編碼電壓門控鈉通道α1亞單位(α1 subunit of the voltage gated sodium channel, SCN1A)的基因突變與多種癲癇綜合征相關, 包括相對較輕的家族性全身性癲癇伴熱性驚厥附加癥(Genetic epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+), 到嚴重的嬰兒發病的Dravet綜合征。已有證據顯示, 大腦中不同神經元網絡中SCN1A功能障礙的指向一個離子通道病模型, 使得Dravet綜合征的神經科特征超越了單純的發作相關損傷。基因改變的臨床表型會隨著其嚴重程度、個體的基因背景, 以及環境因素的不同而不同, 并且會根據離子通道的分布影響一系列神經元網絡。原本就脆弱的系統可能很容易繼發惡性事件, 如癲癇持續狀態。離子通道模型預示著藥物治療并修復受損的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能神經傳遞也許不僅能預防癲癇發作, 還能治療合并癥。原綜述研究關于在Dravet綜合征中SCN1A突變的致病性, 及其對更廣泛疾病表型的影響的最新證據, 并討論了對這些特殊基因型的認識是否能影響臨床實踐。基因技術正在以前所未有的速度發展著, 將增加人們關于新的基因和基因間相互作用網絡的知識。臨床醫生和遺傳學家必將密切合作, 以保證基因測試結果能得到很好的解釋和咨詢服務
引用本文： BrunklausA, ZuberiSM, 童馨, 慕潔. Dravet綜合征——從癲癇性腦病到離子通道病. 癲癇雜志, 2016, 2(3): 264-269. doi: 10.7507/2096-0247.20160049 復制
編碼電壓門控鈉通道α1亞基(α1 subunit of the voltage gated sodium channel, SCN1A)的基因突變與多種癲癇綜合征相關，從相對溫和的家族性全身性癲癇伴熱性驚厥附加癥(Genetic epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)，到嚴重的嬰兒發病的癲癇--曾被稱作嬰兒重癥肌陣攣癲癇(Severe myoclonic epilepsy, SMEI)的Dravet綜合征。迄今為止，數百個SCN1A基因序列的突變得到了確認。多數突變是新發現的，而當一個嬰兒出現高熱驚厥時，我們很難預測這將發展成哪種疾病表型。
典型的Dravet綜合征通常表現為6個月大的時候發病，之后出現長期的全身或半身陣攣性癲癇發作，伴或不伴發熱。其他發作類型包括在1～4歲之間出現的肌陣攣、局灶性發作和不典型失神發作。這種癲癇通常對標準的抗癲癇藥物(AEDs)不敏感，且受其影響會產生認知、行為和運動功能的損害。
在整個SCN1A相關的兒童癲癇譜系中，與SCN1A突變聯系最為緊密且有明確表型者即見于Dravet綜合征，該病患者中70%～80%攜帶有這種基因突變。這一關于基因型與表型相互關系的發現引發了一場從動物模型到人體試驗的研究浪潮，時至今日，SCN1A已成為與癲癇最為相關的基因之一。
1 Dravet綜合征——癲癇性腦病與離子通道病
Dravet綜合征被稱為“癲癇性腦病的藍本”。“癲癇性腦病”這一術語由國際抗癲癇聯盟(ILAE)分類與術語協作組于2001年提出，它代表了一種新的概念，被定義為這樣一種情況：癲癇樣異常本身被認為促成了大腦功能的逐漸紊亂。
2010年，“ILAE關于發作和癲癇的術語與概念修訂版”做出了進一步說明：癲癇活動本身可以造成嚴重的認知和行為損害，該損害遠遠超越了潛在的病理，并可隨著時間逐漸惡化。
與之相伴的解釋是：癲癇性腦病應當被視作一種來源于臨床觀察的概念和描述，它同時帶有這樣的認識——我們正飛速逼近關于癲癇對大腦功能影響以及對發育中大腦可能持續惡性影響的清晰理解。然而，我們必須認識到，表面上是腦病，其根源卻往往未知；它可能是潛在深層原因的產物，可能是癲癇進程的結果，抑或是兩者的結合。
近年來，敲除SCN1A基因(SCN1α+/-)產生的Dravet老鼠模型在幫助我們了解該疾病的神經生物學特征方面做出了重大貢獻。該動物模型還揭示出一些特殊的神經解剖聯系，解釋了老鼠模型中出現的各種癥狀。基因的改變造成了聚集于整個大腦的神經元中Nav1.1鈉通道功能的改變。癲癇發作的易感性是由于海馬中間神經元中受損的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能細胞受到激發，降低了發作的閾值；GABA能的小腦浦肯野細胞受損而激發解釋了以共濟失調為表現的運動障礙。
據報道，與其他癲癇綜合征相比，癲癇猝死(Sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP)在Dravet綜合征中的發生率大幅增高。然而，這些數據大多來源于對家長的回顧性調查，基于人群的前瞻性研究還無人做過。最近一項SCN1A敲除小鼠的研究表明，SUDEP是由于副交感神經活動亢進，伴隨強直-陣攣發作，導致了致命的心動過緩和心電功能障礙，由此說明造成SUDEP的是大腦而非心臟上的SCN1A 基因敲除。然而另一項SCN1A 嵌入小鼠的心室肌細胞研究證實了SUDEP有其獨立的心臟原因。該研究不僅展示了神經興奮性的改變，而且說明了心臟的電生理異常造成了患者心律失常和SUDEP的易感性，與癲癇發作無關。該論文作者假設，Nav1.1的表達減少可能間接影響到Nav1.5的活性和心電功能。
新出現的證據表明，Dravet小鼠的行為問題影響了前額皮質中的神經網絡。據觀察，這些小鼠表現出一系列經過社會交往功能缺陷測試評估的異常行為。其中很多異常行為類似于人類Dravet綜合征中的一些合并癥，包括過度運動和刻板行為，認知缺陷和社交損害。這些行為和認知損害背后潛藏的似乎是大腦前部GABA能中間神經元表達的減低；而前額皮質尤其傾向于受低Nav1.1通道表達的影響。值得注意的是，低劑量氯硝西泮治療緩解了患病小鼠的異常行為模式，提示了這些癥狀是源于通道功能的異常，而非癲癇活動本身所造成的認知和行為損害。這就提供了證據，說明藥物控制癲癇發作能在整體調節/補償缺失的鈉電流方面有所作用。恢復受損的GABA能神經傳導帶來的不僅是發作控制地更好，而且前額和小腦網絡功能也得到提升，正如小鼠所表現的那樣。
總的看來，這些發現清晰地展示了大腦中不同神經網絡的復雜關聯，預示著一個超越了單純的發作相關損傷的疾病模型。
反復癲癇發作是神經認知功能下降的一大原因，為了消除其影響，近期的工作已著眼于在無癲癇發作的小鼠身上選擇性地降低SCN1A的表達。Nav1.1的下調并沒有引起癲癇發作，卻在特殊認知上產生了困難，這首次證實了即使是未受發作影響，也在SCN1A通道表達下調后影響了認知。
這些發現提示著一種離子通道病模型，成為Dravet綜合征非直接發作損害的病因。一個基因改變將會有多種表現，依據的是其嚴重程度和修飾因素的不同，并且隨著通道分布情況的不同它對神經網絡產生的影響多種多樣。
患者誘導的多能干細胞(Patient-inducedpluri-potent stem cell, iPSCs)研究，一種體外培養的人體Dravet綜合征模型，已于近期提出在成熟的Dravet綜合征神經元中鈉通道亞單位(Nav1.1，Nav1.2，Nav1.3，Nav1.6和Nav1.7)表達廣泛增強的證據，提示了發育中神經元的過度補償反應。
該假說也得到了來自老鼠和人類腦組織中鈉通道在神經發生與成熟方面證據的支持。早在胚胎與新生兒發育階段，鈉通道便經歷了功能成熟的過程，并隨時間推移提高其產生動作電位的能力。由于Nav1.1在新生兒中表達水平很低，其他的α亞單位，例如Nav1.2和Nav1.3，便可能在這一發育的早期階段補償減低的Nav1.1功能。Cheah等的最新研究顯示，隨著年齡的增長，正常人類腦組織中會產生生理性的Nav1.3減低和Nav1.1增加。文章作者假設，對于Dravet綜合征，大腦發育中Nav1.3通道表達的自然減少，加上有功能的Nav1.1通道增加不足，可能導致廣泛的神經元網絡功能失調、難治性癲癇，以及各種合并癥。這就可以解釋，為什么患Dravet綜合征的兒童通常并不在新生兒期或嬰兒早期發病。已有動物模型顯示，在Nav1.1突變小鼠的海馬中有補償性的Nav1.3通道上調，這也許可以暫時代償突變型通道的功能。無論如何，一旦充分的Nav1.1表達對于正常神經功能變得至關重要，這種缺損就再也無法被Nav1.3的上調所補償了，于是數月后患兒開始出現癲癇發作。這可能也是記錄到的發作間期EEG的異常隨時間顯著增加的原因。在最初的6個月里，EEG異常非常少見，而到了3歲末時，則有＞4/3的Dravet綜合征患兒EEG有異常的發作間期；且早期的EEG異常預示著更差的發育結果。隨著年齡增長，大腦逐漸成熟為更高的認知功能，Nav1.1通道的缺陷在臨床上變得更加明顯，產生更為嚴重的功能障礙；所以EEG異常出現越早，預后就越差。
一種幾乎完全相反的發作演變模式見于遺傳性SCN2A突變，表現為良性家族性新生兒-嬰兒癲癇(Benign familial neonatal-infantile seizures, BFNIS)。動物試驗顯示，海馬和皮層神經元中Nav1.2的發育性表達隨時間而減少，最終被占優勢的Nav1.6通道類型所取代，從而補償了通道的功能。這也許可以解釋，為什么產生于遺傳性SCN2A突變的BFNIS患兒通常在新生兒或嬰兒期發病，在1歲內發作便自然減緩，反之，基因斷裂或新產生的SCN2A錯義突變與更嚴重的表型有關，例如Ohtahara綜合征和早發性癲癇性腦病(Early onset epileptic encephalopa-thies, EOEEs)。
Scn8A突變同樣被證實可以在Dravet老鼠模型中通過恢復正常發作閾值來補償一個SCN1A突變帶來的影響。Nav1.6功能障礙導致的海馬與皮層錐體細胞興奮性下降可能正好補償了SCN1A基因突變導致的癲癇活動增加。
癲癇只是這種離子通道病的眾多表征之一，與之相伴的還有許多合并癥，如行為與學習障礙，它們往往也是決定患者生活質量的重要因素。作為病程的一部分，受累的個體還將面臨運動障礙和/或重大認知損傷的風險，這與基因型相關，而獨立于癲癇發作。一項回顧性研究測量了26例Dravet綜合征患兒的認知發育情況，發現早發的肌陣攣和失神發作與較差的認知預后相關。盡管如此，鑒于癥狀表現的多樣性以及那些并不能被癲癇活動單獨解釋的體征，文章作者提出“離子通道病很可能本身在決定表型上就是極其關鍵的”。近期的一項前瞻性神經心理學研究評估了67例Dravet綜合征患者，得出結論“在Dravet綜合征患兒中，腦病的表現不僅僅是癲癇”。除了在年齡＞3歲的兒童中出現的肌陣攣與局灶性癲癇外，文章作者并沒能找到發育/智商和多數癲癇類型之間的穩定關系。
無論如何，良好的癲癇控制——盡管患病多年——仍然與較好的認知預后相關。正如一篇討論Dravet綜合征的長期病程和神經病理學發現的文章所證實的那樣。該作者評估了22例成年患者，其中包括3例死亡病例，發現即使經歷過多年的藥物抵抗，在換用了恰當的針對綜合征的藥物后，有3例Dravet綜合征患者的發作控制情況得到了改善。這種發作的持續減少導致了2例患者的認知功能與生活質量顯著的提高。引人注目的是，對死亡患者腦組織的組織病理學檢查并沒有發現明顯的特征，在新皮質和海馬中的神經元與中間神經元似乎得到了保留。考慮到這一證據，以及治療方案改變和發作控制改善后觀察到的認知改善，文章作者主張Dravet綜合征至少在某種程度上屬于癲癇性腦病。
考慮到這場腦病與通道病爭論的不同觀點，一些關鍵的證據浮出了水面：有大量的證據表明Dravet綜合征是一種離子通道病，它造成了整個大腦廣泛的Nav1.1功能障礙，而這種通道功能異常也促成了腦病。這本已脆弱的系統可能更易受繼發因素而加重，如癲癇持續狀態。與此同時，藥物治療和恢復受損的GABA能神經傳導也許不僅有助于預防癲癇發作，也能使部分的神經功能得以恢復。
讓我們回到2010年ILAE最初的解釋：“然而，我們必須認識到，表面上是腦病，其根源卻可能是潛在深層原因的產物，可能是癲癇進程的結果，抑或是兩者的結合。”
2 了解基因型對醫治患者的作用
對于反復發作的非典型熱性驚厥的幼兒，檢測SCN1A基因已成為兒童神經病學家和兒科醫生們臨床常規的一部分。然而，當一處SCN1Α突變被找到后，遺傳學家和醫生們卻常常在如何解釋測試結果的問題上陷入兩難。
近期發現大量SCN1A突變的病例，說明基因-表型的相關性。雖然發現在大量病例中有重要的總體趨勢，但并不能輕易地直接運用在臨床上。很多報道提示，SCN1A突變的表型可以在同一家庭內部有不同的呈現，即使是一例表現為輕度GEFS+的患者，也可有50%的幾率把這一突變遺傳給后代，由此產生的表型——從正常兒童到Dravet患兒——說明了遺傳背景的重要作用。
大鼠模型說明相同的SCN1A突變在不同的遺傳背景下導致了表型的差異。動物模型中報道了一些調節性因素，例如SCN8A突變恢復了正常的發作閾值，還有在Dravet小鼠內的SCN3A補償性上調。
雖然有著顯著的遺傳背景效應和大量的混雜因素，但同樣也有許多明顯的基因-表型關聯：例如，斷裂突變就同時與幼年起病以及一種嚴重表型相關聯。然而，這些發現只是一些趨勢，它們適用于整個Dravet患者群體，卻并不一定適用于個體。舉個例子，當一個SCN1A突變的基因診斷下達時(通常在9～24月齡時)，要準確地預測該患兒未來的預后目前來說是不可能的。＞90%的SCN1A突變是新產生的，再次出現的風險很低。若要做產前檢查，就必須基于個體患者針對相關風險進行這方面的仔細評估。
能夠得到基因診斷對于患者來說有著重要的正面意義。其益處包括：更有針對性的選擇AEDs，避免不必要的進一步檢查，得到改進的治療，確認診斷即給患者“一個答案”，還能讓他們調整對未來的目標。目前還沒有證據證明某個特定的突變類型可以影響AEDs的選擇。任何Dravet綜合征患兒都應該接受那些經證實對該綜合征有效的AEDs治療，但不推薦使用拉莫三嗪和卡馬西平來避免發作惡化。
目前，首先要判斷的突變是否致病，而非如何致病。一些不同的預測模型和軟件包在大多數遺傳實驗室中使用，幫助遺傳學家們判斷某個改變是否致病。包括跨物種保守序列測量，理化性質指標(Grantham評分, GS)，SIFT(源于寬容算法的不寬容排序)預測，和PolyPhen(多態性分型)預測。GS是對不同氨基酸理化差異的測量，包括極性、結構和體積，置換的氨基酸越不相同，GS值就越高。SIFT預測的是某一氨基酸的置換是否會影響蛋白質功能，依據的是某氨基酸殘基相對于那些密切相關序列的保守程度。PolyPhen則運用了物理特征和比較特征來分析氨基酸置換對人類蛋白質結構和功能的影響。
這些突變分類系統通過確定置換的氨基酸有多么不同——這些氨基酸是否具有跨物種的保守性，是否影響了蛋白質的重要功能區——來試著明確一般致病性。然而，這些模型仍然處于初級階段，比如，它在檢測一種特殊的極性改變如何影響SCN1A蛋白電壓感受器中的特定氨基酸殘基時就不夠精確。要提供某種改變具有致病性的證據，功能性研究更加有用，但仍然有局限性。例如，人腎胚細胞膜片鉗試驗常常是在離體狀態下進行的，排除了其他影響因素，而結果并不總是能適用于臨床實踐。在活體動物，如嚙齒類動物身上做試驗能獲得更多信息，但需要大量的資金投入。
最近，更多具體的模型可以用來判定SCN1A突變的意義。通過檢測電壓和通道區域的一個片段，而非整個區域，不同表型得以更好地區分，顯示出極性改變似乎對于電壓感受器而言特別重要。如今我們正對SCN1A蛋白的細部結構了解地越來越多，對于該蛋白質的整體功能，更重要的是特定氨基酸殘基的作用，我們將獲得更多信息。這些知識將使得更精巧的預測模型的產生成為可能。
牢記一點非常重要：表型并不一定單獨由SCN1A蛋白本身決定，也能由許多輔助蛋白所決定。我們知道，鈉通道不斷驅動著鈉離子(Na+)在細胞膜內外的流動，鈉通道的功能會依賴于很多中間作用蛋白，正如已被證明在細胞黏著和通道定位方面起關鍵作用β亞基。純合子的SCN1B變異被證明極少與Dravet綜合征相關。功能性研究已經表明，變異造成了β1亞基向細胞表面的運輸受阻，使細胞表面表達大大減少或喪失。一個SCN1B等位基因足以維持功能，但喪失兩個等位基因在小鼠和人身上都會引起過度興奮。理論上，任何對SCN1A蛋白功能的翻譯后干預都能造成類似的表現。
3 新時代伊始
基因技術正在以前所未有的速度發展著，我們現在開始測試整組基因，而不是單個基因。下一代測序可以做到數百個不同基因同時測試，并且有望在常規臨床實踐中得到應用。然而，在癲癇診斷中，這些眾多的癲癇相關基因可能只是我們探索整個外顯子組/基因組序列的跳板。這些強有力的分析技術將增加我們關于新基因的知識，也將把功能性研究的方向引導到新路徑的發現和遺傳網絡間的相互作用上來。這將不可避免地引發更加復雜的神經生物學問題，向科研和臨床工作者們發起進一步挑戰。
海量數據的產生需要專家來解讀結果，醫生將會成為“基因學者”。計算機技術和預測模型將有助于解釋結果，這還需要程序設計以助于此類信息處理。臨床醫生和遺傳學家需要密切合作，以保障對基因測試結果良好的解釋與咨詢。這方面若做的不好，將導致患者不必要的誤解和焦慮。正如ILAE遺傳委員會2010年的報道開篇所言“基因測試之后的遺傳咨詢是至關重要的，它能幫助患者理解測試結果，并在環境中去接受并適應它。”
編碼電壓門控鈉通道α1亞基(α1 subunit of the voltage gated sodium channel, SCN1A)的基因突變與多種癲癇綜合征相關，從相對溫和的家族性全身性癲癇伴熱性驚厥附加癥(Genetic epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)，到嚴重的嬰兒發病的癲癇--曾被稱作嬰兒重癥肌陣攣癲癇(Severe myoclonic epilepsy, SMEI)的Dravet綜合征。迄今為止，數百個SCN1A基因序列的突變得到了確認。多數突變是新發現的，而當一個嬰兒出現高熱驚厥時，我們很難預測這將發展成哪種疾病表型。
典型的Dravet綜合征通常表現為6個月大的時候發病，之后出現長期的全身或半身陣攣性癲癇發作，伴或不伴發熱。其他發作類型包括在1～4歲之間出現的肌陣攣、局灶性發作和不典型失神發作。這種癲癇通常對標準的抗癲癇藥物(AEDs)不敏感，且受其影響會產生認知、行為和運動功能的損害。
在整個SCN1A相關的兒童癲癇譜系中，與SCN1A突變聯系最為緊密且有明確表型者即見于Dravet綜合征，該病患者中70%～80%攜帶有這種基因突變。這一關于基因型與表型相互關系的發現引發了一場從動物模型到人體試驗的研究浪潮，時至今日，SCN1A已成為與癲癇最為相關的基因之一。
1 Dravet綜合征——癲癇性腦病與離子通道病
Dravet綜合征被稱為“癲癇性腦病的藍本”。“癲癇性腦病”這一術語由國際抗癲癇聯盟(ILAE)分類與術語協作組于2001年提出，它代表了一種新的概念，被定義為這樣一種情況：癲癇樣異常本身被認為促成了大腦功能的逐漸紊亂。
2010年，“ILAE關于發作和癲癇的術語與概念修訂版”做出了進一步說明：癲癇活動本身可以造成嚴重的認知和行為損害，該損害遠遠超越了潛在的病理，并可隨著時間逐漸惡化。
與之相伴的解釋是：癲癇性腦病應當被視作一種來源于臨床觀察的概念和描述，它同時帶有這樣的認識——我們正飛速逼近關于癲癇對大腦功能影響以及對發育中大腦可能持續惡性影響的清晰理解。然而，我們必須認識到，表面上是腦病，其根源卻往往未知；它可能是潛在深層原因的產物，可能是癲癇進程的結果，抑或是兩者的結合。
近年來，敲除SCN1A基因(SCN1α+/-)產生的Dravet老鼠模型在幫助我們了解該疾病的神經生物學特征方面做出了重大貢獻。該動物模型還揭示出一些特殊的神經解剖聯系，解釋了老鼠模型中出現的各種癥狀。基因的改變造成了聚集于整個大腦的神經元中Nav1.1鈉通道功能的改變。癲癇發作的易感性是由于海馬中間神經元中受損的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能細胞受到激發，降低了發作的閾值；GABA能的小腦浦肯野細胞受損而激發解釋了以共濟失調為表現的運動障礙。
據報道，與其他癲癇綜合征相比，癲癇猝死(Sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP)在Dravet綜合征中的發生率大幅增高。然而，這些數據大多來源于對家長的回顧性調查，基于人群的前瞻性研究還無人做過。最近一項SCN1A敲除小鼠的研究表明，SUDEP是由于副交感神經活動亢進，伴隨強直-陣攣發作，導致了致命的心動過緩和心電功能障礙，由此說明造成SUDEP的是大腦而非心臟上的SCN1A 基因敲除。然而另一項SCN1A 嵌入小鼠的心室肌細胞研究證實了SUDEP有其獨立的心臟原因。該研究不僅展示了神經興奮性的改變，而且說明了心臟的電生理異常造成了患者心律失常和SUDEP的易感性，與癲癇發作無關。該論文作者假設，Nav1.1的表達減少可能間接影響到Nav1.5的活性和心電功能。
新出現的證據表明，Dravet小鼠的行為問題影響了前額皮質中的神經網絡。據觀察，這些小鼠表現出一系列經過社會交往功能缺陷測試評估的異常行為。其中很多異常行為類似于人類Dravet綜合征中的一些合并癥，包括過度運動和刻板行為，認知缺陷和社交損害。這些行為和認知損害背后潛藏的似乎是大腦前部GABA能中間神經元表達的減低；而前額皮質尤其傾向于受低Nav1.1通道表達的影響。值得注意的是，低劑量氯硝西泮治療緩解了患病小鼠的異常行為模式，提示了這些癥狀是源于通道功能的異常，而非癲癇活動本身所造成的認知和行為損害。這就提供了證據，說明藥物控制癲癇發作能在整體調節/補償缺失的鈉電流方面有所作用。恢復受損的GABA能神經傳導帶來的不僅是發作控制地更好，而且前額和小腦網絡功能也得到提升，正如小鼠所表現的那樣。
總的看來，這些發現清晰地展示了大腦中不同神經網絡的復雜關聯，預示著一個超越了單純的發作相關損傷的疾病模型。
反復癲癇發作是神經認知功能下降的一大原因，為了消除其影響，近期的工作已著眼于在無癲癇發作的小鼠身上選擇性地降低SCN1A的表達。Nav1.1的下調并沒有引起癲癇發作，卻在特殊認知上產生了困難，這首次證實了即使是未受發作影響，也在SCN1A通道表達下調后影響了認知。
這些發現提示著一種離子通道病模型，成為Dravet綜合征非直接發作損害的病因。一個基因改變將會有多種表現，依據的是其嚴重程度和修飾因素的不同，并且隨著通道分布情況的不同它對神經網絡產生的影響多種多樣。
患者誘導的多能干細胞(Patient-inducedpluri-potent stem cell, iPSCs)研究，一種體外培養的人體Dravet綜合征模型，已于近期提出在成熟的Dravet綜合征神經元中鈉通道亞單位(Nav1.1，Nav1.2，Nav1.3，Nav1.6和Nav1.7)表達廣泛增強的證據，提示了發育中神經元的過度補償反應。
該假說也得到了來自老鼠和人類腦組織中鈉通道在神經發生與成熟方面證據的支持。早在胚胎與新生兒發育階段，鈉通道便經歷了功能成熟的過程，并隨時間推移提高其產生動作電位的能力。由于Nav1.1在新生兒中表達水平很低，其他的α亞單位，例如Nav1.2和Nav1.3，便可能在這一發育的早期階段補償減低的Nav1.1功能。Cheah等的最新研究顯示，隨著年齡的增長，正常人類腦組織中會產生生理性的Nav1.3減低和Nav1.1增加。文章作者假設，對于Dravet綜合征，大腦發育中Nav1.3通道表達的自然減少，加上有功能的Nav1.1通道增加不足，可能導致廣泛的神經元網絡功能失調、難治性癲癇，以及各種合并癥。這就可以解釋，為什么患Dravet綜合征的兒童通常并不在新生兒期或嬰兒早期發病。已有動物模型顯示，在Nav1.1突變小鼠的海馬中有補償性的Nav1.3通道上調，這也許可以暫時代償突變型通道的功能。無論如何，一旦充分的Nav1.1表達對于正常神經功能變得至關重要，這種缺損就再也無法被Nav1.3的上調所補償了，于是數月后患兒開始出現癲癇發作。這可能也是記錄到的發作間期EEG的異常隨時間顯著增加的原因。在最初的6個月里，EEG異常非常少見，而到了3歲末時，則有＞4/3的Dravet綜合征患兒EEG有異常的發作間期；且早期的EEG異常預示著更差的發育結果。隨著年齡增長，大腦逐漸成熟為更高的認知功能，Nav1.1通道的缺陷在臨床上變得更加明顯，產生更為嚴重的功能障礙；所以EEG異常出現越早，預后就越差。
一種幾乎完全相反的發作演變模式見于遺傳性SCN2A突變，表現為良性家族性新生兒-嬰兒癲癇(Benign familial neonatal-infantile seizures, BFNIS)。動物試驗顯示，海馬和皮層神經元中Nav1.2的發育性表達隨時間而減少，最終被占優勢的Nav1.6通道類型所取代，從而補償了通道的功能。這也許可以解釋，為什么產生于遺傳性SCN2A突變的BFNIS患兒通常在新生兒或嬰兒期發病，在1歲內發作便自然減緩，反之，基因斷裂或新產生的SCN2A錯義突變與更嚴重的表型有關，例如Ohtahara綜合征和早發性癲癇性腦病(Early onset epileptic encephalopa-thies, EOEEs)。
Scn8A突變同樣被證實可以在Dravet老鼠模型中通過恢復正常發作閾值來補償一個SCN1A突變帶來的影響。Nav1.6功能障礙導致的海馬與皮層錐體細胞興奮性下降可能正好補償了SCN1A基因突變導致的癲癇活動增加。
癲癇只是這種離子通道病的眾多表征之一，與之相伴的還有許多合并癥，如行為與學習障礙，它們往往也是決定患者生活質量的重要因素。作為病程的一部分，受累的個體還將面臨運動障礙和/或重大認知損傷的風險，這與基因型相關，而獨立于癲癇發作。一項回顧性研究測量了26例Dravet綜合征患兒的認知發育情況，發現早發的肌陣攣和失神發作與較差的認知預后相關。盡管如此，鑒于癥狀表現的多樣性以及那些并不能被癲癇活動單獨解釋的體征，文章作者提出“離子通道病很可能本身在決定表型上就是極其關鍵的”。近期的一項前瞻性神經心理學研究評估了67例Dravet綜合征患者，得出結論“在Dravet綜合征患兒中，腦病的表現不僅僅是癲癇”。除了在年齡＞3歲的兒童中出現的肌陣攣與局灶性癲癇外，文章作者并沒能找到發育/智商和多數癲癇類型之間的穩定關系。
無論如何，良好的癲癇控制——盡管患病多年——仍然與較好的認知預后相關。正如一篇討論Dravet綜合征的長期病程和神經病理學發現的文章所證實的那樣。該作者評估了22例成年患者，其中包括3例死亡病例，發現即使經歷過多年的藥物抵抗，在換用了恰當的針對綜合征的藥物后，有3例Dravet綜合征患者的發作控制情況得到了改善。這種發作的持續減少導致了2例患者的認知功能與生活質量顯著的提高。引人注目的是，對死亡患者腦組織的組織病理學檢查并沒有發現明顯的特征，在新皮質和海馬中的神經元與中間神經元似乎得到了保留。考慮到這一證據，以及治療方案改變和發作控制改善后觀察到的認知改善，文章作者主張Dravet綜合征至少在某種程度上屬于癲癇性腦病。
考慮到這場腦病與通道病爭論的不同觀點，一些關鍵的證據浮出了水面：有大量的證據表明Dravet綜合征是一種離子通道病，它造成了整個大腦廣泛的Nav1.1功能障礙，而這種通道功能異常也促成了腦病。這本已脆弱的系統可能更易受繼發因素而加重，如癲癇持續狀態。與此同時，藥物治療和恢復受損的GABA能神經傳導也許不僅有助于預防癲癇發作，也能使部分的神經功能得以恢復。
讓我們回到2010年ILAE最初的解釋：“然而，我們必須認識到，表面上是腦病，其根源卻可能是潛在深層原因的產物，可能是癲癇進程的結果，抑或是兩者的結合。”
2 了解基因型對醫治患者的作用
對于反復發作的非典型熱性驚厥的幼兒，檢測SCN1A基因已成為兒童神經病學家和兒科醫生們臨床常規的一部分。然而，當一處SCN1Α突變被找到后，遺傳學家和醫生們卻常常在如何解釋測試結果的問題上陷入兩難。
近期發現大量SCN1A突變的病例，說明基因-表型的相關性。雖然發現在大量病例中有重要的總體趨勢，但并不能輕易地直接運用在臨床上。很多報道提示，SCN1A突變的表型可以在同一家庭內部有不同的呈現，即使是一例表現為輕度GEFS+的患者，也可有50%的幾率把這一突變遺傳給后代，由此產生的表型——從正常兒童到Dravet患兒——說明了遺傳背景的重要作用。
大鼠模型說明相同的SCN1A突變在不同的遺傳背景下導致了表型的差異。動物模型中報道了一些調節性因素，例如SCN8A突變恢復了正常的發作閾值，還有在Dravet小鼠內的SCN3A補償性上調。
雖然有著顯著的遺傳背景效應和大量的混雜因素，但同樣也有許多明顯的基因-表型關聯：例如，斷裂突變就同時與幼年起病以及一種嚴重表型相關聯。然而，這些發現只是一些趨勢，它們適用于整個Dravet患者群體，卻并不一定適用于個體。舉個例子，當一個SCN1A突變的基因診斷下達時(通常在9～24月齡時)，要準確地預測該患兒未來的預后目前來說是不可能的。＞90%的SCN1A突變是新產生的，再次出現的風險很低。若要做產前檢查，就必須基于個體患者針對相關風險進行這方面的仔細評估。
能夠得到基因診斷對于患者來說有著重要的正面意義。其益處包括：更有針對性的選擇AEDs，避免不必要的進一步檢查，得到改進的治療，確認診斷即給患者“一個答案”，還能讓他們調整對未來的目標。目前還沒有證據證明某個特定的突變類型可以影響AEDs的選擇。任何Dravet綜合征患兒都應該接受那些經證實對該綜合征有效的AEDs治療，但不推薦使用拉莫三嗪和卡馬西平來避免發作惡化。
目前，首先要判斷的突變是否致病，而非如何致病。一些不同的預測模型和軟件包在大多數遺傳實驗室中使用，幫助遺傳學家們判斷某個改變是否致病。包括跨物種保守序列測量，理化性質指標(Grantham評分, GS)，SIFT(源于寬容算法的不寬容排序)預測，和PolyPhen(多態性分型)預測。GS是對不同氨基酸理化差異的測量，包括極性、結構和體積，置換的氨基酸越不相同，GS值就越高。SIFT預測的是某一氨基酸的置換是否會影響蛋白質功能，依據的是某氨基酸殘基相對于那些密切相關序列的保守程度。PolyPhen則運用了物理特征和比較特征來分析氨基酸置換對人類蛋白質結構和功能的影響。
這些突變分類系統通過確定置換的氨基酸有多么不同——這些氨基酸是否具有跨物種的保守性，是否影響了蛋白質的重要功能區——來試著明確一般致病性。然而，這些模型仍然處于初級階段，比如，它在檢測一種特殊的極性改變如何影響SCN1A蛋白電壓感受器中的特定氨基酸殘基時就不夠精確。要提供某種改變具有致病性的證據，功能性研究更加有用，但仍然有局限性。例如，人腎胚細胞膜片鉗試驗常常是在離體狀態下進行的，排除了其他影響因素，而結果并不總是能適用于臨床實踐。在活體動物，如嚙齒類動物身上做試驗能獲得更多信息，但需要大量的資金投入。
最近，更多具體的模型可以用來判定SCN1A突變的意義。通過檢測電壓和通道區域的一個片段，而非整個區域，不同表型得以更好地區分，顯示出極性改變似乎對于電壓感受器而言特別重要。如今我們正對SCN1A蛋白的細部結構了解地越來越多，對于該蛋白質的整體功能，更重要的是特定氨基酸殘基的作用，我們將獲得更多信息。這些知識將使得更精巧的預測模型的產生成為可能。
牢記一點非常重要：表型并不一定單獨由SCN1A蛋白本身決定，也能由許多輔助蛋白所決定。我們知道，鈉通道不斷驅動著鈉離子(Na+)在細胞膜內外的流動，鈉通道的功能會依賴于很多中間作用蛋白，正如已被證明在細胞黏著和通道定位方面起關鍵作用β亞基。純合子的SCN1B變異被證明極少與Dravet綜合征相關。功能性研究已經表明，變異造成了β1亞基向細胞表面的運輸受阻，使細胞表面表達大大減少或喪失。一個SCN1B等位基因足以維持功能，但喪失兩個等位基因在小鼠和人身上都會引起過度興奮。理論上，任何對SCN1A蛋白功能的翻譯后干預都能造成類似的表現。
3 新時代伊始
基因技術正在以前所未有的速度發展著，我們現在開始測試整組基因，而不是單個基因。下一代測序可以做到數百個不同基因同時測試，并且有望在常規臨床實踐中得到應用。然而，在癲癇診斷中，這些眾多的癲癇相關基因可能只是我們探索整個外顯子組/基因組序列的跳板。這些強有力的分析技術將增加我們關于新基因的知識，也將把功能性研究的方向引導到新路徑的發現和遺傳網絡間的相互作用上來。這將不可避免地引發更加復雜的神經生物學問題，向科研和臨床工作者們發起進一步挑戰。
海量數據的產生需要專家來解讀結果，醫生將會成為“基因學者”。計算機技術和預測模型將有助于解釋結果，這還需要程序設計以助于此類信息處理。臨床醫生和遺傳學家需要密切合作，以保障對基因測試結果良好的解釋與咨詢。這方面若做的不好，將導致患者不必要的誤解和焦慮。正如ILAE遺傳委員會2010年的報道開篇所言“基因測試之后的遺傳咨詢是至關重要的，它能幫助患者理解測試結果，并在環境中去接受并適應它。”