瘤全切、腫瘤次全切、伽馬刀等手術方式)。
2.2 排除標準
①患者的病例資料不完整；②在各種預防性AEDs治療期間，未經主治醫生同意自行中斷或間斷服藥者；③既往有癲癇發作史，且給予過AEDs治療的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤濫用精神類或其他藥品的患者；⑥患者有嚴重肝、腎功能不全，或有其他重大神經系統疾病。
3 病例資料分析
通過嚴格的納入標準及排除標準審視后，最終納入本研究的患者68例，其中男45例，女23例；年齡27～85歲。其余病例因不符合納入標準而被排除。68例患者的腫瘤類型分別為：腦膠質瘤31例，腦膜瘤14例，低級別星型細胞瘤4例，顱內轉移瘤14例，膠質母細胞瘤5例。
4 藥物選擇
根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)于2013年發布的抗癲癇用藥指南[6]中選擇擁有A級或B級證據的藥物之一即可。其中丙戊酸(VPA)、卡馬西平(CBZ)、左乙拉西坦(LEV)是臨床上較為常用的預防及治療BTE患者癲癇發作的藥物。在入選的治療組患者中，24例使用VPA，19例使用CBZ，使用LEV僅1例。
5 研究方法
將68例入選病例分為兩組：①治療組44例，患者在發現顱內腫瘤后接受預防性AEDs治療；②對照組24例，患者在發現顱內腫瘤后，術前及術后均未接受預防性AEDs治療(表 1)。其中，兩組患者均給予回訪，回訪時指標為發現腫瘤后3、12個月時癲癇發作情況。
表1
治療組與對照組基本情況介紹
Table1.
Basic introduction of treatment group and control group
6 統計學方法
所有數據均采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。采用均數±標準差的方式表示，對兩組病例分別進行四格表的χ2檢驗，P值＜0.05為差異具有統計學意義。
結果
1 癲癇發作情況
兩組患者在3個月時回訪結果：68例患者，53例未出現癲癇發作，15例出現了癲癇發作，無死亡患者。其中治療組中無癲癇發作38例(86.4%)，癲癇發作6例(14.6%)；對照組中無癲癇發作15例(62.5%)，癲癇發作9例(37.5%)。經χ2檢驗，兩組患者在3個月時癲癇發作的發生率差異比較具有統計學意義(P＝0.023)。
3個月時出現癲癇發作的15例患者中，部分性發作及全身性發作均可見。對其發作頻率統計：在治療組中，4例(66.7%)發作頻率為1～2次，2例(33.3%)發作頻率≥3次；對照組中，癲癇發作頻率1～2次5例(55.6%)，癲癇發作頻率≥3次4例(44.4%)。兩組患者在3個月時癲癇發作頻率的差異無統計學意義(P＞0.05)。
兩組患者12個月時回訪結果：68例患者中，41例未出現癲癇發作，27例出現了癲癇發作。其中治療組無癲癇發作29例(65.9%)，癲癇發作15例(34.1%)；對照組無癲癇發作12例(50.0%)，癲癇發作12例(50.0%)；兩組患者在12個月時癲癇發作發生率的差異無統計學意義(P＞0.05)。但回訪期間出現死亡病例7例，分別為治療組4例，對照組3例。
患者12個月時癲癇發作頻率統計：兩組患者共27例出現癲癇發作，在治療組發作頻率1~2次11例(73.3%)，發作頻率≥3次4例(26.7%)；對照組癲癇發作頻率1~2次3例(25.0%)，癲癇發作頻率≥3次9例(75.0%)。兩組患者在12個月時癲癇發作頻率的差異具有統計學意義(P＝0.034)。
2 使用AEDs后不良反應發生情況
治療組中共有7例患者在12個月回訪期間出現輕度頭暈乏力、惡心嘔吐、輕度白細胞減少、輕度肝損害、月經周期改變、精神行為異常等癥狀或體征中的一種或幾種，其中1例女性患者因精神異常而停藥，1例女性患者因月經周期改變而更改AEDs。患者均未出現明顯血小板減少導致出血、認知功能障礙、口齒不清、運動失調，甚至剝脫性皮炎或類白血病反應等嚴重不良反應(表 2)。7例患者中有5例為服用CBZ所致，有2例為服用VPA所致。
表2
使用AEDs后不良反應記錄
Table2.
Adverse reaction after AEDs treatment
討論
腦腫瘤患者常常可見癲癇發作，它可以出現在診斷為腦腫瘤之后疾病進展過程中的任何時期，其癲癇發作也與多個因素相關，并嚴重影響著患者的日常生活質量，目前臨床治療中主要以手術切除腫瘤為主，同時輔以放、化療，并聯合AEDs治療[7-9]。為了防止BTE患者癲癇發作，臨床認為預防性AEDs治療是有效的和必要的，因此也普遍的給予患者這種治療方案，神經外科醫生更是如此[10]。
當前為防止BTE患者癲癇發作，是否應給予預防性AEDs治療存在爭論，同時國內外也缺乏針對BTE患者是否預防性AEDs治療的指南或專家共識。通過本次回顧性研究的結果發現，對于BTE患者，預防性給予AEDs治療3個月，可以降低此期間癲癇的發生率，為患者進行下一步治療提供相對穩定的時間窗，能較好減少或防止因癲癇發作所導致的腦損害；雖然BTE患者預防性給予AEDs治療12個月時癲癇發作的發生率未見降低，但癲癇的發作頻率明顯降低，從而可更好的提高患者遠期生活質量。
本臨床研究顯示，預防性給予AEDs治療，控制癲癇發作的12個月時療效無明顯收益，這可能與腫瘤性質、腫瘤大小、腫瘤部位、手術方式的選擇等多種因素相關。有學者通過對AEDs治療BTE發作的病理生理機制深入研究后發現，常規AEDs可以阻斷電壓依賴性神經細胞的Na+通道，從而減少突觸傳遞，并通過Na+-K+-ATP酶影響神經細胞內外兩側的離子梯度變化，進而影響癲癇的發作，但如果AEDs的作用和腫瘤介導的癲癇發作之間存在一定的失調關系，進而就不能控制癲癇發作[11, 12]。Schaller等[13]通過回顧性研究發現，腦腫瘤導致的癲癇發作可能也涉及到區域代謝的變化，如PH值的變化、神經膠質酶的變化、谷氨酸能的NMDA受體活化等因素，而常規AEDs在調節改變這些因素時作用相對較差，故不能很好的控制癲癇發作。除此之外，AEDs和化療藥或其他抗腫瘤藥之間通過藥物相互作用影響了AEDs的血藥濃度和該藥的藥物代謝動力學，進而影響其藥物攝取、藥物代謝、藥物清除，也就使其不能更好的控制癲癇發作[14]。最后，由于腫瘤的不斷進展，也可能會誘發癲癇發作或增加癲癇發作的頻率。
另外，本次研究通過治療組患者使用AEDs至少3個月的情況發現：AEDs的嚴重不良反應發生率相對較低。同時對分別使用VPA和CBZ的患者進行比較后發現，使用CBZ所致不良反應發生風險要高于使用VPA的患者。值得注意的是，本次研究中絕大多數都是使用的VPA和CBZ，而非新一代AEDs(如LEV，僅1例患者使用)。最近的研究顯示，LEV在抗癲癇發作的機制上通過神經細胞結合突觸囊泡蛋白2A(SV2A)，降低突觸前神經遞質的釋放，且可抑制由高電壓所激活的Ca2+通道的活性，而達到抑制癲癇發作[15, 16]。對于BTE患者而言，LEV有副作用少、無明顯與其他相關藥物相互作用、耐藥性好的特點，且對于多種腫瘤類型引發的癲癇發作都有較好的控制作用，也被更多臨床醫生所接受和使用[17, 18]。但仍需要更多的臨床對照試驗來驗證新一代AEDs在治療BTE患者中的有效性和安全性。
雖然本研究發現BTE患者預防性使用AEDs的收益高于風險，但仍存在一定的不足： ①它屬于回顧性研究，可能存在信息偏倚；②本次研究病例數及藥物上覆蓋新一代AEDs的樣本偏少，故可能存在選擇偏倚；③在分析腫瘤患者癲癇發生率及發作頻率上，由于癲癇發作與多個因素有關，故可能存在一定的差異。因此，還需要相關前瞻性大樣本的臨床研究予以驗證。
腦腫瘤相關性癲癇(Brain tumor-related epilepsy, BTE)，即由于顱內腫瘤本身或其占位效應，而引發的病灶周圍的神經細胞異常放電，臨床可表現為意識水平、肢體活動、肢體感覺、自主神經功能等方面障礙，其發生率通常可達到40%～60%[1]，因此，對患者本人及家庭都帶有深遠的影響，也越來越引起臨床醫務工作者的重視和關注。
對于BTE患者，臨床上為防止癲癇發作而導致腦損害常常預防性使用AEDs治療[2]。然而，如果長期使用抗癲癇藥物(AEDs)可能會出現頭疼、惡心嘔吐、認知功能障礙、肝功能損害、骨髓抑制、皮炎等不良反應。就目前研究顯示，對于已診斷為腦腫瘤而未出現癲癇發作的患者，是否應該預防性使用AEDs治療尚存爭議[3-5]。本研究中，通過對68例腦腫瘤患者回顧性研究分析，探討預防性給予AEDs治療后，BTE患者的癲癇發作、發作頻率是否會得到收益，以及臨床上使用AEDs后不良反應的風險評估。
資料與方法
1 研究對象
本研究對象均來源于2011年6月-2015年2月重慶醫科大學第二附屬醫院中診斷為腦腫瘤的患者。
2 納入標準及排除標準
2.1 納入標準
①年齡＞18歲，顱內腫瘤占位診斷明確者；②研究者的病例資料相對完整，回訪時間不少于發病后12個月(死亡病例除外)；③預防性AEDs治療不少于3個月者；④所有患者在預防性AEDs治療期間或治療后均給予手術治療(包括腫瘤全切、腫瘤次全切、伽馬刀等手術方式)。
2.2 排除標準
①患者的病例資料不完整；②在各種預防性AEDs治療期間，未經主治醫生同意自行中斷或間斷服藥者；③既往有癲癇發作史，且給予過AEDs治療的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤濫用精神類或其他藥品的患者；⑥患者有嚴重肝、腎功能不全，或有其他重大神經系統疾病。
3 病例資料分析
通過嚴格的納入標準及排除標準審視后，最終納入本研究的患者68例，其中男45例，女23例；年齡27～85歲。其余病例因不符合納入標準而被排除。68例患者的腫瘤類型分別為：腦膠質瘤31例，腦膜瘤14例，低級別星型細胞瘤4例，顱內轉移瘤14例，膠質母細胞瘤5例。
4 藥物選擇
根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)于2013年發布的抗癲癇用藥指南[6]中選擇擁有A級或B級證據的藥物之一即可。其中丙戊酸(VPA)、卡馬西平(CBZ)、左乙拉西坦(LEV)是臨床上較為常用的預防及治療BTE患者癲癇發作的藥物。在入選的治療組患者中，24例使用VPA，19例使用CBZ，使用LEV僅1例。
5 研究方法
將68例入選病例分為兩組：①治療組44例，患者在發現顱內腫瘤后接受預防性AEDs治療；②對照組24例，患者在發現顱內腫瘤后，術前及術后均未接受預防性AEDs治療(表 1)。其中，兩組患者均給予回訪，回訪時指標為發現腫瘤后3、12個月時癲癇發作情況。
表1
治療組與對照組基本情況介紹
Table1.
Basic introduction of treatment group and control group
6 統計學方法
所有數據均采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。采用均數±標準差的方式表示，對兩組病例分別進行四格表的χ2檢驗，P值＜0.05為差異具有統計學意義。
結果
1 癲癇發作情況
兩組患者在3個月時回訪結果：68例患者，53例未出現癲癇發作，15例出現了癲癇發作，無死亡患者。其中治療組中無癲癇發作38例(86.4%)，癲癇發作6例(14.6%)；對照組中無癲癇發作15例(62.5%)，癲癇發作9例(37.5%)。經χ2檢驗，兩組患者在3個月時癲癇發作的發生率差異比較具有統計學意義(P＝0.023)。
3個月時出現癲癇發作的15例患者中，部分性發作及全身性發作均可見。對其發作頻率統計：在治療組中，4例(66.7%)發作頻率為1～2次，2例(33.3%)發作頻率≥3次；對照組中，癲癇發作頻率1～2次5例(55.6%)，癲癇發作頻率≥3次4例(44.4%)。兩組患者在3個月時癲癇發作頻率的差異無統計學意義(P＞0.05)。
兩組患者12個月時回訪結果：68例患者中，41例未出現癲癇發作，27例出現了癲癇發作。其中治療組無癲癇發作29例(65.9%)，癲癇發作15例(34.1%)；對照組無癲癇發作12例(50.0%)，癲癇發作12例(50.0%)；兩組患者在12個月時癲癇發作發生率的差異無統計學意義(P＞0.05)。但回訪期間出現死亡病例7例，分別為治療組4例，對照組3例。
患者12個月時癲癇發作頻率統計：兩組患者共27例出現癲癇發作，在治療組發作頻率1~2次11例(73.3%)，發作頻率≥3次4例(26.7%)；對照組癲癇發作頻率1~2次3例(25.0%)，癲癇發作頻率≥3次9例(75.0%)。兩組患者在12個月時癲癇發作頻率的差異具有統計學意義(P＝0.034)。
2 使用AEDs后不良反應發生情況
治療組中共有7例患者在12個月回訪期間出現輕度頭暈乏力、惡心嘔吐、輕度白細胞減少、輕度肝損害、月經周期改變、精神行為異常等癥狀或體征中的一種或幾種，其中1例女性患者因精神異常而停藥，1例女性患者因月經周期改變而更改AEDs。患者均未出現明顯血小板減少導致出血、認知功能障礙、口齒不清、運動失調，甚至剝脫性皮炎或類白血病反應等嚴重不良反應(表 2)。7例患者中有5例為服用CBZ所致，有2例為服用VPA所致。
表2
使用AEDs后不良反應記錄
Table2.
Adverse reaction after AEDs treatment
討論
腦腫瘤患者常常可見癲癇發作，它可以出現在診斷為腦腫瘤之后疾病進展過程中的任何時期，其癲癇發作也與多個因素相關，并嚴重影響著患者的日常生活質量，目前臨床治療中主要以手術切除腫瘤為主，同時輔以放、化療，并聯合AEDs治療[7-9]。為了防止BTE患者癲癇發作，臨床認為預防性AEDs治療是有效的和必要的，因此也普遍的給予患者這種治療方案，神經外科醫生更是如此[10]。
當前為防止BTE患者癲癇發作，是否應給予預防性AEDs治療存在爭論，同時國內外也缺乏針對BTE患者是否預防性AEDs治療的指南或專家共識。通過本次回顧性研究的結果發現，對于BTE患者，預防性給予AEDs治療3個月，可以降低此期間癲癇的發生率，為患者進行下一步治療提供相對穩定的時間窗，能較好減少或防止因癲癇發作所導致的腦損害；雖然BTE患者預防性給予AEDs治療12個月時癲癇發作的發生率未見降低，但癲癇的發作頻率明顯降低，從而可更好的提高患者遠期生活質量。
本臨床研究顯示，預防性給予AEDs治療，控制癲癇發作的12個月時療效無明顯收益，這可能與腫瘤性質、腫瘤大小、腫瘤部位、手術方式的選擇等多種因素相關。有學者通過對AEDs治療BTE發作的病理生理機制深入研究后發現，常規AEDs可以阻斷電壓依賴性神經細胞的Na+通道，從而減少突觸傳遞，并通過Na+-K+-ATP酶影響神經細胞內外兩側的離子梯度變化，進而影響癲癇的發作，但如果AEDs的作用和腫瘤介導的癲癇發作之間存在一定的失調關系，進而就不能控制癲癇發作[11, 12]。Schaller等[13]通過回顧性研究發現，腦腫瘤導致的癲癇發作可能也涉及到區域代謝的變化，如PH值的變化、神經膠質酶的變化、谷氨酸能的NMDA受體活化等因素，而常規AEDs在調節改變這些因素時作用相對較差，故不能很好的控制癲癇發作。除此之外，AEDs和化療藥或其他抗腫瘤藥之間通過藥物相互作用影響了AEDs的血藥濃度和該藥的藥物代謝動力學，進而影響其藥物攝取、藥物代謝、藥物清除，也就使其不能更好的控制癲癇發作[14]。最后，由于腫瘤的不斷進展，也可能會誘發癲癇發作或增加癲癇發作的頻率。
另外，本次研究通過治療組患者使用AEDs至少3個月的情況發現：AEDs的嚴重不良反應發生率相對較低。同時對分別使用VPA和CBZ的患者進行比較后發現，使用CBZ所致不良反應發生風險要高于使用VPA的患者。值得注意的是，本次研究中絕大多數都是使用的VPA和CBZ，而非新一代AEDs(如LEV，僅1例患者使用)。最近的研究顯示，LEV在抗癲癇發作的機制上通過神經細胞結合突觸囊泡蛋白2A(SV2A)，降低突觸前神經遞質的釋放，且可抑制由高電壓所激活的Ca2+通道的活性，而達到抑制癲癇發作[15, 16]。對于BTE患者而言，LEV有副作用少、無明顯與其他相關藥物相互作用、耐藥性好的特點，且對于多種腫瘤類型引發的癲癇發作都有較好的控制作用，也被更多臨床醫生所接受和使用[17, 18]。但仍需要更多的臨床對照試驗來驗證新一代AEDs在治療BTE患者中的有效性和安全性。
雖然本研究發現BTE患者預防性使用AEDs的收益高于風險，但仍存在一定的不足： ①它屬于回顧性研究，可能存在信息偏倚；②本次研究病例數及藥物上覆蓋新一代AEDs的樣本偏少，故可能存在選擇偏倚；③在分析腫瘤患者癲癇發生率及發作頻率上，由于癲癇發作與多個因素有關，故可能存在一定的差異。因此，還需要相關前瞻性大樣本的臨床研究予以驗證。
