引用本文： 黃露露, 龐領玉, 王楊陽, 胡琳燕, 郭淑芳, 高陽, 劉玉潔, 張夢娜, 馬淑芳, 鄒麗萍. 氨己烯酸治療結節性硬化癥伴癲癇的療效及近期安全性分析. 癲癇雜志, 2016, 2(3): 216-219. doi: 10.7507/2096-0247.20160040 復制
結節性硬化癥(Tuberous sclerosis complex, TSC)是一種少見的常染色體顯性遺傳疾病，發病率約1/6 000[1, 2]。其特點是累及多器官、多系統的病變，包括大腦、腎臟、肺、肝臟、眼睛和皮膚。癲癇是TSC最為常見的伴隨癥狀，不同報道中其發病率73%～90%不等[3]，且常常為難治性癲癇[4]。氨己烯酸(Vigabatrin, VGB)是γ-氨基丁酸(GABA)的結構類似物，能顯著增加腦中的GABA濃度而達到抗癲癇的作用[5]，于1989在英國批準上市，美國FDA在2009年批準其為治療嬰兒痙攣癥和難治性局灶性癲癇發作的首選一線藥物[6]，特別是伴TSC的病人。目前VGB被認為是治療TSC病人癲癇發作的主要藥物[3]。在國外的一系列回顧性和前瞻性研究中，VGB治療TSC伴嬰兒痙攣癥(Infantile spasms, IS)和部分性癲癇發作的有效率為73%～96%[3, 7]。但在我國患兒、尤其是TSC伴癲癇患兒中的用藥經驗較少，因此我們回顧性分析了本研究中心使用VGB治療的患兒資料，為VGB在我國患兒中使用的療效及短期內用藥的安全性提供信息。結果如下。
資料與方法
1 一般資料
本研究中，41例患兒均為解放軍總醫院兒童醫學中心自2015年1月-12月就診并長期隨訪的門診病人。入組標準：①根據美國國立TSC協會診斷標準委員會在1998年修訂的診斷標準，確診為TSC的患兒；②符合1989年國際抗癲癇聯盟(ILAE)制定的癲癇發作和癲癇綜合征的分類方法；③取得監護人同意，并簽署書面知情同意書的患兒；④入組前30 d內未接受過VGB治療。排除標準：①除TSC外還患有其他慢性嚴重感染性疾病，如嚴重的肝腎疾病、血液系統疾病、自身免疫性疾病等；②研究者認為患兒不宜入選的其他原因。
41例患兒中男23例，女18例，癲癇發病年齡1～74個月，中位年齡5個月；用藥年齡3～75個月, 中位年齡14個月，其中用藥年齡＜12個月19例，≥12個月22例。在41例使用VGB的患兒中，26例患兒用藥時為痙攣發作，其余15例為非痙攣發作。所有患兒均應用VGB治療，12例在使用VGB治療前未用過抗癲癇藥(AEDs)，為首藥治療；其余均為添加用藥。見表 1。
表1
41例患兒的一般人口學及臨床特征
Table1.
Clinical features and general demographic information of 41 TSC children
VGB的來源主要是香港地區或其他國家代購。本研究得到解放軍總醫院藥理基地組織倫理委員會批準和患兒監護人知情同意。
2 治療方法
用藥前收集患兒的一般情況，常規進行病史詢問(包括發作情況如癥狀、頻率、持續時間等)，進行全面體格檢查(包括神經系統檢查)，完善相關輔助檢[血常規、肝腎功能及血脂、正在服用藥物的血藥濃度、腦電圖(EEG)及頭顱磁共振成像(MRI)檢查等]。
VGB使用劑量與方法：①首藥治療：起始劑量20 mg／(kg·d)，維持劑量50～100 mg／(kg·d)，分兩次口服；②添加治療：其原用AEDs不變，添加VGB治療，起始劑量及維持劑量同首藥治療組。
囑患兒父母或監護人詳細記錄發作情況及發作次數，有無不良反應, 特別關注孩子視力及出現的時間、程度、是否影響日常生活等。并于治療后第3、6個月時于本中心門診隨診，檢查血常規、肝功能、腎功能和EEG等。
3 療效判斷
基線水平的痙攣發作頻率由患兒父母或監護人完成評價，與治療后3、6個月的發作頻率比較，進行療效評定。療效判定標準：癲癇發作減少100％為完全控制；減少75％~ 99％為顯效；減少50％～74％為好轉：減少＜50％為無效。總有效率=完全控制+顯效+好轉。同時觀察與藥物應用相關的不良事件及退出率，分析其退出原因。
4 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件處理數據。計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P值＜0.05為差異有統計學意義。
結果
1 臨床療效
治療3、6個月后完全控制率和有效率均無明顯統計學差異，分別為51.2%、57.9%，總有效率(完全控制+顯效+有效)分別為90.2%、89.5%。其中有2例嬰兒痙攣癥患兒，1例在使用VGB 2個月、1例在使用3.5個月后，因發作未完全控制，而使用促腎上腺皮質激素(Adrenocorticopropic hormone, ACTH)+硫酸鎂沖擊治療后未再發作。痙攣發作與非痙攣發作患兒在3、6個月時的完全控制率和總有效率差異均無統計學意義(表 2)。首藥治療患兒3、6個月時完全控制率明顯高于添加治療組，但總有效率無統計學差異(P＞0.05)，見表 3。用藥年齡＜12個月患兒，其完全控制率較高，而總有效率差異無統計學意義(P＞0.05)，見表 4。治療6個月內，1例因療效差及藥品購買困難退出觀察。
表2
不同類型的癲癇患兒經氨己烯酸治療后療效比較(例，%)
Table2.
Comparison of curative effects after VGB treatment in children with different seizure types(n, %)
表3
首藥治療與添加治療癲癇患兒的療效比較(例，%)
Table3.
Comparison of curative effects between children first treated with VGB and children with VGB added treatment (n, %)
表4
不用年齡的癲癇患兒經氨己烯酸治療后的療效比較(例，%)
Table4.
Comparison of curative effects between children of different age after VGB treatment(n, %)
2 安全性
所有患兒肝腎功能均無明顯異常改變。發生不良反應14例(34.1%)，主要出現在用藥2周以內，不良反應有嗜睡、興奮、多動、肌陣攣、頭痛等，7例患兒出現2種及以上不良反應；均較輕微且持續時間短，沒有患兒因副作用而退出觀察。所有患兒均在兩次隨診時即用藥3、6個月后由神經科醫生進行視野檢查，所有患兒在隨診期間均無臨床醫生可察覺的視力下降。
討論
VGB治療嬰兒痙攣癥和局灶性發作的療效肯定[8-10]，并且在TSC伴嬰兒痙攣癥的患兒，VGB與ACTH相比有更好的療效及耐受性[11-13]。本研究中也發現VGB治療TSC伴癲癇的高有效性，在治療3、6個月的總有效率分別為90.2%、89.5%。然而本研究中痙攣發作與非痙攣發作患者在3、6個月時的完全控制率和總有效率差異均無統計學意義，這與Yum等[14]的一項研究有差異，在該研究中，VGB治療TSC伴嬰兒痙攣癥患兒的完全控制率顯著高于局灶性癲癇患者(88.9% vs 46.2%，P=0.017)，其原因可能是本研究中將嬰兒痙攣癥轉部分性發作的患兒歸為非痙攣發作組(n=2)，以及在痙攣發作組可能同時伴有局灶性發作，導致兩組間差異不顯著。
本研究為VGB治療TSC伴癲癇患兒用藥3、6個月與治療前的自身對照比較。早期研究表明，VGB起效快，約82%的患兒使用VGB治療后其癥狀在5~7d內得到緩解[7, 15]，這也許可以解釋本研究中治療3個月和6個月后完全控制率和總有效率無統計學差異(P＞0.05)。用藥年齡＜12個月(68.4% vs 36.4%)及首藥使用VGB治療(75.0% vs 41.4%)的患兒有更高的完全控制率，由于本研究納入的樣本量小，導致首藥使用VGB治療的患者數量太少，這可能是導致其完全控制率無統計學差異的原因(表 3、4)。
本研究中共14例患兒(34.1%)發生不良反應，主要出現在用藥2周以內，其中最為常見的有嗜睡(14.6%)、多動和興奮(均為12.2%)，且主要為輕至中度，不影響日常生活，均未予處理自行好轉，與國外研究相似[16]。VGB另一個最令人擔憂的不良反應為視網膜損害所致的視野缺損，不同的研究其發生率均有不同，其中在Gaily等的研究中，嬰幼兒期使用VGB后，至學齡期視野缺損的發生率為6%(1/16)[17]；而在Taghdiri等的研究中，發病率則為4.5%[18]。并且在Madeline等的一項回顧性研究中，患兒視力改變的判斷主要來自神經科或眼科醫生的視野檢查，采用對照法，只有10%的患兒有視網膜電流圖檢測數據，該研究得出，短暫的暴露于VGB治療(＜6～9個月)出現VGB相關視力減退的機會非常低(＜3.2%)[8]。而在Friedman等的回顧性研究中，使用對照法進行視野檢測，所有49例患兒均未出現臨床顯著的視野改變[19]。本研究中，由于納入的患兒年齡較小，用藥前并未使用視野計或視網膜電流圖常規進行監測，至6個月觀察結束，在臨床視野檢查中，患兒未出現能被神經科醫生或家長能夠發現的視力缺損。此外，由于本研究中觀察時間較短，因此一些輕微的缺損可能并未發現。我們將在今后的工作中密切觀察患兒是否出現視網膜毒性作用。
綜上所述，我們的研究表明，VGB治療TSC伴癲癇患兒的療效可靠、耐受性好、不良反應發生率低且癥狀輕微、近期安全性好。未來需要納入大樣本量的前瞻性隊列研究進一步評估VGB的有效性，并采用完善的視野檢測方法評估VGB相關性視網膜毒性的發生率。
結節性硬化癥(Tuberous sclerosis complex, TSC)是一種少見的常染色體顯性遺傳疾病，發病率約1/6 000[1, 2]。其特點是累及多器官、多系統的病變，包括大腦、腎臟、肺、肝臟、眼睛和皮膚。癲癇是TSC最為常見的伴隨癥狀，不同報道中其發病率73%～90%不等[3]，且常常為難治性癲癇[4]。氨己烯酸(Vigabatrin, VGB)是γ-氨基丁酸(GABA)的結構類似物，能顯著增加腦中的GABA濃度而達到抗癲癇的作用[5]，于1989在英國批準上市，美國FDA在2009年批準其為治療嬰兒痙攣癥和難治性局灶性癲癇發作的首選一線藥物[6]，特別是伴TSC的病人。目前VGB被認為是治療TSC病人癲癇發作的主要藥物[3]。在國外的一系列回顧性和前瞻性研究中，VGB治療TSC伴嬰兒痙攣癥(Infantile spasms, IS)和部分性癲癇發作的有效率為73%～96%[3, 7]。但在我國患兒、尤其是TSC伴癲癇患兒中的用藥經驗較少，因此我們回顧性分析了本研究中心使用VGB治療的患兒資料，為VGB在我國患兒中使用的療效及短期內用藥的安全性提供信息。結果如下。
資料與方法
1 一般資料
本研究中，41例患兒均為解放軍總醫院兒童醫學中心自2015年1月-12月就診并長期隨訪的門診病人。入組標準：①根據美國國立TSC協會診斷標準委員會在1998年修訂的診斷標準，確診為TSC的患兒；②符合1989年國際抗癲癇聯盟(ILAE)制定的癲癇發作和癲癇綜合征的分類方法；③取得監護人同意，并簽署書面知情同意書的患兒；④入組前30 d內未接受過VGB治療。排除標準：①除TSC外還患有其他慢性嚴重感染性疾病，如嚴重的肝腎疾病、血液系統疾病、自身免疫性疾病等；②研究者認為患兒不宜入選的其他原因。
41例患兒中男23例，女18例，癲癇發病年齡1～74個月，中位年齡5個月；用藥年齡3～75個月, 中位年齡14個月，其中用藥年齡＜12個月19例，≥12個月22例。在41例使用VGB的患兒中，26例患兒用藥時為痙攣發作，其余15例為非痙攣發作。所有患兒均應用VGB治療，12例在使用VGB治療前未用過抗癲癇藥(AEDs)，為首藥治療；其余均為添加用藥。見表 1。
表1
41例患兒的一般人口學及臨床特征
Table1.
Clinical features and general demographic information of 41 TSC children
VGB的來源主要是香港地區或其他國家代購。本研究得到解放軍總醫院藥理基地組織倫理委員會批準和患兒監護人知情同意。
2 治療方法
用藥前收集患兒的一般情況，常規進行病史詢問(包括發作情況如癥狀、頻率、持續時間等)，進行全面體格檢查(包括神經系統檢查)，完善相關輔助檢[血常規、肝腎功能及血脂、正在服用藥物的血藥濃度、腦電圖(EEG)及頭顱磁共振成像(MRI)檢查等]。
VGB使用劑量與方法：①首藥治療：起始劑量20 mg／(kg·d)，維持劑量50～100 mg／(kg·d)，分兩次口服；②添加治療：其原用AEDs不變，添加VGB治療，起始劑量及維持劑量同首藥治療組。
囑患兒父母或監護人詳細記錄發作情況及發作次數，有無不良反應, 特別關注孩子視力及出現的時間、程度、是否影響日常生活等。并于治療后第3、6個月時于本中心門診隨診，檢查血常規、肝功能、腎功能和EEG等。
3 療效判斷
基線水平的痙攣發作頻率由患兒父母或監護人完成評價，與治療后3、6個月的發作頻率比較，進行療效評定。療效判定標準：癲癇發作減少100％為完全控制；減少75％~ 99％為顯效；減少50％～74％為好轉：減少＜50％為無效。總有效率=完全控制+顯效+好轉。同時觀察與藥物應用相關的不良事件及退出率，分析其退出原因。
4 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件處理數據。計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P值＜0.05為差異有統計學意義。
結果
1 臨床療效
治療3、6個月后完全控制率和有效率均無明顯統計學差異，分別為51.2%、57.9%，總有效率(完全控制+顯效+有效)分別為90.2%、89.5%。其中有2例嬰兒痙攣癥患兒，1例在使用VGB 2個月、1例在使用3.5個月后，因發作未完全控制，而使用促腎上腺皮質激素(Adrenocorticopropic hormone, ACTH)+硫酸鎂沖擊治療后未再發作。痙攣發作與非痙攣發作患兒在3、6個月時的完全控制率和總有效率差異均無統計學意義(表 2)。首藥治療患兒3、6個月時完全控制率明顯高于添加治療組，但總有效率無統計學差異(P＞0.05)，見表 3。用藥年齡＜12個月患兒，其完全控制率較高，而總有效率差異無統計學意義(P＞0.05)，見表 4。治療6個月內，1例因療效差及藥品購買困難退出觀察。
表2
不同類型的癲癇患兒經氨己烯酸治療后療效比較(例，%)
Table2.
Comparison of curative effects after VGB treatment in children with different seizure types(n, %)
表3
首藥治療與添加治療癲癇患兒的療效比較(例，%)
Table3.
Comparison of curative effects between children first treated with VGB and children with VGB added treatment (n, %)
表4
不用年齡的癲癇患兒經氨己烯酸治療后的療效比較(例，%)
Table4.
Comparison of curative effects between children of different age after VGB treatment(n, %)
2 安全性
所有患兒肝腎功能均無明顯異常改變。發生不良反應14例(34.1%)，主要出現在用藥2周以內，不良反應有嗜睡、興奮、多動、肌陣攣、頭痛等，7例患兒出現2種及以上不良反應；均較輕微且持續時間短，沒有患兒因副作用而退出觀察。所有患兒均在兩次隨診時即用藥3、6個月后由神經科醫生進行視野檢查，所有患兒在隨診期間均無臨床醫生可察覺的視力下降。
討論
VGB治療嬰兒痙攣癥和局灶性發作的療效肯定[8-10]，并且在TSC伴嬰兒痙攣癥的患兒，VGB與ACTH相比有更好的療效及耐受性[11-13]。本研究中也發現VGB治療TSC伴癲癇的高有效性，在治療3、6個月的總有效率分別為90.2%、89.5%。然而本研究中痙攣發作與非痙攣發作患者在3、6個月時的完全控制率和總有效率差異均無統計學意義，這與Yum等[14]的一項研究有差異，在該研究中，VGB治療TSC伴嬰兒痙攣癥患兒的完全控制率顯著高于局灶性癲癇患者(88.9% vs 46.2%，P=0.017)，其原因可能是本研究中將嬰兒痙攣癥轉部分性發作的患兒歸為非痙攣發作組(n=2)，以及在痙攣發作組可能同時伴有局灶性發作，導致兩組間差異不顯著。
本研究為VGB治療TSC伴癲癇患兒用藥3、6個月與治療前的自身對照比較。早期研究表明，VGB起效快，約82%的患兒使用VGB治療后其癥狀在5~7d內得到緩解[7, 15]，這也許可以解釋本研究中治療3個月和6個月后完全控制率和總有效率無統計學差異(P＞0.05)。用藥年齡＜12個月(68.4% vs 36.4%)及首藥使用VGB治療(75.0% vs 41.4%)的患兒有更高的完全控制率，由于本研究納入的樣本量小，導致首藥使用VGB治療的患者數量太少，這可能是導致其完全控制率無統計學差異的原因(表 3、4)。
本研究中共14例患兒(34.1%)發生不良反應，主要出現在用藥2周以內，其中最為常見的有嗜睡(14.6%)、多動和興奮(均為12.2%)，且主要為輕至中度，不影響日常生活，均未予處理自行好轉，與國外研究相似[16]。VGB另一個最令人擔憂的不良反應為視網膜損害所致的視野缺損，不同的研究其發生率均有不同，其中在Gaily等的研究中，嬰幼兒期使用VGB后，至學齡期視野缺損的發生率為6%(1/16)[17]；而在Taghdiri等的研究中，發病率則為4.5%[18]。并且在Madeline等的一項回顧性研究中，患兒視力改變的判斷主要來自神經科或眼科醫生的視野檢查，采用對照法，只有10%的患兒有視網膜電流圖檢測數據，該研究得出，短暫的暴露于VGB治療(＜6～9個月)出現VGB相關視力減退的機會非常低(＜3.2%)[8]。而在Friedman等的回顧性研究中，使用對照法進行視野檢測，所有49例患兒均未出現臨床顯著的視野改變[19]。本研究中，由于納入的患兒年齡較小，用藥前并未使用視野計或視網膜電流圖常規進行監測，至6個月觀察結束，在臨床視野檢查中，患兒未出現能被神經科醫生或家長能夠發現的視力缺損。此外，由于本研究中觀察時間較短，因此一些輕微的缺損可能并未發現。我們將在今后的工作中密切觀察患兒是否出現視網膜毒性作用。
綜上所述，我們的研究表明，VGB治療TSC伴癲癇患兒的療效可靠、耐受性好、不良反應發生率低且癥狀輕微、近期安全性好。未來需要納入大樣本量的前瞻性隊列研究進一步評估VGB的有效性，并采用完善的視野檢測方法評估VGB相關性視網膜毒性的發生率。
