Lennox-Gastaut綜合征(Lennox-Gastautsyndrome, LGS)是一種嚴重的多病因且具有特征性電生理特征的癲癇表型。前驅研究發現常見的腦網絡與特征性的發作間期放電:慢棘慢復合波(Slow spike-and-wave, SSW)和陣發性快活動(Paroxysmal fast activity, PFA)。一些患者有Lennox-Gastaut樣表型和皮質病灶。現旨在探討腦網絡和病灶的相互作用。選取6例具有Lennox-Gastaut表型和結構病灶的患者為研究對象, 采用3T腦電圖-功能磁共振(Electroencephalography-functional magnetic resonance imaging, EEG-fMRI)進行檢測。SSW和PFA時間監測用于事件相關fMRI分析, 以分析關鍵區域的血流動力學時間進程。結果:①PFA發生時, 額葉和頂葉的聯合皮層區、丘腦和腦橋的fMRI信號增強, 且注意和靜息態腦網絡均同時增強, 這是一個少見的模式; ②SSW發生時, 表現為混合性的fMRI信號增強和減弱, 聯合皮質區和丘腦在放電發生前信號增強, 而在放電后顯著減弱, 在初級皮層區fMRI信號減弱; ③在PFA和SSW放電期間, 病灶區表現為不同的fMRI信號增強。3例患者在病灶切除術后1年無癇性發作。研究認為Lennox-Gastaut表型是一種網絡癲癇, 且主要的腦網絡自發不穩。Lennox-Gastaut表型和LGS的癲癇樣活動, 似乎通過聯合皮質區放大和表達, 這可能是由于基本的腦網絡, 注意和靜息態網絡廣泛地相互作用。接受病灶切除術后癲癇患者無癲癇發作表明皮質損傷能建立并保持這種非正常的不穩定腦網絡。LGS可能是繼發性腦網絡癲癇, 因為其統一的癲癇臨床表現, 包括PFA和SSW, 反映出腦網絡功能異常而非特定的觸發過程
引用本文： ArcherJS, WarrenAE, StagnittiMR, MastertonRA, AbbottDF, JacksonGD, 遲瀟灑, 慕潔. Lennox Gastaut綜合征和表型——繼發性腦網絡癲癇. 癲癇雜志, 2016, 2(3): 255-263. doi: 10.7507/2096-0247.20160048 復制
Lennox-Gastaut綜合征(Lennox-Gastaut syndrome, LGS)是一種嚴重的癲癇表型，多起病于兒童期，常伴有智力障礙。部分患者父母伴有皮質病灶或基因異常，這可能是LGS的原因之一，但大部分患者病因不清楚。LGS約占癲癇總數的5%，其中90%起病年齡＜8歲，并且＞75%的患者伴有發育遲滯。LGS的核心癥狀包括頻發全面性不對稱性強直發作，發作間期廣泛的1.5～2.5 Hz慢棘慢復合波(Slow spike-and-wave，SSW)和睡眠中爆發陣發性快活動(Paroxysmal fast activity，PFA)。很多患者有LGS的部分表現，之前被認為是“繼發性全面性癲癇”，但是我們目前認為是“LGS表型”。
約20%LGS患者磁共振(MRI)顯示結構異常，這可能是該病的致病原因。LGS患者強直抽搐和EEG間期放電等電臨床特征相似，但與是否有MRI病灶及病灶部位無關，提示可能與腦網絡有關。相反，很多報道稱LGS患者在切除皮質病灶后能夠達到無癲癇發作，提示全面性癲癇產生可能起源于局部。
腦電圖與功能磁共振(Electroencephalography-functional magnetic resonance imaging，EEG-fMRI)結合能夠很好的展現全腦在癲癇樣放電中的功能變化。前期的對LGS的研究，或者繼發性全面性癲癇的EEG-fMRI的研究顯示腦干和丘腦功能活化而皮質功能減低。我們之前的研究已證明LGS特征性的PFA和SSW與多種腦網絡有關，且兩種不同的腦活動與這兩種放電有關。我們通過對一組有皮質病灶的LGS患者的研究來搜尋皮質及皮質下腦網絡，探索病灶的LGS患者其病灶對發作間期放電的作用。
本研究旨在探究有病灶的LGS患者皮質病灶與腦網絡的關系。我們假定皮質病灶在PFA和SSW均表現為活化增強。與我們之前的研究一致，我們假定在fMRI活動中，PFA與聯合皮質區活化有關，而SSW將呈現混雜活化及減弱。此外，我們將探究在這兩種癲癇放電時注意網絡與靜息態腦網絡的關系。
方法
1 臨床資料
研究共納入6例來自澳大利亞墨爾本奧斯汀健康中心癲癇項目的患者，納入標準如下：①臨床診斷“Lennox-Gastaut”表型；②已證實的難治性全面性抽搐，包括強直發作(經視頻腦電監測或可靠見證者的描述)；③EEG表現為廣泛1.5~2.5 Hz棘慢復合波；④睡眠中EEG示全面性陣發性快活動；⑤MRI示皮層有一個病灶。6例納入對象平均年齡為37.7歲(32.7～42.6歲)，其中3例為男性。6例患者中有5例伴有認知損害，其中4例患者為輕-中度智能障礙。患者臨床和人口統計學資料見表 1。
表1
患者的臨床和人口學特征
研究通過奧斯汀健康中心人類研究倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。
2 磁共振數據獲取
所有MRI成像均在3T MRI(通用電器，密爾沃基，美國威斯康辛州)完成，采用梯度回波和平面回波(Echo-planarimage，EPI)序列。掃描參數如下：重復時間(Repetition time)=3200 msec，回波時間(Echotime, ET)=40 msec，偏轉角=80°，層厚3.4 mm; 視野(Field ofview，FOV)=22 cm，參數=64×64。fMRI掃描時間持續最高1h，平均49min (12～61 min)。
3 同步EEG-fMRI
EEG通過自主研發的MR兼容EEG采集系統采集，前序研究有詳細介紹。18個MRI兼容頭皮電極連接常規的10～20導聯，而心電圖(Electrocardiography，ECG)通過胸部兩個電極測量。EEG數據通過專門訂制的信號放大器獲得，并采用心沖擊描記圖和通過頭部運動檢測線圈減少運動偽像。
4 數據分析
研究中EEG采用團隊自主研發的分析軟件，將癲癇樣放電與每例患者日常EEG比較以鑒別。fMRI數據在iBrain和iBrain SPM分析工具盒的幫助下，采用統計參數圖(Statistical parametric mapping, SPM8, 神經影像部門，倫敦，英國)進行與處理和分析。數據預處理包括時間層校正，使每個序列圖像匹配第一幀圖像；實體空間校正；空間標準化和校正，使其進入MNI標準空間；空間平滑和基于平均腦的標準化。
5 統計學分析
由于樣本量小，隨機分組的統計分析受限制。研究采用固定效應分析進行探索性全腦分析。
6 感興趣區時程隨機效應分析
感興趣區(Region of interest，ROI)分析能夠檢測在癲癇樣電活動時特定腦區在fMRI上的信號改變，并且能夠揭示fMRI信號癲癇樣電活動前后的變化。與標準圖不同，只需要記錄定期的癲癇樣放電，不需要假定血流動力學隨標準反應的圖形改變。對于每例研究對象的SSW和PFA，每個ROI的平均事件前反應在64 s的時間窗內，3.2 s時間箱進行評估(事件發生前和發生后32 s)。計算每例患者事件發生的信號變化平均值，SSW和PFA變化程度與平均變化值進行比較。每例患者在事件發生前每個時間箱的信號變化通過雙尾獨立樣本t檢驗進行隨機效應統計分析(P＜0.05，未校正)，零假設是未偏離0。ROIs的坐標和體素見表 1，ROIs的病灶位置見圖 1。對于雙側的結構，我們固定地選擇左側半球的樣本。ROIs通過以下三種不同的方法選擇：①注意和靜息態網絡根據之前的研究結果，我們選擇了報道過的坐標中的一個子集，以下皮層網絡可能高度相關：注意-頂內溝(Intraparietal sulcus，IPS)；靜息態/默認網絡-外側頂葉皮質(Parietal cortex，LP)和后扣帶回皮質(Posterior cingulate cortex，PCC)。此外，我們把額中回(Middle frontal gyrus，MFG)的中部、前額葉背外側皮質(Dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)、Brodmann 46區也作為ROI。②皮層下和初級皮層區：這些ROIs通過每組空間標準化的EPI平均值隨機選擇，同時結合每個個體的三維T1 MRI圖像。皮層下區域包括尾狀核、腦橋和下丘腦。初級皮層區包括中央溝手部控制區，初級視覺中樞的矩狀裂，初級聽力中樞的Heschl溝。③病灶：這些ROIs均在每個患者的病灶上進行隨機選擇(圖 1)。計算空間分離的ROIs信號變化的平均值。
圖1
病灶及位置上排為6例患者MRI T1像, 下排顯示病灶區ROIs位置, ROIs為半徑3mm球體
7 探索性全腦統計學分析
研究通過EEG確定癲癇樣放電的起始和過程，使用SPM8進行圖像分析。將時間信息納入一般線性模型(General linear model，GLM)，通過標準血流動力學函數(Hemodynamic responsefunction，HRF)確定與事件相關的低頻血氧水平信號(Blood oxygenation level-dependent，BOLD)。采用固定效應分析探究PFA和SSW放電時BOLD信號變化的區域。P值＜0.05為差異有統計學意義(雙側)。
結果
6例納入對象在掃描期間均有陣發性的PFA，僅3例患者有陣發性SSW，見表 1。
1 陣發性快活動
活化圖像示雙側額葉和頂葉皮質活化(圖 2a)，丘腦也同時活化。然而，這些圖像是基于標準的HRF模型，未能捕捉到事件相關的全部信號變化。時程分析顯示注意和靜息態網絡同時增強，這是個非常少見的模式(圖 2b)。初級皮層區表現為事件相關的抑制活動。腦橋、下丘腦和尾狀核均表現為fMRI信號增強。在具有時間分辨力的EEG-fMRI中，廣泛腦區的信號同步增高。在癲癇樣電活動前，丘腦和初級皮層區的fMRI信號輕度增強，但差異無統計學意義。病灶區fMRI信號增強，但差異無統計學意義(圖 2b，圖 4)。
圖2
廣泛陣發性快速電活動a.固定效應全腦EEG-fMRI分析; b.隨機效應時程分析
圖4
病灶區EEG-fMRI活化圖像
2 慢棘慢復合波
活化圖像示混合性局部皮質信號增強和減弱(圖 3a)，特別是外側額葉和頂葉不均一，但在頂葉內側和初級運動及視覺中樞fMRI信號減弱。丘腦區表現為fMRI信號增強。時程分析展示了一個值得注意的復雜信號變化，見圖 3b。注意和靜息態網絡也同步活化，但在頭皮電極監測到SSW前12 s穩步增強，SSW出現后迅速減弱。初級皮層區也表現為SSW出現前信號增強，但活化的區域在SSW檢測前即減弱。腦橋和丘腦的活化區域在檢測出SSW前3 s前信號開始增強，在SSW出現后迅速下降。病灶信號在SSW中的變化非常多樣(圖 3b和圖 4)。
圖3
慢棘慢復合波a.固定效應全腦EEG-fMRI分析; b.隨機效應時程分析
3 手術預后
病例2、3和5接受了病灶切除術(表 1)，并在＞12個月的隨訪中無癇性發作。病例2在術后3 d的EEG示持續性的SSW放電，在術后1個月復查EEG未見SSW放電(圖 5)。
圖5
術前及術后EEG
討論
在對這6例Lennox-Gastaut表型患者的研究中，我們發現盡管病灶的位置和種類不同，但其癲癇樣電活動均有相似的腦網絡改變。這進一步驗證LGS的癲癇特征與共同的腦網絡有關，與病灶、基因等其他病因無關。研究中病例有相似的癲癇癥狀和頭皮EEG特征，所以我們推測EEG-fMRI圖能夠反應與癲癇樣電活動相關的腦網絡。在每個患者中，病灶可能解釋雙側放電的單側強化、額外部分放電及非對稱的強直抽搐。
我們知道LGS是一種廣義診斷的疾病，部分患者有非典型的臨床表現，包括年齡大于常見起病年齡及相對較輕的智能損害。本研究旨在發現可能引起LGS發作間期特征性電活動的腦網絡，我們相信這種腦網絡活化模型與更多的Lennox-Gastaut表型有關，包括存在及不存在病灶的患者。我們認為這種電生理現象是相關大腦腦網絡的反應，不僅適用于嚴格定義的LGS也同樣適用于廣義的Lennox-Gastaut表型。
在對LGS廣泛癲癇樣放電的監測中，我們發現某些特定腦網絡而非廣泛腦網絡發生變化。我們之前報道過PFA與廣泛的腦網絡變化有關，且聯合皮質區活化與LGS強直抽搐有關。電休克治療誘發的全面性癇性發作，目前認為是起源于皮質，也表現出相似的聯合皮質區活化。
在研究中，我們探究兩個聯合皮質區典型的系統，注意和靜息態腦網絡的相互作用。我們發現在具有時間分辨力EEG-fMRI中，注意和靜息態腦網絡同步增強或減弱。這是個不常見的神經功能模式，因為這兩個腦網絡通常表現為相反的變化，以保證專注于外部任務和內部反射。盡管我們模式是否存在于其他癲癇綜合征，但是我們猜想這是LGS癲癇樣放電的特征表現。
3例患者接受了病灶切除術且術后無癲癇發作，盡管術前廣泛的間期放電和強直抽搐。這個發現與之前的報道一致，表明局灶性的皮質損傷能夠誘發并保持LGS廣泛的癲癇樣活動。在未對大樣本數據研究前，我們不知道多少比例的LGS成人患者能夠得益于病灶切除術，也不知道影響預后的因素。從概念上講，一旦腦網絡能夠產生癲癇樣放電(PFA，SSW和強直抽搐)，病灶的影響就有可能被相應減弱。然而，病灶切除術在一些病例中起效，表明病灶引起的癲癇樣活動有時是可逆的。
我們注意到患者的病灶均位于聯合皮質區，所以我們推測這可能是病灶產生LGS表型的條件。6例LGS患者中有3例fMRI信號在PFA和SSW中增強(圖 3)，然而這些變化在時間和表型上的變異表明在小組平均水平該變化無意義。病灶區的ROIs被手動置于病灶旁，可能沒能捕捉到信號變化最大的區域，盡管目測活化圖像不存在這種問題。
病灶切除術后仍有SSW持續存在以及放電時不同fMRI的參與，表明病灶可能引起腦網絡的不穩定，而不是觸發每個患者癲癇樣放電。這表明LGS的廣泛電活動不是因為“繼發性不同步”。我們推測病灶與大腦固有的注意和靜息態腦網絡長期相互作用，因而改變了腦網絡，產生電活動不穩。這種腦網絡不穩定性表現為廣泛EEG放電和癇性發作，而并不需要依賴于病灶區異常活動。因此，我們定義LGS為“繼發于腦網絡的癲癇”。
我們觀察到SSW活動時fMRI表現為復雜的變化模式。在注意和靜息態網絡，fMRI信號在檢測到SSW前6～10 s穩定增加，在SSW放電時轉變為迅速減弱。靜息態腦網絡在慢棘慢波前增強，接著出現迅速減弱也在遺傳性全面性癲癇中報道過。這種SSW前fMRI變化的機制還不清楚，可能是大腦需要進入一個特殊的狀態使SSW發生。一旦SSW出現，注意和靜息態腦網絡的神經元功能減弱。
初級皮層區包括運動、視覺和聽覺中樞，從根本上與聯合皮層區變化不同。PFA表現為初級皮層區活動抑制，包括初級運動中樞。運動皮質的活動在SSW出現時也被抑制，但在SSW出現前6sfMRI的信號迅速增加。盡管這些相互作用還沒有被研究透徹，但是我們相信初級皮層區不是LGS癲癇樣活動的關鍵驅使點。
與之前EEG-fMRI和深部EEG的研究一致，我們發現PFA期間丘腦和腦橋的信號增強。在最近對LGS癇性發作的SPECT的研究中，我們也發現腦橋、聯合皮層區和小腦存在早期過度灌注。EEG-fMRI不能確定丘腦和腦橋的參與是原發還是繼發的，但是事實上皮質損傷能夠導致LGS，且切除病灶能夠控制癇性發作，表明深部結構的參與可能是繼發性的，作為癲癇樣放電的放大器和同步作用。
EEG-fMRI能夠表現血流動力學改變，反應局部電位改變，因而能夠采集神經元電活動在時間(數秒鐘)和空間(3～5 mm)平滑的特征變化。這使得EEG-fMRI對腦網絡的大規模改變敏感。并且，我們的研究因樣本量小，所得結論仍是推斷性的，需要大樣本研究的證實。然而，我們相信這些數據能夠使我們推測出LGS的潛在病理生理機制。
結論
我們定義Lennox-Gastaut表型為繼發性腦網絡癲癇。癲癇樣放電在聯合皮質區放大，可能是由于注意和靜息態腦網絡廣泛相互作用且密切聯系。在病灶導致的LGS，我們認為是病灶長期與腦網絡作用導致腦網絡點燃模式的不穩定性，這種過程依賴于起病年齡、病灶部位和可能的包括遺傳學背景的其他因素。在接受病灶切除術后無癲癇發作表明皮質損傷能夠建立和保持這種異常腦網絡模式，且這種腦網絡活動并非持久性的。，由于有共同的癲癇臨床表現，包括強直發作，PFA和SSW，投射腦網絡功能障礙，而非特異性的起始過程，例如局部皮質損傷等，LGS和Lennox-Gastaut表型可被認為是繼發性腦網絡癲癇。
Lennox-Gastaut綜合征(Lennox-Gastaut syndrome, LGS)是一種嚴重的癲癇表型，多起病于兒童期，常伴有智力障礙。部分患者父母伴有皮質病灶或基因異常，這可能是LGS的原因之一，但大部分患者病因不清楚。LGS約占癲癇總數的5%，其中90%起病年齡＜8歲，并且＞75%的患者伴有發育遲滯。LGS的核心癥狀包括頻發全面性不對稱性強直發作，發作間期廣泛的1.5～2.5 Hz慢棘慢復合波(Slow spike-and-wave，SSW)和睡眠中爆發陣發性快活動(Paroxysmal fast activity，PFA)。很多患者有LGS的部分表現，之前被認為是“繼發性全面性癲癇”，但是我們目前認為是“LGS表型”。
約20%LGS患者磁共振(MRI)顯示結構異常，這可能是該病的致病原因。LGS患者強直抽搐和EEG間期放電等電臨床特征相似，但與是否有MRI病灶及病灶部位無關，提示可能與腦網絡有關。相反，很多報道稱LGS患者在切除皮質病灶后能夠達到無癲癇發作，提示全面性癲癇產生可能起源于局部。
腦電圖與功能磁共振(Electroencephalography-functional magnetic resonance imaging，EEG-fMRI)結合能夠很好的展現全腦在癲癇樣放電中的功能變化。前期的對LGS的研究，或者繼發性全面性癲癇的EEG-fMRI的研究顯示腦干和丘腦功能活化而皮質功能減低。我們之前的研究已證明LGS特征性的PFA和SSW與多種腦網絡有關，且兩種不同的腦活動與這兩種放電有關。我們通過對一組有皮質病灶的LGS患者的研究來搜尋皮質及皮質下腦網絡，探索病灶的LGS患者其病灶對發作間期放電的作用。
本研究旨在探究有病灶的LGS患者皮質病灶與腦網絡的關系。我們假定皮質病灶在PFA和SSW均表現為活化增強。與我們之前的研究一致，我們假定在fMRI活動中，PFA與聯合皮質區活化有關，而SSW將呈現混雜活化及減弱。此外，我們將探究在這兩種癲癇放電時注意網絡與靜息態腦網絡的關系。
方法
1 臨床資料
研究共納入6例來自澳大利亞墨爾本奧斯汀健康中心癲癇項目的患者，納入標準如下：①臨床診斷“Lennox-Gastaut”表型；②已證實的難治性全面性抽搐，包括強直發作(經視頻腦電監測或可靠見證者的描述)；③EEG表現為廣泛1.5~2.5 Hz棘慢復合波；④睡眠中EEG示全面性陣發性快活動；⑤MRI示皮層有一個病灶。6例納入對象平均年齡為37.7歲(32.7～42.6歲)，其中3例為男性。6例患者中有5例伴有認知損害，其中4例患者為輕-中度智能障礙。患者臨床和人口統計學資料見表 1。
表1
患者的臨床和人口學特征
研究通過奧斯汀健康中心人類研究倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。
2 磁共振數據獲取
所有MRI成像均在3T MRI(通用電器，密爾沃基，美國威斯康辛州)完成，采用梯度回波和平面回波(Echo-planarimage，EPI)序列。掃描參數如下：重復時間(Repetition time)=3200 msec，回波時間(Echotime, ET)=40 msec，偏轉角=80°，層厚3.4 mm; 視野(Field ofview，FOV)=22 cm，參數=64×64。fMRI掃描時間持續最高1h，平均49min (12～61 min)。
3 同步EEG-fMRI
EEG通過自主研發的MR兼容EEG采集系統采集，前序研究有詳細介紹。18個MRI兼容頭皮電極連接常規的10～20導聯，而心電圖(Electrocardiography，ECG)通過胸部兩個電極測量。EEG數據通過專門訂制的信號放大器獲得，并采用心沖擊描記圖和通過頭部運動檢測線圈減少運動偽像。
4 數據分析
研究中EEG采用團隊自主研發的分析軟件，將癲癇樣放電與每例患者日常EEG比較以鑒別。fMRI數據在iBrain和iBrain SPM分析工具盒的幫助下，采用統計參數圖(Statistical parametric mapping, SPM8, 神經影像部門，倫敦，英國)進行與處理和分析。數據預處理包括時間層校正，使每個序列圖像匹配第一幀圖像；實體空間校正；空間標準化和校正，使其進入MNI標準空間；空間平滑和基于平均腦的標準化。
5 統計學分析
由于樣本量小，隨機分組的統計分析受限制。研究采用固定效應分析進行探索性全腦分析。
6 感興趣區時程隨機效應分析
感興趣區(Region of interest，ROI)分析能夠檢測在癲癇樣電活動時特定腦區在fMRI上的信號改變，并且能夠揭示fMRI信號癲癇樣電活動前后的變化。與標準圖不同，只需要記錄定期的癲癇樣放電，不需要假定血流動力學隨標準反應的圖形改變。對于每例研究對象的SSW和PFA，每個ROI的平均事件前反應在64 s的時間窗內，3.2 s時間箱進行評估(事件發生前和發生后32 s)。計算每例患者事件發生的信號變化平均值，SSW和PFA變化程度與平均變化值進行比較。每例患者在事件發生前每個時間箱的信號變化通過雙尾獨立樣本t檢驗進行隨機效應統計分析(P＜0.05，未校正)，零假設是未偏離0。ROIs的坐標和體素見表 1，ROIs的病灶位置見圖 1。對于雙側的結構，我們固定地選擇左側半球的樣本。ROIs通過以下三種不同的方法選擇：①注意和靜息態網絡根據之前的研究結果，我們選擇了報道過的坐標中的一個子集，以下皮層網絡可能高度相關：注意-頂內溝(Intraparietal sulcus，IPS)；靜息態/默認網絡-外側頂葉皮質(Parietal cortex，LP)和后扣帶回皮質(Posterior cingulate cortex，PCC)。此外，我們把額中回(Middle frontal gyrus，MFG)的中部、前額葉背外側皮質(Dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)、Brodmann 46區也作為ROI。②皮層下和初級皮層區：這些ROIs通過每組空間標準化的EPI平均值隨機選擇，同時結合每個個體的三維T1 MRI圖像。皮層下區域包括尾狀核、腦橋和下丘腦。初級皮層區包括中央溝手部控制區，初級視覺中樞的矩狀裂，初級聽力中樞的Heschl溝。③病灶：這些ROIs均在每個患者的病灶上進行隨機選擇(圖 1)。計算空間分離的ROIs信號變化的平均值。
圖1
病灶及位置上排為6例患者MRI T1像, 下排顯示病灶區ROIs位置, ROIs為半徑3mm球體
7 探索性全腦統計學分析
研究通過EEG確定癲癇樣放電的起始和過程，使用SPM8進行圖像分析。將時間信息納入一般線性模型(General linear model，GLM)，通過標準血流動力學函數(Hemodynamic responsefunction，HRF)確定與事件相關的低頻血氧水平信號(Blood oxygenation level-dependent，BOLD)。采用固定效應分析探究PFA和SSW放電時BOLD信號變化的區域。P值＜0.05為差異有統計學意義(雙側)。
結果
6例納入對象在掃描期間均有陣發性的PFA，僅3例患者有陣發性SSW，見表 1。
1 陣發性快活動
活化圖像示雙側額葉和頂葉皮質活化(圖 2a)，丘腦也同時活化。然而，這些圖像是基于標準的HRF模型，未能捕捉到事件相關的全部信號變化。時程分析顯示注意和靜息態網絡同時增強，這是個非常少見的模式(圖 2b)。初級皮層區表現為事件相關的抑制活動。腦橋、下丘腦和尾狀核均表現為fMRI信號增強。在具有時間分辨力的EEG-fMRI中，廣泛腦區的信號同步增高。在癲癇樣電活動前，丘腦和初級皮層區的fMRI信號輕度增強，但差異無統計學意義。病灶區fMRI信號增強，但差異無統計學意義(圖 2b，圖 4)。
圖2
廣泛陣發性快速電活動a.固定效應全腦EEG-fMRI分析; b.隨機效應時程分析
圖4
病灶區EEG-fMRI活化圖像
2 慢棘慢復合波
活化圖像示混合性局部皮質信號增強和減弱(圖 3a)，特別是外側額葉和頂葉不均一，但在頂葉內側和初級運動及視覺中樞fMRI信號減弱。丘腦區表現為fMRI信號增強。時程分析展示了一個值得注意的復雜信號變化，見圖 3b。注意和靜息態網絡也同步活化，但在頭皮電極監測到SSW前12 s穩步增強，SSW出現后迅速減弱。初級皮層區也表現為SSW出現前信號增強，但活化的區域在SSW檢測前即減弱。腦橋和丘腦的活化區域在檢測出SSW前3 s前信號開始增強，在SSW出現后迅速下降。病灶信號在SSW中的變化非常多樣(圖 3b和圖 4)。
圖3
慢棘慢復合波a.固定效應全腦EEG-fMRI分析; b.隨機效應時程分析
3 手術預后
病例2、3和5接受了病灶切除術(表 1)，并在＞12個月的隨訪中無癇性發作。病例2在術后3 d的EEG示持續性的SSW放電，在術后1個月復查EEG未見SSW放電(圖 5)。
圖5
術前及術后EEG
討論
在對這6例Lennox-Gastaut表型患者的研究中，我們發現盡管病灶的位置和種類不同，但其癲癇樣電活動均有相似的腦網絡改變。這進一步驗證LGS的癲癇特征與共同的腦網絡有關，與病灶、基因等其他病因無關。研究中病例有相似的癲癇癥狀和頭皮EEG特征，所以我們推測EEG-fMRI圖能夠反應與癲癇樣電活動相關的腦網絡。在每個患者中，病灶可能解釋雙側放電的單側強化、額外部分放電及非對稱的強直抽搐。
我們知道LGS是一種廣義診斷的疾病，部分患者有非典型的臨床表現，包括年齡大于常見起病年齡及相對較輕的智能損害。本研究旨在發現可能引起LGS發作間期特征性電活動的腦網絡，我們相信這種腦網絡活化模型與更多的Lennox-Gastaut表型有關，包括存在及不存在病灶的患者。我們認為這種電生理現象是相關大腦腦網絡的反應，不僅適用于嚴格定義的LGS也同樣適用于廣義的Lennox-Gastaut表型。
在對LGS廣泛癲癇樣放電的監測中，我們發現某些特定腦網絡而非廣泛腦網絡發生變化。我們之前報道過PFA與廣泛的腦網絡變化有關，且聯合皮質區活化與LGS強直抽搐有關。電休克治療誘發的全面性癇性發作，目前認為是起源于皮質，也表現出相似的聯合皮質區活化。
在研究中，我們探究兩個聯合皮質區典型的系統，注意和靜息態腦網絡的相互作用。我們發現在具有時間分辨力EEG-fMRI中，注意和靜息態腦網絡同步增強或減弱。這是個不常見的神經功能模式，因為這兩個腦網絡通常表現為相反的變化，以保證專注于外部任務和內部反射。盡管我們模式是否存在于其他癲癇綜合征，但是我們猜想這是LGS癲癇樣放電的特征表現。
3例患者接受了病灶切除術且術后無癲癇發作，盡管術前廣泛的間期放電和強直抽搐。這個發現與之前的報道一致，表明局灶性的皮質損傷能夠誘發并保持LGS廣泛的癲癇樣活動。在未對大樣本數據研究前，我們不知道多少比例的LGS成人患者能夠得益于病灶切除術，也不知道影響預后的因素。從概念上講，一旦腦網絡能夠產生癲癇樣放電(PFA，SSW和強直抽搐)，病灶的影響就有可能被相應減弱。然而，病灶切除術在一些病例中起效，表明病灶引起的癲癇樣活動有時是可逆的。
我們注意到患者的病灶均位于聯合皮質區，所以我們推測這可能是病灶產生LGS表型的條件。6例LGS患者中有3例fMRI信號在PFA和SSW中增強(圖 3)，然而這些變化在時間和表型上的變異表明在小組平均水平該變化無意義。病灶區的ROIs被手動置于病灶旁，可能沒能捕捉到信號變化最大的區域，盡管目測活化圖像不存在這種問題。
病灶切除術后仍有SSW持續存在以及放電時不同fMRI的參與，表明病灶可能引起腦網絡的不穩定，而不是觸發每個患者癲癇樣放電。這表明LGS的廣泛電活動不是因為“繼發性不同步”。我們推測病灶與大腦固有的注意和靜息態腦網絡長期相互作用，因而改變了腦網絡，產生電活動不穩。這種腦網絡不穩定性表現為廣泛EEG放電和癇性發作，而并不需要依賴于病灶區異常活動。因此，我們定義LGS為“繼發于腦網絡的癲癇”。
我們觀察到SSW活動時fMRI表現為復雜的變化模式。在注意和靜息態網絡，fMRI信號在檢測到SSW前6～10 s穩定增加，在SSW放電時轉變為迅速減弱。靜息態腦網絡在慢棘慢波前增強，接著出現迅速減弱也在遺傳性全面性癲癇中報道過。這種SSW前fMRI變化的機制還不清楚，可能是大腦需要進入一個特殊的狀態使SSW發生。一旦SSW出現，注意和靜息態腦網絡的神經元功能減弱。
初級皮層區包括運動、視覺和聽覺中樞，從根本上與聯合皮層區變化不同。PFA表現為初級皮層區活動抑制，包括初級運動中樞。運動皮質的活動在SSW出現時也被抑制，但在SSW出現前6sfMRI的信號迅速增加。盡管這些相互作用還沒有被研究透徹，但是我們相信初級皮層區不是LGS癲癇樣活動的關鍵驅使點。
與之前EEG-fMRI和深部EEG的研究一致，我們發現PFA期間丘腦和腦橋的信號增強。在最近對LGS癇性發作的SPECT的研究中，我們也發現腦橋、聯合皮層區和小腦存在早期過度灌注。EEG-fMRI不能確定丘腦和腦橋的參與是原發還是繼發的，但是事實上皮質損傷能夠導致LGS，且切除病灶能夠控制癇性發作，表明深部結構的參與可能是繼發性的，作為癲癇樣放電的放大器和同步作用。
EEG-fMRI能夠表現血流動力學改變，反應局部電位改變，因而能夠采集神經元電活動在時間(數秒鐘)和空間(3～5 mm)平滑的特征變化。這使得EEG-fMRI對腦網絡的大規模改變敏感。并且，我們的研究因樣本量小，所得結論仍是推斷性的，需要大樣本研究的證實。然而，我們相信這些數據能夠使我們推測出LGS的潛在病理生理機制。
結論
我們定義Lennox-Gastaut表型為繼發性腦網絡癲癇。癲癇樣放電在聯合皮質區放大，可能是由于注意和靜息態腦網絡廣泛相互作用且密切聯系。在病灶導致的LGS，我們認為是病灶長期與腦網絡作用導致腦網絡點燃模式的不穩定性，這種過程依賴于起病年齡、病灶部位和可能的包括遺傳學背景的其他因素。在接受病灶切除術后無癲癇發作表明皮質損傷能夠建立和保持這種異常腦網絡模式，且這種腦網絡活動并非持久性的。，由于有共同的癲癇臨床表現，包括強直發作，PFA和SSW，投射腦網絡功能障礙，而非特異性的起始過程，例如局部皮質損傷等，LGS和Lennox-Gastaut表型可被認為是繼發性腦網絡癲癇。
