鑒于丙戊酸(Valproate, VPA)宮內暴露的致畸風險及其對胎兒生長發育的影響, 2014年10月隸屬于歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)的相互認證和分布處理協調小組(Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures-Human, CMDh)建議加強對女性使用VPA的限制, 隨后國際抗癲癇聯盟歐洲事務委員會(Commission on European Affairs of the International League Against Epilepsy, CEA-ILAE)及歐洲神經病學學會(European Academy of Neurology, EAN)組成的工作小組在《Epilepsia》上撰文, 旨在對育齡期女性使用VPA做出指導。撰文時, 工作小組充分考慮了使用VPA與其它替代藥物的致畸風險、控制癲癇發作的重要性、癲癇發作對患者及胎兒的危害、VPA及其它抗癲癇藥物對癲癇控制效力等因素。最終的建議包括以下7點:①育齡期女性應盡量避免使用VPA; ②應在醫生及患者(必要時患者代理人)共同商議后決定治療方案, 依據癲癇類型及發作形式選擇合理的治療方案時, 應仔細進行風險-獲益評估; ③對于最適合VPA治療的發作類型及綜合征, 應該充分向患者及家屬解釋VPA及其它替代藥物的獲益和潛在風險; ④VPA不應作為局灶性癲癇的一線治療藥物; ⑤VPA或許可以作為治療某些癲癇綜合征的一線用藥, 如特發性(遺傳性)全面性癲癇伴有強直陣攣發作; ⑥VPA或許可作為生育可能性極小的女性癲癇患者的一線用藥, 如合并嚴重的智力或身體殘疾; ⑦應持續隨訪服用VPA的育齡期女性患者, 以確定最佳治療方案
引用本文： TomsonT, MarsonA, BoonP, CaneviniMP, CovanisA, GailyE, K?lvi?inenR, TrinkaE, 陳蓓蓓, 賈曉濤, 王雪瑩, 劉永紅. 育齡期女性癲癇患者丙戊酸的選擇策略. 癲癇雜志, 2016, 2(3): 270-280. doi: 10.7507/2096-0247.20160050 復制
國際抗癲癇聯盟歐洲事務委員會(Commission on European Affairs of the International League Against Epilepsy，CEA-ILAE)及歐洲神經病學院組成的工作小組(European Academy of Neurology, EAN)提出加強限制丙戊酸(Valproate, VPA)在女孩和女性中的應用。依據研究，目前提出不應在女童、青少年女性及育齡期女性和孕婦中使用VPA，除非是替代藥物無效或者不能耐受。其在《Epilepsia》上最新撰文的《育齡期女性癲癇患者丙戊酸的選擇》還是強調了以下建議：①對于以全面性發作為主要發作類型的癲癇及癲癇綜合征，如青少年肌陣攣癲癇、兒童失神癲癇，VPA仍作為首選一線藥物治療，在強調按發作類型選藥的同時也應考慮性別因素，但是如果首選藥物不合適，可能需要更大的劑量才能達到無發作，而不良反應一般與藥物劑量相關，在解讀本指南后，我們建議在對癲癇患者選藥時，應首先考慮按發作類型選藥，再兼顧年齡、性別等因素；②對于服用VPA治療效果好的妊娠期女性，可考慮繼續服用VPA治療，強調可在保證無發作的情況下將VPA劑量減至500～700 mg/d以下(不同登記處推薦劑量不同)，這樣的劑量通常僅會產生很低的致畸風險，妊娠期間換藥并不能降低服用VPA已產生的致畸風險，而新換藥可能產生新的不良反應，且可能導致再次出現癲癇發作，而換藥期間由于藥物疊加也可能增加潛在致畸風險。
盡管既往研究提出，對育齡期女性選用抗癲癇藥物(AEDs)治療時，應盡量避免首選VPA治療，本文及Piero等提出VPA在治療女性癲癇患者的選擇上應留有一席之地。因此，在對育齡期女性癲癇患者選藥的問題上，應辯證的看待選藥問題，而不應過分強調VPA的不良反應。
最近，隸屬于EMA的CMDh加強了對女性使用VPA的警戒。因此VPA的說明書現在聲明：VPA不應被用于兒童期、青少年期、育齡期及妊娠期女性，除非其它藥物無效或不能耐受。當然，這并不等于即使VPA為最佳治療方案，每一位女性患者在使用VPA前需要嘗試完其它所有的AEDs。在新的警戒及限制提出的背景下，鑒于治療決策的重要性及進行風險獲益評估中的挑戰，CEA-ILAE及EAN組成的工作小組對女性癲癇患者的VPA臨床使用做出建議。
我們充分考慮了宮內暴露于VPA的致畸風險、對胎兒發育的影響以及VPA對于某些癲癇類型可能更好的控制效果等因素，以期對育齡期女性使用VPA做出指導。本文的第一部分內容是本工作小組對使用VPA的推薦及共識，同時對不同AEDs做了風險效益評估。接著是一篇影響此共識的綜述，主要包括VPA及其它藥物的致畸作用，VPA及其它藥物對不同發作類型及癲癇的治療效力以及VPA撤藥或換藥后的風險等數據。
1 育齡期女性癲癇患者使用VPA的建議
由于VPA宮內暴露的危險性，育齡期女性應盡量避免使用VPA。對于局灶性癲癇，有很多藥物具有優于或與VPA的效果類似，因此，VPA不應作為一線用藥應用于局灶性癲癇。目前已經使用VPA治療局灶性癲癇的育齡期女性，在商議及權衡可能的獲益及風險后，可以考慮換藥或撤藥。同樣，未確定發作類型及綜合征的女性癲癇患者，若正在使用VPA，可以在商議后選擇撤藥或換藥，除非十分確定治療局灶性癲癇的藥物會加劇癲癇發作。
然而，目前治療特發性(遺傳性)全面性癲癇的藥物很少。迄今被EMA批準的單藥治療原發性全面性強直陣攣發作(Generalized tonic-clonic seizures，GTCS)的藥物包括：拉莫三嗪(LTG)、苯巴比妥(PB)、苯妥英鈉(PHT)、托吡酯(TPM)和VPA。PB及PHT在歐洲已經很少被使用，因此不能作為VPA合理的替換藥物。
還有一些綜合征對VPA最敏感，如青少年肌陣攣癲癇(Juvenile myoclonic epilepsy，JME)。目前缺乏充分的替代藥物致畸風險研究，特別是對認知影響的評估資料。如初步的研究提示TPM會增加主要先天畸形的風險，但缺乏其對認知影響的系統性研究。另外，左乙拉西坦(LEV)雖然還未被EMA批準用于單藥治療全面性發作，但臨床中已頻繁被用于原發性GTCS的治療，不過目前其對認知影響的數據仍十分有限。
通常在選擇治療方案時，基本的原則是由醫生和患者商議后決定治療方案。如果患者由于年齡或學習能力喪失等原因缺乏自主行為能力，患者的代理人應當參與治療方案的商討過程。醫生有責任向患者告知針對發作類型及綜合征適宜的治療方式以及相應的獲益和風險。患者有權利獲知治療方案的信息，并且根據自己喜好和實際情況選擇治療方案。醫生和患者(必要時患者代理人)應共同討論、選擇并開始治療。
如果VPA是最佳的治療藥物，應充分向患者及其監護人告知孕期使用VPA的相關風險，以及其它可選藥物的相對風險及獲益。主要包括針對患者的癲癇類型(如GTCS、失神、肌陣攣)VPA優于其它藥物的效果、癲癇對患者造成的影響以及在癲癇控制過程中對胎兒的影響。女性患者及其家屬應被告知產前檢查的不確定性及局限性，產前檢查不能判斷兒童的智商及神經發育是否被影響，另外一些畸形可能會被忽視。我們應該盡力讓患者、照料者或監護人充分知曉這些風險。
如果VPA是最佳治療方案，患者或其代理人可能會傾向于使用該藥。在決定治療策略前應認真考慮患者的偏好，并在大多數病例中，選擇應用VPA。如果患者已經在使用VPA，應該讓患者陳述是否繼續使用VPA。大多數情況下，如果患者愿意，應該繼續使用VPA。
后文著重討論在幾種特殊情況下不同治療選擇的優劣。表中要點總結了一些綜合建議，旨在為臨床醫生與患者、家屬交流，決策治療方面提供指導。表 1總結了不同藥物在以下特殊臨床情況下的利弊。因為VPA不是局灶性癲癇發作的首選藥物，表 1僅總結其它癲癇類型的治療。
表1
不同臨床情況下丙戊酸使用及治療策略的風險效益分析
要點
育齡期女性使用VPA治療癲癇的建議：
1對于罹患癲癇的育齡期女性，醫生和患者應商議并進行風險-獲益評估，根據癲癇類型及發作形式選擇合理的治療方案。
2鑒于宮內暴露的風險，育齡期女性應盡量避免將VPA作為初始治療藥物。
3 VPA通常不應用于局灶性癲癇的治療，使用VPA治療局灶性癲癇的育齡期女性在考慮懷孕時應撤藥或換藥。
4對于VPA為最佳治療方案的病例(如特發性(遺傳性)全面性癲癇)，應充分向患者本人或父母宣教VPA孕期使用VPA的相關風險及其它可選藥物的利弊。
5育齡期女性使用VPA時應使用最低有效劑量，最終目標劑量不應超過500～600 mg/d，盡管有時需要更高的劑量才可控制癲癇發作。
6不準備懷孕的育齡期女性繼續使用VPA時，應采取有效的避孕措施避免意外懷孕。
7正在使用VPA的女性患者發現懷孕時，不建議換藥。
8應向女性告知產前檢查的可能性及局限性，因為產前檢查可以發現主要畸形，但不能辨別神經系統發育是否被影響。
1.1 新診斷的癲癇——處理方案
鑒于大部分的新診斷癲癇患者可能會對第一種AEDs有療效反應并長期使用該藥物，因此應充分考慮初始治療藥物對將來各種情況(包括懷孕)的影響。
只有新發的癲癇患者在使用其它藥物治療很可能失敗時，才可選擇VPA。然而，對于那些VPA治療效果良好的全面性癲癇，在避免宮內暴露的前提下，VPA仍可被作為一線藥物。這些情況包括：在青春期前會停藥的自限性癲癇，以及合并殘疾不可能懷孕的女性。
參考表 1提供了下列選擇的風險-獲益分析。
選擇一：其它治療失敗后選擇VPA
選擇二：特定患者初始治療選擇VPA
建議：①VPA不應被用于新診斷局灶性發作的女性癲癇患者；②VPA及其它可選藥物可以被用于對其明顯有效的全面性癲癇(如JME，青少年失神癲癇)，如果經過風險獲益討論后患者不準備懷孕，可以首選VPA；③青春期前可緩解并可撤藥的最適合的癲癇類型，VPA可以作為首選；④存在嚴重殘疾或將來不可能懷孕的最適合的癲癇類型，VPA可以作為首選；⑤使用VPA時應確保有效避孕。
1.2 VPA有效或其它治療失敗的女性癲癇患者
VPA有效或其它措施失敗，不準備懷孕的女性癲癇患者(如JME或青少年失神癲癇)，可以嘗試使用VPA。
參考表 1提供了下列選擇的風險-獲益分析。
選擇一：不用VPA
選擇二：換成VPA
建議：①女性癲癇患者在其它治療方案失敗時，可以選擇VPA，尤其對于全面性癲癇發作(如JME、青少年失神癲癇)，VPA可能效果更好；②應該向女性及女孩的監護人充分告知致畸風險、產前檢查的局限性以及癲癇未被控制的危害；③如果選擇VPA，盡量選擇最低有效劑量，理想目標劑量不應超過500～600 mg/d，盡管有時需要更高的劑量才可控制癲癇發作。
1.3 已使用VPA近期不準備懷孕的女性患者
在這一部分，我們建議近期不懷孕，將來準備懷孕的患者應定期復診并向癲癇專家咨詢VPA在孕期使用的全部信息。
參考表 1提供了下列選擇的風險-獲益分析。
選擇一：VPA停藥
緩解期的癲癇患者通常希望停藥。此時應該評估癲癇復發的風險(見下述)，對于一部分特發性(遺傳性)全面性癲癇的患者，再發風險較高。停藥過程應該遵循緩慢及逐漸減量的原則，一般是數周到數月，以發現控制癲癇發作的最低有效劑量。
選擇二：換藥
改換藥物時通常需要2～3個月，首先是添加治療，6周達到有效劑量；然后逐漸減掉VPA。
選擇三：不換藥
建議：①局灶性癲癇的女性患者，應停止使用VPA或改換其它藥物；②若患者及醫生認為繼續使用VPA的獲益大于停藥或換藥的風險時，可以繼續使用VPA；③患者希望使用VPA并且愿意接受藥物減量的相關風險，可嘗試逐漸減至最低有效劑量，目標劑量不應超過500～600 mg/d；④如果其它抗癲癇治療方法失敗，同時又不能接受撤藥風險時，應繼續使用VPA；⑤使用VPA治療出現癲癇緩解期的女性，如果能接受撤藥后癲癇再發的風險時，可以考慮撤藥；⑥若VPA控制癲癇發作不理想或副作用明顯，應該考慮換藥；⑦決定繼續使用VPA的育齡期女性應積極避孕以防意外懷孕。
1.4 已服用VPA并考慮懷孕的女性
應提前安排向癲癇專科醫生咨詢，做好懷孕計劃。為了充分評估可能更改的治療方案，相關咨詢最好在計劃受孕前一年以上啟動。重新評估可選治療方案的風險獲益比是非常有必要的。此類情況應該考慮更換治療方案并與每例患者探討。
參考表 1提供了下列選擇的風險-獲益分析。
選擇一：無癲癇發作患者撤藥
選擇二：VPA治療未達到理想治療效果時換藥
選擇三：不換藥
建議：①對于每例已服用VPA且考慮懷孕的女性，應再次仔細評估和更改治療方案；②對于局灶性癲癇的女性，應考慮撤掉VPA或更換治療藥物；③在受孕前應完成治療方案的更改及評估，不管是VPA還是其它治療藥物，在受孕前應給予最低有效劑量；④對于撤藥后再次癲癇發作的風險在可接受范圍內的女性癲癇患者，應考慮撤藥；⑤對藥物反應性差且不適合撤藥的女性患者，應考慮將VPA更換為另一種抗癲癇藥物；⑥對于用低劑量VPA(最多500～600 mg/d)治療控制效果好，且認為不能接受撤藥或換藥風險的女性患者，可以考慮繼續VPA治療，這些女性和那些需要繼續使用較大劑量VPA治療的女性必須被仔細告知其致畸風險和產前檢查的局限性。
1.5 在服用VPA期間意外懷孕的女性
必須緊急咨詢癲癇專家，而且女性患者應在咨詢前繼續服用原治療藥物。目的是重新評估現有癲癇治療方案，并仔細向懷孕女性提供完整的針對不同治療方案的風險和獲益信息，同時告知其產前檢查的不確定性和局限性。這一咨詢的結果很少導致VPA的撤藥或換藥。VPA的撤藥或減量的決定依賴于發作類型和患者是否接受這一決定可能導致發作控制效果變差的風險。
參考表 1提供了下列選擇的風險-獲益分析。
選擇一：撤掉VPA
經過數周到數月逐漸撤掉癲癇藥物治療。即使在如此步驟下，對無癲癇發作患者的撤藥也常伴有明顯的再發風險。
選擇二：由VPA換為另一種抗癲癇藥物
選擇三：減少VPA劑量
建議：①一般的規定是對于發現自己懷孕的女性繼續VPA抗癲癇治療；②對于發作得到良好控制的孕婦，只有在患者仔細考慮撤藥對母體及胎兒的風險，且能接受風險的情況下進行撤藥。這通常只在不需要達到可接受的發作控制情況的共識下進行；③在患者能夠接受風險的情況下可以考慮減少VPA劑量，這僅僅在既往病史提示當前劑量比達到可接受的控制發作的劑量高的情況下進行；④對于服用VPA發作控制良好的患者一般不建議更換AEDs。
1.6 繼續VPA治療計劃或準備懷孕的女性患者的管理
最重要的建議是在受孕前爭取達到VPA的最低有效劑量。建議將一日的劑量分為幾次小劑量服用，且建議服用緩釋劑型。該建議基于致畸風險與VPA的峰濃度相關的假設，VPA說明書中也包含了這一建議。但是，需要注意的是這一假設僅僅基于小鼠研究，而沒有臨床數據支持多次服藥或服用緩釋配方能減少先天畸形的風險。另外，應考慮頻繁服藥帶來的依從性降低的風險。
因葉酸可減低常見的致畸風險，如神經管畸形，常建議補充葉酸。但是，沒有證據顯示葉酸能減低宮內暴露于VPA相關的致畸風險。
2 目前風險的證據，致畸性以及對認知、行為發育的不良影響
2.1 致畸性
一個薈萃分析(包括1966年~2007年5月期間發表的英文文章)得出的數據發現相對于通常的癲癇女性分娩胎兒7.1%的致畸率(其中83%服用AEDs)以及健康母親分娩胎兒致畸率2.3%，單藥治療癲癇女性妊娠期胎兒暴露于VPA的主要先天畸形發生率為10.7%。最近，許多加強這些風險證據的重要研究被發表。在3項大型前瞻性抗癲癇藥物及妊娠登記中，妊娠期暴露于VPA單藥治療的后代主要先天畸形的發生率從6.7%～9.7%不等。相似地，相對于一般人群的2.1%～2.9%的風險，人口醫學出生登記評估宮內暴露于VPA單藥治療的風險為4.7%～6.3%。卡馬西平(CBZ)和LTG的致畸率與一般人群類似，一致比VPA低。LEV的致畸率也顯示相對較低，但是也可能是因為報道過的宮內暴露于LEV的相關數據較少所致。妊娠期TPM單藥治療被報道的更少，但是已知數據提示主要先天畸形的發生率較高(表 2)。
表2
不同抗癲癇藥物主要先天畸形發生率(畸形者/暴露者)
雖然在不同研究中主要先天畸形的發生率有所不同，但是研究一致地報道了妊娠早期宮內暴露于高劑量VPA與高致畸率相關。在北美妊娠期抗癲癇藥物登記(North American AED Pregnancy Registry，NAAPR)中，VPA劑量不高于500 mg/d與低致畸率相關(VPA單藥治療致畸率4.3%)，而英國和愛爾蘭(United Kingdom and Ireland Register，UKIre)的報道為不高于600 mg/d(VPA單藥治療致畸率5.0%)，歐洲和國際妊娠期抗癲癇藥物登記處(European and International Registry of Antiepileptic Drugs in Pregnancy，EURAP)為低于700 mg/d(VPA單藥治療致畸率5.6%)。EURAP, UKIre和NAAPR不同劑量主要先天畸形發生率見表 3。
表3
EURAP, UKIre和NAAPR登記不同劑量丙戊酸、卡馬西平及拉莫三嗪主要先天畸形發生率(95%CI)
2.2 認知及行為發育的不良影響
妊娠期暴露于VPA會對胎兒發育產生不良影響。最近的一項Cochrane評價報導相對于妊娠期暴露于CBZ、未服藥的癲癇女性及正常女性的胎兒，妊娠期暴露于VPA的胎兒IQ明顯減低。在前瞻性研究《抗癲癇藥物對神經系統發育的影響》中，相較于宮內暴露于其它AEDs(如CBZ、LTG和PHT)的兒童，宮內暴露于VPA的6歲兒童平均智力低8～11分。這樣的IQ減低分數被認為足以影響將來的教育與工作。在文章中，6項研究呈劑量依賴性。關于低劑量的VPA，在兩個最大的前瞻性研究中，宮內暴露于VPA 1 000 mg/d或800 mg/d的兒童與宮內暴露其它抗癲癇藥物的6歲患兒IQ進行了比較。在后一研究中，妊娠期宮內暴露于VPA 800 mg/d的兒童相較于對照組明顯更需要額外的教育幫助。Cochrane評價的結論是我們對于新型AEDs沒有足夠數據。例如，宮內暴露于TPM的兒童沒有系統的認知發育數據，僅有一項研究評估了宮內暴露LEV的3歲兒童的認知發育。后文報道宮內暴露于LEV的兒童與正常對照組無差異，且在語言和運動發育的得分比對照組高。但是，考慮到被評估年齡較小且將來變化較大，這一結果必須小心解讀，而且在這項評估中相比LEV，宮內暴露于VPA的兒童要少得多。
除了發育遲滯外，越來越多的證據表明宮內暴露于VPA的兒童注意力缺陷多動障礙、孤獨癥和孤獨癥譜障礙日漸增多。《抗癲癇藥物神經系統發育影響》研究中的子集兒童于3歲及6歲被評估適應和行為功能。這些有限的數據提示宮內暴露于VPA的患兒適應分數呈劑量依賴性且被確診為注意力缺陷多動障礙的風險較高。
一個有限的基于人群的丹麥國家登記數據提示，暴露于VPA兒童罹患孤獨癥譜系障礙有1.7倍的相對增加風險，這與4.2％的絕對風險一致，而孤獨癥有2.9倍的相對風險，與絕對風險3%一致。
3 目前VPA治療效果及替換方案的有效性證據
自從VPA在1970年-1980年上市以來，其治療特發性(遺傳性)全面性癲癇的療效得到認可，隨后被廣泛推廣應用于常規治療。這開創了評估AEDs有效性及安全性的先河。下述內容總結了現有關于VPA在治療包括特發性(遺傳性)全面性癲癇或其它癲癇綜合征的各種發作形式的隨機對照研究的相關證據。
3.1 失神發作
失神發作可在從嬰兒至成人的多種癲癇綜合征中出現，最常見的特發性(遺傳性)全面性癲癇是兒童失神癲癇和青少年失神癲癇。一項系統評價研究介紹了4個小型的采用較方法學評估VPA、乙琥胺或LTG治療失神癲癇的隨機試驗。其中3個研究將VPA與乙琥胺做比較。在癲癇發作的控制方面，兩藥無顯著差異。第4個研究對比了VPA及LTG的無發作率，發現VPA明顯較高(分別為第1個月53% vs 5%，第12個月68% vs 53%)。
最大的對比這些藥物的隨機對照試驗納入了452例患有兒童失神癲癇患者。這是一項精心設計的雙盲試驗。在16～20周期間，參與者對VPA(53%)和乙琥胺(58%)的保留率較LTG高(29%)，因為對認知(注意力)功能方面影響較少，乙琥胺較VPA依從性更好。在第12個月的隨訪中，得出相似的結果。
另一項隨機試驗對比了VPA和LTG及TPM，納入了不同種族的特發性(遺傳性)全面性癲癇患者。在全體及失神發作組別中，達到12個月緩解的患者中，使用VPA明顯多于LTG。
目前沒有隨機對照試驗提示LEV具有治療失神發作的作用。一項為期2周的小規模安慰劑對照試驗未發現LEV及安慰劑間的差異。
3.2 原發性全面強直陣攣發作
研究評估了VPA對GTCS包括單獨的強直陣攣發作或與其它全面性癲癇發作形式共存的GTCS的作用。一項系統評價及薈萃分析對比了VPA及CBZ，兩藥在發作12個月緩解期并無差異。可能與病人分類錯誤，特別是那些患有局灶性癲癇的成人分類錯誤掩蓋了VPA更好的效果。VPA對那些真正患有“原發性”全面性癲癇的年輕病人更有效。進一步的一個系統評價比較PHT和VPA，沒有發現顯著差異，又有可能被誤分類的病人混淆了結果。在一項大型開放性隨機試驗，納入的對象為全面性或不能分類的癲癇患者，VPA在治療終點的保留率高于TPM，且比LTG優越。預測模型的數據表明，這些治療的效果，包括對全面性強直陣攣癲癇發作是一致的。一個網狀薈萃分析研究發現進一步提示治療12個月無發作的效果，VPA優于TPM、OXC、PB和LTG，盡管只有與LTG相比具有統計學意義。一個近期的包括了696例新診斷的不能分類及全面性癲癇患者的開放性隨機試驗，發現LEV和VPA緩釋制劑相比，在治療失敗時間、12個月緩解率及再次發作時間上均無優勢。
3.3 肌陣攣發作
肌陣攣是JME的主要發作形式，但也可為其它從嬰兒至青春期發生的特發性(遺傳性)全面性癲癇和其它全面性癲癇的發作形式。評估VPA治療肌陣攣發作效果的隨機試驗較少。新型抗癲癇藥物標準(Standard and new antiepileptic drugs，SANAD)的藥物試驗結果提示，相對于LTG或TPM，VPA具有優勢。兩個小型的隨機對照試驗對比了VPA及TPM治療JME的效果。兩篇文章均無明確統計學差異，但他們檢驗效力較小，因此結果并不能判斷應選擇何種藥物。LEV添加治療顯示出對特發性(遺傳性)全面性癲癇的肌陣攣發作有效，但我們并沒有對于其單藥治療的隨機對照試驗證據。此外，有臨床觀察數據表明VPA對治療特發性(遺傳性)全面性癲癇中的肌陣攣發作有效。
3.4 特定的特發性(遺傳性)全面性癲癇綜合征
如前強調的，除了失神癲癇，試驗并未提供在治療具體的特發性(遺傳性)全面性癲癇綜合征，主要包括GTCS的最常見的單純GTCS發作的癲癇及JME中更好的治療效果的證據。后者被認為VPA治療有效。臨床觀察研究提供了可能有效的遠期證據，最大的關注于特發性(遺傳性)全面性癲癇且評估了在一個英國癲癇診所的962例新發癲癇患。接受可能的選擇偏倚，52%的患者使用VPA達到緩解，17%為LTG，35%為TPM。在不同的特發性(遺傳性)全面性癲癇亞類中，結果類似。
3.5 在特發性(遺傳性)全面性癲癇治療中，VPA的有效性、局限性及VPA單藥初始治療的換藥風險
前文強調當前對VPA相對有效性的證據。這一節，我們考慮VPA單藥治療的局限性及選擇后的換藥幾率。在治療兒童及青少年失神發作中，近期證據表明乙琥胺具有同VPA類似的效力，且被認為是大多數患者的第一選擇。無隨機研究數據可提供嬰兒期失神發作的治療選擇。乙琥胺無治療GTCS或肌陣攣的作用，故如失神發作合并上述癥狀，推薦使用VPA。LTG及TPM在失神癲癇的療效上劣于VPA，如首選這些藥物，可造成發作控制的延遲，伴有潛在的教育及社會心理發育的負面影響。還需考慮的是在特發性(遺傳性)全面性癲癇治療中，更換掉VPA后可加重某些發作類型，如LTG可加重肌陣攣發作。強直陣攣發作造成的意外風險最大，因與其它發作類型相比，該種類型可造成十分高的外傷和癲癇相關的死亡。如前所述，GTCS可為單獨癥狀或為其它癲癇綜合征的其中一種發作類型，如JME。近期大多數研究均提示VPA較其它替代藥物更有效。使用VPA外的其它藥物作為治療首選可導致發作控制減少或延遲，并且增加癲癇相關性死亡及外傷，同時增加心理及社會負面影響。除了發作對母體本身的危害，未控制的GTCS可能對胎兒有害。孕期頻繁的GTCS，可能會與后代神經發育不良有關。
3.6 具有局灶性發作的癲癇及癲癇綜合征
一個對比VPA及CBZ單藥治療的薈萃分析發現，CBZ在局灶性癲癇的治療中優于VPA。另一個對比VPA及PHT治療的薈萃分析發現在12個月無發作的情況下，兩藥無明顯差別，然而文章的可信區間比較寬泛，不能排除兩者間存在重要區別的可能性。一項通過網狀薈萃分析發現，在12個月無發作的時間上，VPA明確次于CBZ。因此最近的證據不支持在局灶性癲癇治療中將VPA作為一線用藥。但是，VPA在一些兒童癲癇綜合征如癲癇伴睡眠期持續棘波發放(Continuous spike-waves during sleep，CSWS)或睡眠期癲癇性電持續狀態(Electricstatus epilepticus in sleep，ESES)綜合征，非典型良性局灶性癲癇及Dravet綜合征可使用，因為鈉通道阻滯劑如CBZ及OXC在上述情況下可能加重發作及認知功能損害。
3.7 在特殊癲癇綜合征中的效力
評估VPA治療嬰兒及兒童期發作的癲癇隨機研究較少。VPA做為一線治療，被研究最充分的綜合征為兒童失神癲癇。大多數患者在青春期前癲癇不再發作，且停藥保持不復發。1/3的患者在試圖減藥后再發出現失神或GTCS，需要延長用藥超過青春期。其它特殊類型的癲癇綜合征，藥物治療的數據僅為臨床觀察。VPA作為首選藥物治療的癲癇綜合征見表 4。
表4
丙戊酸作為初始治療首選藥物的特殊癲癇綜合征
4 將VPA替換為另一種AED的發作相關風險
罹患特發性(遺傳性)全面性癲癇并服用VPA控制癲癇發作的女性可能希望在受孕前換藥。鑒于VPA對于特發性(遺傳性)全面性癲癇(特別是JME)的優越效果，換藥可能伴隨發作反復甚至少數患者出現癲癇持續狀態。風險不易被量化，因為這一方案還未被隨機對照試驗或其它前瞻性研究設計所證實。GTCS反復發作與外傷及低風險的癲癇相關死亡有關。
對于罹患特發性(遺傳性)全面性癲癇且癲癇發作未被VPA控制的女性，換藥可能與病情改善有關，但是也可能有加重癲癇發作，并增加與之相關的發病率和死亡率的風險。
5 VPA的撤藥
服用VPA且達到緩解的女性患者可能希望考慮撤掉AEDs。對于失神癲癇的女性風險較小，很多會達到自行緩解，特別是兒童失神癲癇的患者。
對于伴有GTCS的特發性全面性癲癇的女性，復發的風險較大。最大的評估這一的隨機對照試驗是醫學研究委員會的撤藥研究。這一研究在新型抗癲癇藥物上市前進行，大部分現在被定義為特發性(遺傳性)全面性癲癇的患者服用了VPA。這一試驗募集了多種發作類型的組，包括局灶性或全面性癲癇，達到發作緩解至少2年。緩解2年組在撤藥后復發率為41%，且22%必須繼續使用AED治療。預后模型提示肌陣攣發作、GTCS和腦電圖不正常增加撤藥后復發風險。該研究預示JME的患者服用VPA單藥治療，79%的患者服藥2年后撤藥會復發。另一項大型的觀察性研究發現特發性全面性癲癇復發率達80%，而JME達94%。
6 結論
鑒于VPA明顯存在與劑量相關的致畸風險以及對胎兒有認知和行為發育的不良影響，應盡可能避免用于有生育可能的女性。但是，有些癲癇患者對其它AEDs明顯不如VPA敏感，因此有些情況下對有生育可能的女性合理使用VPA治療。專責小組在此對于VPA的使用給予建議，基于風險獲益評估不同的臨床情況選擇不同的治療方案。治療決策應該是基于醫師、患者和代理人共同商討的結果。醫師有責任解釋針對癲癇或發作類型的合理治療方案的收益和風險，患者或監護人有權表達對特定治療方案的偏向，但必須在制定治療選擇時考慮完全這些因素。
國際抗癲癇聯盟歐洲事務委員會(Commission on European Affairs of the International League Against Epilepsy，CEA-ILAE)及歐洲神經病學院組成的工作小組(European Academy of Neurology, EAN)提出加強限制丙戊酸(Valproate, VPA)在女孩和女性中的應用。依據研究，目前提出不應在女童、青少年女性及育齡期女性和孕婦中使用VPA，除非是替代藥物無效或者不能耐受。其在《Epilepsia》上最新撰文的《育齡期女性癲癇患者丙戊酸的選擇》還是強調了以下建議：①對于以全面性發作為主要發作類型的癲癇及癲癇綜合征，如青少年肌陣攣癲癇、兒童失神癲癇，VPA仍作為首選一線藥物治療，在強調按發作類型選藥的同時也應考慮性別因素，但是如果首選藥物不合適，可能需要更大的劑量才能達到無發作，而不良反應一般與藥物劑量相關，在解讀本指南后，我們建議在對癲癇患者選藥時，應首先考慮按發作類型選藥，再兼顧年齡、性別等因素；②對于服用VPA治療效果好的妊娠期女性，可考慮繼續服用VPA治療，強調可在保證無發作的情況下將VPA劑量減至500～700 mg/d以下(不同登記處推薦劑量不同)，這樣的劑量通常僅會產生很低的致畸風險，妊娠期間換藥并不能降低服用VPA已產生的致畸風險，而新換藥可能產生新的不良反應，且可能導致再次出現癲癇發作，而換藥期間由于藥物疊加也可能增加潛在致畸風險。
盡管既往研究提出，對育齡期女性選用抗癲癇藥物(AEDs)治療時，應盡量避免首選VPA治療，本文及Piero等提出VPA在治療女性癲癇患者的選擇上應留有一席之地。因此，在對育齡期女性癲癇患者選藥的問題上，應辯證的看待選藥問題，而不應過分強調VPA的不良反應。
最近，隸屬于EMA的CMDh加強了對女性使用VPA的警戒。因此VPA的說明書現在聲明：VPA不應被用于兒童期、青少年期、育齡期及妊娠期女性，除非其它藥物無效或不能耐受。當然，這并不等于即使VPA為最佳治療方案，每一位女性患者在使用VPA前需要嘗試完其它所有的AEDs。在新的警戒及限制提出的背景下，鑒于治療決策的重要性及進行風險獲益評估中的挑戰，CEA-ILAE及EAN組成的工作小組對女性癲癇患者的VPA臨床使用做出建議。
我們充分考慮了宮內暴露于VPA的致畸風險、對胎兒發育的影響以及VPA對于某些癲癇類型可能更好的控制效果等因素，以期對育齡期女性使用VPA做出指導。本文的第一部分內容是本工作小組對使用VPA的推薦及共識，同時對不同AEDs做了風險效益評估。接著是一篇影響此共識的綜述，主要包括VPA及其它藥物的致畸作用，VPA及其它藥物對不同發作類型及癲癇的治療效力以及VPA撤藥或換藥后的風險等數據。
1 育齡期女性癲癇患者使用VPA的建議
由于VPA宮內暴露的危險性，育齡期女性應盡量避免使用VPA。對于局灶性癲癇，有很多藥物具有優于或與VPA的效果類似，因此，VPA不應作為一線用藥應用于局灶性癲癇。目前已經使用VPA治療局灶性癲癇的育齡期女性，在商議及權衡可能的獲益及風險后，可以考慮換藥或撤藥。同樣，未確定發作類型及綜合征的女性癲癇患者，若正在使用VPA，可以在商議后選擇撤藥或換藥，除非十分確定治療局灶性癲癇的藥物會加劇癲癇發作。
然而，目前治療特發性(遺傳性)全面性癲癇的藥物很少。迄今被EMA批準的單藥治療原發性全面性強直陣攣發作(Generalized tonic-clonic seizures，GTCS)的藥物包括：拉莫三嗪(LTG)、苯巴比妥(PB)、苯妥英鈉(PHT)、托吡酯(TPM)和VPA。PB及PHT在歐洲已經很少被使用，因此不能作為VPA合理的替換藥物。
還有一些綜合征對VPA最敏感，如青少年肌陣攣癲癇(Juvenile myoclonic epilepsy，JME)。目前缺乏充分的替代藥物致畸風險研究，特別是對認知影響的評估資料。如初步的研究提示TPM會增加主要先天畸形的風險，但缺乏其對認知影響的系統性研究。另外，左乙拉西坦(LEV)雖然還未被EMA批準用于單藥治療全面性發作，但臨床中已頻繁被用于原發性GTCS的治療，不過目前其對認知影響的數據仍十分有限。
通常在選擇治療方案時，基本的原則是由醫生和患者商議后決定治療方案。如果患者由于年齡或學習能力喪失等原因缺乏自主行為能力，患者的代理人應當參與治療方案的商討過程。醫生有責任向患者告知針對發作類型及綜合征適宜的治療方式以及相應的獲益和風險。患者有權利獲知治療方案的信息，并且根據自己喜好和實際情況選擇治療方案。醫生和患者(必要時患者代理人)應共同討論、選擇并開始治療。
如果VPA是最佳的治療藥物，應充分向患者及其監護人告知孕期使用VPA的相關風險，以及其它可選藥物的相對風險及獲益。主要包括針對患者的癲癇類型(如GTCS、失神、肌陣攣)VPA優于其它藥物的效果、癲癇對患者造成的影響以及在癲癇控制過程中對胎兒的影響。女性患者及其家屬應被告知產前檢查的不確定性及局限性，產前檢查不能判斷兒童的智商及神經發育是否被影響，另外一些畸形可能會被忽視。我們應該盡力讓患者、照料者或監護人充分知曉這些風險。
如果VPA是最佳治療方案，患者或其代理人可能會傾向于使用該藥。在決定治療策略前應認真考慮患者的偏好，并在大多數病例中，選擇應用VPA。如果患者已經在使用VPA，應該讓患者陳述是否繼續使用VPA。大多數情況下，如果患者愿意，應該繼續使用VPA。
后文著重討論在幾種特殊情況下不同治療選擇的優劣。表中要點總結了一些綜合建議，旨在為臨床醫生與患者、家屬交流，決策治療方面提供指導。表 1總結了不同藥物在以下特殊臨床情況下的利弊。因為VPA不是局灶性癲癇發作的首選藥物，表 1僅總結其它癲癇類型的治療。
表1
不同臨床情況下丙戊酸使用及治療策略的風險效益分析
要點
育齡期女性使用VPA治療癲癇的建議：
1對于罹患癲癇的育齡期女性，醫生和患者應商議并進行風險-獲益評估，根據癲癇類型及發作形式選擇合理的治療方案。
2鑒于宮內暴露的風險，育齡期女性應盡量避免將VPA作為初始治療藥物。
3 VPA通常不應用于局灶性癲癇的治療，使用VPA治療局灶性癲癇的育齡期女性在考慮懷孕時應撤藥或換藥。
4對于VPA為最佳治療方案的病例(如特發性(遺傳性)全面性癲癇)，應充分向患者本人或父母宣教VPA孕期使用VPA的相關風險及其它可選藥物的利弊。
5育齡期女性使用VPA時應使用最低有效劑量，最終目標劑量不應超過500～600 mg/d，盡管有時需要更高的劑量才可控制癲癇發作。
6不準備懷孕的育齡期女性繼續使用VPA時，應采取有效的避孕措施避免意外懷孕。
7正在使用VPA的女性患者發現懷孕時，不建議換藥。
8應向女性告知產前檢查的可能性及局限性，因為產前檢查可以發現主要畸形，但不能辨別神經系統發育是否被影響。
1.1 新診斷的癲癇——處理方案
鑒于大部分的新診斷癲癇患者可能會對第一種AEDs有療效反應并長期使用該藥物，因此應充分考慮初始治療藥物對將來各種情況(包括懷孕)的影響。
只有新發的癲癇患者在使用其它藥物治療很可能失敗時，才可選擇VPA。然而，對于那些VPA治療效果良好的全面性癲癇，在避免宮內暴露的前提下，VPA仍可被作為一線藥物。這些情況包括：在青春期前會停藥的自限性癲癇，以及合并殘疾不可能懷孕的女性。
參考表 1提供了下列選擇的風險-獲益分析。
選擇一：其它治療失敗后選擇VPA
選擇二：特定患者初始治療選擇VPA
建議：①VPA不應被用于新診斷局灶性發作的女性癲癇患者；②VPA及其它可選藥物可以被用于對其明顯有效的全面性癲癇(如JME，青少年失神癲癇)，如果經過風險獲益討論后患者不準備懷孕，可以首選VPA；③青春期前可緩解并可撤藥的最適合的癲癇類型，VPA可以作為首選；④存在嚴重殘疾或將來不可能懷孕的最適合的癲癇類型，VPA可以作為首選；⑤使用VPA時應確保有效避孕。
1.2 VPA有效或其它治療失敗的女性癲癇患者
VPA有效或其它措施失敗，不準備懷孕的女性癲癇患者(如JME或青少年失神癲癇)，可以嘗試使用VPA。
參考表 1提供了下列選擇的風險-獲益分析。
選擇一：不用VPA
選擇二：換成VPA
建議：①女性癲癇患者在其它治療方案失敗時，可以選擇VPA，尤其對于全面性癲癇發作(如JME、青少年失神癲癇)，VPA可能效果更好；②應該向女性及女孩的監護人充分告知致畸風險、產前檢查的局限性以及癲癇未被控制的危害；③如果選擇VPA，盡量選擇最低有效劑量，理想目標劑量不應超過500～600 mg/d，盡管有時需要更高的劑量才可控制癲癇發作。
1.3 已使用VPA近期不準備懷孕的女性患者
在這一部分，我們建議近期不懷孕，將來準備懷孕的患者應定期復診并向癲癇專家咨詢VPA在孕期使用的全部信息。
參考表 1提供了下列選擇的風險-獲益分析。
選擇一：VPA停藥
緩解期的癲癇患者通常希望停藥。此時應該評估癲癇復發的風險(見下述)，對于一部分特發性(遺傳性)全面性癲癇的患者，再發風險較高。停藥過程應該遵循緩慢及逐漸減量的原則，一般是數周到數月，以發現控制癲癇發作的最低有效劑量。
選擇二：換藥
改換藥物時通常需要2～3個月，首先是添加治療，6周達到有效劑量；然后逐漸減掉VPA。
選擇三：不換藥
建議：①局灶性癲癇的女性患者，應停止使用VPA或改換其它藥物；②若患者及醫生認為繼續使用VPA的獲益大于停藥或換藥的風險時，可以繼續使用VPA；③患者希望使用VPA并且愿意接受藥物減量的相關風險，可嘗試逐漸減至最低有效劑量，目標劑量不應超過500～600 mg/d；④如果其它抗癲癇治療方法失敗，同時又不能接受撤藥風險時，應繼續使用VPA；⑤使用VPA治療出現癲癇緩解期的女性，如果能接受撤藥后癲癇再發的風險時，可以考慮撤藥；⑥若VPA控制癲癇發作不理想或副作用明顯，應該考慮換藥；⑦決定繼續使用VPA的育齡期女性應積極避孕以防意外懷孕。
1.4 已服用VPA并考慮懷孕的女性
應提前安排向癲癇專科醫生咨詢，做好懷孕計劃。為了充分評估可能更改的治療方案，相關咨詢最好在計劃受孕前一年以上啟動。重新評估可選治療方案的風險獲益比是非常有必要的。此類情況應該考慮更換治療方案并與每例患者探討。
參考表 1提供了下列選擇的風險-獲益分析。
選擇一：無癲癇發作患者撤藥
選擇二：VPA治療未達到理想治療效果時換藥
選擇三：不換藥
建議：①對于每例已服用VPA且考慮懷孕的女性，應再次仔細評估和更改治療方案；②對于局灶性癲癇的女性，應考慮撤掉VPA或更換治療藥物；③在受孕前應完成治療方案的更改及評估，不管是VPA還是其它治療藥物，在受孕前應給予最低有效劑量；④對于撤藥后再次癲癇發作的風險在可接受范圍內的女性癲癇患者，應考慮撤藥；⑤對藥物反應性差且不適合撤藥的女性患者，應考慮將VPA更換為另一種抗癲癇藥物；⑥對于用低劑量VPA(最多500～600 mg/d)治療控制效果好，且認為不能接受撤藥或換藥風險的女性患者，可以考慮繼續VPA治療，這些女性和那些需要繼續使用較大劑量VPA治療的女性必須被仔細告知其致畸風險和產前檢查的局限性。
1.5 在服用VPA期間意外懷孕的女性
必須緊急咨詢癲癇專家，而且女性患者應在咨詢前繼續服用原治療藥物。目的是重新評估現有癲癇治療方案，并仔細向懷孕女性提供完整的針對不同治療方案的風險和獲益信息，同時告知其產前檢查的不確定性和局限性。這一咨詢的結果很少導致VPA的撤藥或換藥。VPA的撤藥或減量的決定依賴于發作類型和患者是否接受這一決定可能導致發作控制效果變差的風險。
參考表 1提供了下列選擇的風險-獲益分析。
選擇一：撤掉VPA
經過數周到數月逐漸撤掉癲癇藥物治療。即使在如此步驟下，對無癲癇發作患者的撤藥也常伴有明顯的再發風險。
選擇二：由VPA換為另一種抗癲癇藥物
選擇三：減少VPA劑量
建議：①一般的規定是對于發現自己懷孕的女性繼續VPA抗癲癇治療；②對于發作得到良好控制的孕婦，只有在患者仔細考慮撤藥對母體及胎兒的風險，且能接受風險的情況下進行撤藥。這通常只在不需要達到可接受的發作控制情況的共識下進行；③在患者能夠接受風險的情況下可以考慮減少VPA劑量，這僅僅在既往病史提示當前劑量比達到可接受的控制發作的劑量高的情況下進行；④對于服用VPA發作控制良好的患者一般不建議更換AEDs。
1.6 繼續VPA治療計劃或準備懷孕的女性患者的管理
最重要的建議是在受孕前爭取達到VPA的最低有效劑量。建議將一日的劑量分為幾次小劑量服用，且建議服用緩釋劑型。該建議基于致畸風險與VPA的峰濃度相關的假設，VPA說明書中也包含了這一建議。但是，需要注意的是這一假設僅僅基于小鼠研究，而沒有臨床數據支持多次服藥或服用緩釋配方能減少先天畸形的風險。另外，應考慮頻繁服藥帶來的依從性降低的風險。
因葉酸可減低常見的致畸風險，如神經管畸形，常建議補充葉酸。但是，沒有證據顯示葉酸能減低宮內暴露于VPA相關的致畸風險。
2 目前風險的證據，致畸性以及對認知、行為發育的不良影響
2.1 致畸性
一個薈萃分析(包括1966年~2007年5月期間發表的英文文章)得出的數據發現相對于通常的癲癇女性分娩胎兒7.1%的致畸率(其中83%服用AEDs)以及健康母親分娩胎兒致畸率2.3%，單藥治療癲癇女性妊娠期胎兒暴露于VPA的主要先天畸形發生率為10.7%。最近，許多加強這些風險證據的重要研究被發表。在3項大型前瞻性抗癲癇藥物及妊娠登記中，妊娠期暴露于VPA單藥治療的后代主要先天畸形的發生率從6.7%～9.7%不等。相似地，相對于一般人群的2.1%～2.9%的風險，人口醫學出生登記評估宮內暴露于VPA單藥治療的風險為4.7%～6.3%。卡馬西平(CBZ)和LTG的致畸率與一般人群類似，一致比VPA低。LEV的致畸率也顯示相對較低，但是也可能是因為報道過的宮內暴露于LEV的相關數據較少所致。妊娠期TPM單藥治療被報道的更少，但是已知數據提示主要先天畸形的發生率較高(表 2)。
表2
不同抗癲癇藥物主要先天畸形發生率(畸形者/暴露者)
雖然在不同研究中主要先天畸形的發生率有所不同，但是研究一致地報道了妊娠早期宮內暴露于高劑量VPA與高致畸率相關。在北美妊娠期抗癲癇藥物登記(North American AED Pregnancy Registry，NAAPR)中，VPA劑量不高于500 mg/d與低致畸率相關(VPA單藥治療致畸率4.3%)，而英國和愛爾蘭(United Kingdom and Ireland Register，UKIre)的報道為不高于600 mg/d(VPA單藥治療致畸率5.0%)，歐洲和國際妊娠期抗癲癇藥物登記處(European and International Registry of Antiepileptic Drugs in Pregnancy，EURAP)為低于700 mg/d(VPA單藥治療致畸率5.6%)。EURAP, UKIre和NAAPR不同劑量主要先天畸形發生率見表 3。
表3
EURAP, UKIre和NAAPR登記不同劑量丙戊酸、卡馬西平及拉莫三嗪主要先天畸形發生率(95%CI)
2.2 認知及行為發育的不良影響
妊娠期暴露于VPA會對胎兒發育產生不良影響。最近的一項Cochrane評價報導相對于妊娠期暴露于CBZ、未服藥的癲癇女性及正常女性的胎兒，妊娠期暴露于VPA的胎兒IQ明顯減低。在前瞻性研究《抗癲癇藥物對神經系統發育的影響》中，相較于宮內暴露于其它AEDs(如CBZ、LTG和PHT)的兒童，宮內暴露于VPA的6歲兒童平均智力低8～11分。這樣的IQ減低分數被認為足以影響將來的教育與工作。在文章中，6項研究呈劑量依賴性。關于低劑量的VPA，在兩個最大的前瞻性研究中，宮內暴露于VPA 1 000 mg/d或800 mg/d的兒童與宮內暴露其它抗癲癇藥物的6歲患兒IQ進行了比較。在后一研究中，妊娠期宮內暴露于VPA 800 mg/d的兒童相較于對照組明顯更需要額外的教育幫助。Cochrane評價的結論是我們對于新型AEDs沒有足夠數據。例如，宮內暴露于TPM的兒童沒有系統的認知發育數據，僅有一項研究評估了宮內暴露LEV的3歲兒童的認知發育。后文報道宮內暴露于LEV的兒童與正常對照組無差異，且在語言和運動發育的得分比對照組高。但是，考慮到被評估年齡較小且將來變化較大，這一結果必須小心解讀，而且在這項評估中相比LEV，宮內暴露于VPA的兒童要少得多。
除了發育遲滯外，越來越多的證據表明宮內暴露于VPA的兒童注意力缺陷多動障礙、孤獨癥和孤獨癥譜障礙日漸增多。《抗癲癇藥物神經系統發育影響》研究中的子集兒童于3歲及6歲被評估適應和行為功能。這些有限的數據提示宮內暴露于VPA的患兒適應分數呈劑量依賴性且被確診為注意力缺陷多動障礙的風險較高。
一個有限的基于人群的丹麥國家登記數據提示，暴露于VPA兒童罹患孤獨癥譜系障礙有1.7倍的相對增加風險，這與4.2％的絕對風險一致，而孤獨癥有2.9倍的相對風險，與絕對風險3%一致。
3 目前VPA治療效果及替換方案的有效性證據
自從VPA在1970年-1980年上市以來，其治療特發性(遺傳性)全面性癲癇的療效得到認可，隨后被廣泛推廣應用于常規治療。這開創了評估AEDs有效性及安全性的先河。下述內容總結了現有關于VPA在治療包括特發性(遺傳性)全面性癲癇或其它癲癇綜合征的各種發作形式的隨機對照研究的相關證據。
3.1 失神發作
失神發作可在從嬰兒至成人的多種癲癇綜合征中出現，最常見的特發性(遺傳性)全面性癲癇是兒童失神癲癇和青少年失神癲癇。一項系統評價研究介紹了4個小型的采用較方法學評估VPA、乙琥胺或LTG治療失神癲癇的隨機試驗。其中3個研究將VPA與乙琥胺做比較。在癲癇發作的控制方面，兩藥無顯著差異。第4個研究對比了VPA及LTG的無發作率，發現VPA明顯較高(分別為第1個月53% vs 5%，第12個月68% vs 53%)。
最大的對比這些藥物的隨機對照試驗納入了452例患有兒童失神癲癇患者。這是一項精心設計的雙盲試驗。在16～20周期間，參與者對VPA(53%)和乙琥胺(58%)的保留率較LTG高(29%)，因為對認知(注意力)功能方面影響較少，乙琥胺較VPA依從性更好。在第12個月的隨訪中，得出相似的結果。
另一項隨機試驗對比了VPA和LTG及TPM，納入了不同種族的特發性(遺傳性)全面性癲癇患者。在全體及失神發作組別中，達到12個月緩解的患者中，使用VPA明顯多于LTG。
目前沒有隨機對照試驗提示LEV具有治療失神發作的作用。一項為期2周的小規模安慰劑對照試驗未發現LEV及安慰劑間的差異。
3.2 原發性全面強直陣攣發作
研究評估了VPA對GTCS包括單獨的強直陣攣發作或與其它全面性癲癇發作形式共存的GTCS的作用。一項系統評價及薈萃分析對比了VPA及CBZ，兩藥在發作12個月緩解期并無差異。可能與病人分類錯誤，特別是那些患有局灶性癲癇的成人分類錯誤掩蓋了VPA更好的效果。VPA對那些真正患有“原發性”全面性癲癇的年輕病人更有效。進一步的一個系統評價比較PHT和VPA，沒有發現顯著差異，又有可能被誤分類的病人混淆了結果。在一項大型開放性隨機試驗，納入的對象為全面性或不能分類的癲癇患者，VPA在治療終點的保留率高于TPM，且比LTG優越。預測模型的數據表明，這些治療的效果，包括對全面性強直陣攣癲癇發作是一致的。一個網狀薈萃分析研究發現進一步提示治療12個月無發作的效果，VPA優于TPM、OXC、PB和LTG，盡管只有與LTG相比具有統計學意義。一個近期的包括了696例新診斷的不能分類及全面性癲癇患者的開放性隨機試驗，發現LEV和VPA緩釋制劑相比，在治療失敗時間、12個月緩解率及再次發作時間上均無優勢。
3.3 肌陣攣發作
肌陣攣是JME的主要發作形式，但也可為其它從嬰兒至青春期發生的特發性(遺傳性)全面性癲癇和其它全面性癲癇的發作形式。評估VPA治療肌陣攣發作效果的隨機試驗較少。新型抗癲癇藥物標準(Standard and new antiepileptic drugs，SANAD)的藥物試驗結果提示，相對于LTG或TPM，VPA具有優勢。兩個小型的隨機對照試驗對比了VPA及TPM治療JME的效果。兩篇文章均無明確統計學差異，但他們檢驗效力較小，因此結果并不能判斷應選擇何種藥物。LEV添加治療顯示出對特發性(遺傳性)全面性癲癇的肌陣攣發作有效，但我們并沒有對于其單藥治療的隨機對照試驗證據。此外，有臨床觀察數據表明VPA對治療特發性(遺傳性)全面性癲癇中的肌陣攣發作有效。
3.4 特定的特發性(遺傳性)全面性癲癇綜合征
如前強調的，除了失神癲癇，試驗并未提供在治療具體的特發性(遺傳性)全面性癲癇綜合征，主要包括GTCS的最常見的單純GTCS發作的癲癇及JME中更好的治療效果的證據。后者被認為VPA治療有效。臨床觀察研究提供了可能有效的遠期證據，最大的關注于特發性(遺傳性)全面性癲癇且評估了在一個英國癲癇診所的962例新發癲癇患。接受可能的選擇偏倚，52%的患者使用VPA達到緩解，17%為LTG，35%為TPM。在不同的特發性(遺傳性)全面性癲癇亞類中，結果類似。
3.5 在特發性(遺傳性)全面性癲癇治療中，VPA的有效性、局限性及VPA單藥初始治療的換藥風險
前文強調當前對VPA相對有效性的證據。這一節，我們考慮VPA單藥治療的局限性及選擇后的換藥幾率。在治療兒童及青少年失神發作中，近期證據表明乙琥胺具有同VPA類似的效力，且被認為是大多數患者的第一選擇。無隨機研究數據可提供嬰兒期失神發作的治療選擇。乙琥胺無治療GTCS或肌陣攣的作用，故如失神發作合并上述癥狀，推薦使用VPA。LTG及TPM在失神癲癇的療效上劣于VPA，如首選這些藥物，可造成發作控制的延遲，伴有潛在的教育及社會心理發育的負面影響。還需考慮的是在特發性(遺傳性)全面性癲癇治療中，更換掉VPA后可加重某些發作類型，如LTG可加重肌陣攣發作。強直陣攣發作造成的意外風險最大，因與其它發作類型相比，該種類型可造成十分高的外傷和癲癇相關的死亡。如前所述，GTCS可為單獨癥狀或為其它癲癇綜合征的其中一種發作類型，如JME。近期大多數研究均提示VPA較其它替代藥物更有效。使用VPA外的其它藥物作為治療首選可導致發作控制減少或延遲，并且增加癲癇相關性死亡及外傷，同時增加心理及社會負面影響。除了發作對母體本身的危害，未控制的GTCS可能對胎兒有害。孕期頻繁的GTCS，可能會與后代神經發育不良有關。
3.6 具有局灶性發作的癲癇及癲癇綜合征
一個對比VPA及CBZ單藥治療的薈萃分析發現，CBZ在局灶性癲癇的治療中優于VPA。另一個對比VPA及PHT治療的薈萃分析發現在12個月無發作的情況下，兩藥無明顯差別，然而文章的可信區間比較寬泛，不能排除兩者間存在重要區別的可能性。一項通過網狀薈萃分析發現，在12個月無發作的時間上，VPA明確次于CBZ。因此最近的證據不支持在局灶性癲癇治療中將VPA作為一線用藥。但是，VPA在一些兒童癲癇綜合征如癲癇伴睡眠期持續棘波發放(Continuous spike-waves during sleep，CSWS)或睡眠期癲癇性電持續狀態(Electricstatus epilepticus in sleep，ESES)綜合征，非典型良性局灶性癲癇及Dravet綜合征可使用，因為鈉通道阻滯劑如CBZ及OXC在上述情況下可能加重發作及認知功能損害。
3.7 在特殊癲癇綜合征中的效力
評估VPA治療嬰兒及兒童期發作的癲癇隨機研究較少。VPA做為一線治療，被研究最充分的綜合征為兒童失神癲癇。大多數患者在青春期前癲癇不再發作，且停藥保持不復發。1/3的患者在試圖減藥后再發出現失神或GTCS，需要延長用藥超過青春期。其它特殊類型的癲癇綜合征，藥物治療的數據僅為臨床觀察。VPA作為首選藥物治療的癲癇綜合征見表 4。
表4
丙戊酸作為初始治療首選藥物的特殊癲癇綜合征
4 將VPA替換為另一種AED的發作相關風險
罹患特發性(遺傳性)全面性癲癇并服用VPA控制癲癇發作的女性可能希望在受孕前換藥。鑒于VPA對于特發性(遺傳性)全面性癲癇(特別是JME)的優越效果，換藥可能伴隨發作反復甚至少數患者出現癲癇持續狀態。風險不易被量化，因為這一方案還未被隨機對照試驗或其它前瞻性研究設計所證實。GTCS反復發作與外傷及低風險的癲癇相關死亡有關。
對于罹患特發性(遺傳性)全面性癲癇且癲癇發作未被VPA控制的女性，換藥可能與病情改善有關，但是也可能有加重癲癇發作，并增加與之相關的發病率和死亡率的風險。
5 VPA的撤藥
服用VPA且達到緩解的女性患者可能希望考慮撤掉AEDs。對于失神癲癇的女性風險較小，很多會達到自行緩解，特別是兒童失神癲癇的患者。
對于伴有GTCS的特發性全面性癲癇的女性，復發的風險較大。最大的評估這一的隨機對照試驗是醫學研究委員會的撤藥研究。這一研究在新型抗癲癇藥物上市前進行，大部分現在被定義為特發性(遺傳性)全面性癲癇的患者服用了VPA。這一試驗募集了多種發作類型的組，包括局灶性或全面性癲癇，達到發作緩解至少2年。緩解2年組在撤藥后復發率為41%，且22%必須繼續使用AED治療。預后模型提示肌陣攣發作、GTCS和腦電圖不正常增加撤藥后復發風險。該研究預示JME的患者服用VPA單藥治療，79%的患者服藥2年后撤藥會復發。另一項大型的觀察性研究發現特發性全面性癲癇復發率達80%，而JME達94%。
6 結論
鑒于VPA明顯存在與劑量相關的致畸風險以及對胎兒有認知和行為發育的不良影響，應盡可能避免用于有生育可能的女性。但是，有些癲癇患者對其它AEDs明顯不如VPA敏感，因此有些情況下對有生育可能的女性合理使用VPA治療。專責小組在此對于VPA的使用給予建議，基于風險獲益評估不同的臨床情況選擇不同的治療方案。治療決策應該是基于醫師、患者和代理人共同商討的結果。醫師有責任解釋針對癲癇或發作類型的合理治療方案的收益和風險，患者或監護人有權表達對特定治療方案的偏向，但必須在制定治療選擇時考慮完全這些因素。
