引用本文： 查劍, 易招師, 鐘建民, 陳勇, 虞雄鷹, 吳華平. 嬰兒痙攣癥的病因分析. 癲癇雜志, 2016, 2(3): 212-215. doi: 10.7507/2096-0247.20160039 復制
嬰兒痙攣癥(Infantile spasms, IS)是兒童時期一種較為常見的難治性癲癇綜合征，主要表現為痙攣發作、高度失律腦電圖(EEG)伴精神運動發育延遲或倒退。就其病因而言，臨床上將其分為癥狀性和隱源性兩大類；但這種分類有其相對性，隨著醫療技術和方法的不斷改進和提高，原來屬于隱源性IS有可能會被認為是癥狀性IS。現有研究認為癥狀性IS的病因主要包括缺血缺氧性損傷、神經皮膚綜合征、腦發育不全、先天性代謝缺陷、宮內或生后的感染、顱內出血、中樞系統感染、血管性疾病等[1]。現分析我院2011年5月-2013年12月住院的116例IS患兒的病因，總結分析如下。
資料與方法
1 一般資料
116例患兒均為2011年5月-2013年12月在我院神經內科住院符合IS診斷標準的患兒，且均經3～12 h視頻腦電圖(VEEG)證實，并要求有完整的病史、孕娩史、家族史；有頭顱CT或MRI檢查資料，其余檢查則根據臨床提示癥狀選擇；對于未查出病因的隱源性IS有17例經家屬知情同意后行Agilent人類全基因組CGH微陣列檢查。我們采用Lux提出的IS診斷標準[2]：痙攣發作，EEG高度失律，伴精神運動發育延遲或倒退。對符合上述標準的116例IS的病因進行回顧性分析。
2 統計學處理
應用SPSS 19.0軟件進行統計分析。本研究中計數資料采用例數或百分數表示，組間差異的比較采用χ2檢驗，必要用校正χ2檢驗；以P值＜0.05為差異有統計學意義。
結果
116例患兒按照ILAE癲癇病因分類[3]：隱源性IS為38例(32.76％)，癥狀性IS為78例(67.24％)。男83例(71.55%)，女33例(28.45%)。起病年齡從1個月~ 3歲8個月不等；發病年齡＜3個月的為20例(17.24%)，3～12個月的為76例(65.52%)，＞12個月的為20例(17.24%)；發病年齡≤6個月的患兒中，癥狀性IS的所占比為76.39%(55/72)明顯高于發病年齡＞6個月的52.27%(23/44)，差異有統計學意義(P=0.007)；城市患兒68例(58.62%)，鄉村患兒48例(41.38%)。見表 1。
表1
性別、年齡和城鄉間隱源性與癥狀性IS比較
Table1.
Comparison of gender, age and urban-rural factors between cryptogenic and symptomatic IS
在38例隱源性IS中，經家屬知情同意后接受人類全基因組CGH微陣列檢查17例，未發現一例拷貝數變異(Copy number variation, CNV)異常。
在78例癥狀性IS中，外部性腦積水13例、腦白質發育不良8例、胼胝體發育不良6例、巨腦回畸形5例、結節性硬化癥6例、產時缺氧缺血20例、產時顱內出血7例、中樞神經系統感染6例、三叉神經血管瘤3例、頭顱外傷2例、捂熱綜合癥1例、中毒性腦病1例。按Ohtahara等[4]將癥狀性病因分為產前、產時和產后因素，則產前因素38例，占癥狀性IS的48.72%，產時因素27例，為34.62%，產后因素13例，僅16.67%；見表 2。若按Poulat等[5]將癥狀性病因分為兩大類，即急性圍產期和產后腦損傷為獲得性病因(Acquired pathology)37例，占47.44%；腦部發育畸形、遺傳和代謝性因素為發育性病因(Developmental pathology)41例，達52.56%。
表2
癥狀性IS的病因分析
Table2.
Analysis of the pathology of symptomatic IS
78例癥狀性IS中，性別、起病年齡間致病因素的構成比無統計學差異(P均＞0.05)，但起病年齡≤6個月的IS的產前因素及產時因素構成比89.09%(49/55)高于起病年齡＞6個月的69.57%(16/23)，兩年齡組比較有統計學意義(P＜0.05)。城市產時因素構成比44.68%(21/47)明顯高于鄉村IS的19.35%(6/31)，而城市IS的產前因素構成比38.30%(18/47)則明顯低于鄉村IS的64.51%(20/31)，但產后因素構成比17.02%(8/47)與鄉村IS的16.12%(5/31)相似。見表 3。
表3
癥狀性IS患兒的性別、年齡和城鄉間產前、產時和產后因素比較
Table3.
Comparison of gender, age and urban-rural factors among antepartum, intrapartum and postpartum factors in symptomatic IS children
討論
IS作為一種癲癇性腦病，其發病率為1/2 000～1/3 000，目前在診斷和治療方面仍存在諸多挑戰，且遠期療效及預后仍較差[6]。即使能夠早期診斷和適當治療，在5歲時仍有75%～90%存在發育落后，50%～60%出現癲癇復發[5]。由于IS的預后主要取決于病因[7, 8]。因此IS的病因診斷具有特別重要的意義，也是IS診斷的重要組成部分。
本研究116例IS患兒中，隱源性IS占32.76％(38/116)。一般認為在癲癇性腦病包括IS中具有較高的CNV異常，推薦為原因不明的癲癇性腦病的一線或首選遺傳學篩查[9]，本組原因不明的IS中有17列進行了全基因組CGH微陣列檢查，均未發現一例存在由于染色體微重復或微缺失所致的CNV異常。已有研究CNV的陽性報道差異很大，Du等[10]報道CNV異常陽性率高達30%(14/47)，但這47例IS中有12例存在腦結構異常或其他先天性畸形。Michaud等[9]發現在原因不明的IS中則只有7%(3/44)CNV異常，提示不同的病例選擇CNV陽性率存在較大的差異，而且還有可能存在遺傳和結構病因并存現象，即遺傳異常所致的腦結構異常或其他先天性畸形。本組資料未發現CNV異常可能與所檢測的病例量較小，同時未檢測已發現腦結構異常病例有關。
本組資料顯示，癥狀性IS高達67.24％(78/116)顯著高于隱源性IS的32.76％(38/116)，這與文獻報道的結果相似[4, 11-13]，即按照ILAE病因分類，各國研究基本相似，均以癥狀性IS居多。進一步分析還發現，在癥狀性IS中，起病年齡≤6個月者為76.39%明顯高于＞6個月的52.27%(P=0.007)，這與Poulat等[5]的研究發現相仿，一般認為起病年齡越早，存在嚴重腦結構異常或遺傳缺陷的風險越高，預后也越差，特別是≤3個月的早發性IS則更為明顯。
在癥狀性IS中，如果按照Mastumoto等依病因的時間分類，本研究以產前因素最高，占癥狀性IS的48.72%；且產前、產時因素合計更高達83.33%，這與文獻報道的79.53%～88.64%相近[13, 14]，提示產前、產時因素是IS的最主要病因，進一步分析還發現，發病年齡≤6個月的癥狀性IS患兒產前、產時因素更為明顯，達到89.09%，明顯高于起病年齡＞6個月患兒的69.57%，提示不同文獻報道存在的差異可能主要與入選病例存在一定的起病年齡差異有關。此外，研究還發現城市患兒的產前因素占38.30%明顯低于農村患兒的64.51%，而城市患兒的產時因素占44.68%則顯著高于農村患兒的19.35%(P均＜0.05)。這可能與我省婦幼保健和產科醫療服務能力存在城鄉的發展不均衡有關，農村地區孕期保健薄弱、衛生條件差等相對要多于城市，而城市特別是省會及設區市產科和新生兒重癥監護病房(Neonatal intensive care unit, NICU)的救治水平相對較高，各種高危兒的搶救成功率和生存率明顯高于農村，然而這些嬰兒卻都有可能存在某種程度的腦損傷，從而有可能導致IS的發生。本研究資料中男性71.55%(83/116)明顯高于女性的28.45%(33/116)，這與文獻報道[14]相符。
雖然IS的發病機制尚未完全明確，IS的發生并非與某種特定的病因相關，研究發現患兒外傷后早期癲癇發作與其密切相關，與患兒在遭受腦損傷時所處的發育階段所具有的易感性相關[15]。由于IS的發病與腦損傷的時間密切相關，因此推測兩者間存在某種關聯，Chrstensen和Melchior據此提出IS發病主要受兩種因素影響，即神經系統的發育成熟度與患兒年齡，當前者落后于后者時則出現IS[14]。
若按Poulat等提出的病因分類則獲得性病因占癥狀性IS的47.44%，其中以缺血缺氧性腦病最多，其后依次為顱內出血和中樞神經系統感染；發育性病因為52.56%，以外部性腦積水最常見，其后依次為結節性硬化、腦白質發育不良和胼胝體發育不良。倘若按此分類方法計算已有文獻報道，則癥狀性病因為26.0%～42.5%，發育性病因達49.6%～74.0%[1, 4, 5, 13]。提示發育性因素均超過獲得性因素，但本組資料數據更接近Osborne等和Poulat等的研究結果。隨著新的分子生物學方法的不斷涌現和相關技術的不斷改進，人們對IS的病因認識也在不斷深化，Paciorkowski等[16]也提出了IS的遺傳與生物學分類方法，Poulat等[5]發現磁共振成像(MRI)就可以檢出40%病例，諸如缺血缺氧性腦病、腦血管病變、結節性硬化、無腦回畸形及其他發育畸形等，對于首次MRI未發現異常不能明確病因者，2年后復查MRI還有7%的病例可能發現如皮質異位等病因，提示MRI在IS的病因診斷中有著不可替代的重要作用，本研究也進一步佐證了上述觀點。
綜上所述，IS的病因以癥狀性為主，在癥狀性IS中則以產前因素或發育性居多，且年齡越小產前、產時因素越明顯，農村產前因素高于城市，城市則產時因素高于農村。盡管各種新技術、新方法的不斷涌現豐富了IS的病因診斷，但MRI在IS的病因診斷方面仍然具有重要作用。
嬰兒痙攣癥(Infantile spasms, IS)是兒童時期一種較為常見的難治性癲癇綜合征，主要表現為痙攣發作、高度失律腦電圖(EEG)伴精神運動發育延遲或倒退。就其病因而言，臨床上將其分為癥狀性和隱源性兩大類；但這種分類有其相對性，隨著醫療技術和方法的不斷改進和提高，原來屬于隱源性IS有可能會被認為是癥狀性IS。現有研究認為癥狀性IS的病因主要包括缺血缺氧性損傷、神經皮膚綜合征、腦發育不全、先天性代謝缺陷、宮內或生后的感染、顱內出血、中樞系統感染、血管性疾病等[1]。現分析我院2011年5月-2013年12月住院的116例IS患兒的病因，總結分析如下。
資料與方法
1 一般資料
116例患兒均為2011年5月-2013年12月在我院神經內科住院符合IS診斷標準的患兒，且均經3～12 h視頻腦電圖(VEEG)證實，并要求有完整的病史、孕娩史、家族史；有頭顱CT或MRI檢查資料，其余檢查則根據臨床提示癥狀選擇；對于未查出病因的隱源性IS有17例經家屬知情同意后行Agilent人類全基因組CGH微陣列檢查。我們采用Lux提出的IS診斷標準[2]：痙攣發作，EEG高度失律，伴精神運動發育延遲或倒退。對符合上述標準的116例IS的病因進行回顧性分析。
2 統計學處理
應用SPSS 19.0軟件進行統計分析。本研究中計數資料采用例數或百分數表示，組間差異的比較采用χ2檢驗，必要用校正χ2檢驗；以P值＜0.05為差異有統計學意義。
結果
116例患兒按照ILAE癲癇病因分類[3]：隱源性IS為38例(32.76％)，癥狀性IS為78例(67.24％)。男83例(71.55%)，女33例(28.45%)。起病年齡從1個月~ 3歲8個月不等；發病年齡＜3個月的為20例(17.24%)，3～12個月的為76例(65.52%)，＞12個月的為20例(17.24%)；發病年齡≤6個月的患兒中，癥狀性IS的所占比為76.39%(55/72)明顯高于發病年齡＞6個月的52.27%(23/44)，差異有統計學意義(P=0.007)；城市患兒68例(58.62%)，鄉村患兒48例(41.38%)。見表 1。
表1
性別、年齡和城鄉間隱源性與癥狀性IS比較
Table1.
Comparison of gender, age and urban-rural factors between cryptogenic and symptomatic IS
在38例隱源性IS中，經家屬知情同意后接受人類全基因組CGH微陣列檢查17例，未發現一例拷貝數變異(Copy number variation, CNV)異常。
在78例癥狀性IS中，外部性腦積水13例、腦白質發育不良8例、胼胝體發育不良6例、巨腦回畸形5例、結節性硬化癥6例、產時缺氧缺血20例、產時顱內出血7例、中樞神經系統感染6例、三叉神經血管瘤3例、頭顱外傷2例、捂熱綜合癥1例、中毒性腦病1例。按Ohtahara等[4]將癥狀性病因分為產前、產時和產后因素，則產前因素38例，占癥狀性IS的48.72%，產時因素27例，為34.62%，產后因素13例，僅16.67%；見表 2。若按Poulat等[5]將癥狀性病因分為兩大類，即急性圍產期和產后腦損傷為獲得性病因(Acquired pathology)37例，占47.44%；腦部發育畸形、遺傳和代謝性因素為發育性病因(Developmental pathology)41例，達52.56%。
表2
癥狀性IS的病因分析
Table2.
Analysis of the pathology of symptomatic IS
78例癥狀性IS中，性別、起病年齡間致病因素的構成比無統計學差異(P均＞0.05)，但起病年齡≤6個月的IS的產前因素及產時因素構成比89.09%(49/55)高于起病年齡＞6個月的69.57%(16/23)，兩年齡組比較有統計學意義(P＜0.05)。城市產時因素構成比44.68%(21/47)明顯高于鄉村IS的19.35%(6/31)，而城市IS的產前因素構成比38.30%(18/47)則明顯低于鄉村IS的64.51%(20/31)，但產后因素構成比17.02%(8/47)與鄉村IS的16.12%(5/31)相似。見表 3。
表3
癥狀性IS患兒的性別、年齡和城鄉間產前、產時和產后因素比較
Table3.
Comparison of gender, age and urban-rural factors among antepartum, intrapartum and postpartum factors in symptomatic IS children
討論
IS作為一種癲癇性腦病，其發病率為1/2 000～1/3 000，目前在診斷和治療方面仍存在諸多挑戰，且遠期療效及預后仍較差[6]。即使能夠早期診斷和適當治療，在5歲時仍有75%～90%存在發育落后，50%～60%出現癲癇復發[5]。由于IS的預后主要取決于病因[7, 8]。因此IS的病因診斷具有特別重要的意義，也是IS診斷的重要組成部分。
本研究116例IS患兒中，隱源性IS占32.76％(38/116)。一般認為在癲癇性腦病包括IS中具有較高的CNV異常，推薦為原因不明的癲癇性腦病的一線或首選遺傳學篩查[9]，本組原因不明的IS中有17列進行了全基因組CGH微陣列檢查，均未發現一例存在由于染色體微重復或微缺失所致的CNV異常。已有研究CNV的陽性報道差異很大，Du等[10]報道CNV異常陽性率高達30%(14/47)，但這47例IS中有12例存在腦結構異常或其他先天性畸形。Michaud等[9]發現在原因不明的IS中則只有7%(3/44)CNV異常，提示不同的病例選擇CNV陽性率存在較大的差異，而且還有可能存在遺傳和結構病因并存現象，即遺傳異常所致的腦結構異常或其他先天性畸形。本組資料未發現CNV異常可能與所檢測的病例量較小，同時未檢測已發現腦結構異常病例有關。
本組資料顯示，癥狀性IS高達67.24％(78/116)顯著高于隱源性IS的32.76％(38/116)，這與文獻報道的結果相似[4, 11-13]，即按照ILAE病因分類，各國研究基本相似，均以癥狀性IS居多。進一步分析還發現，在癥狀性IS中，起病年齡≤6個月者為76.39%明顯高于＞6個月的52.27%(P=0.007)，這與Poulat等[5]的研究發現相仿，一般認為起病年齡越早，存在嚴重腦結構異常或遺傳缺陷的風險越高，預后也越差，特別是≤3個月的早發性IS則更為明顯。
在癥狀性IS中，如果按照Mastumoto等依病因的時間分類，本研究以產前因素最高，占癥狀性IS的48.72%；且產前、產時因素合計更高達83.33%，這與文獻報道的79.53%～88.64%相近[13, 14]，提示產前、產時因素是IS的最主要病因，進一步分析還發現，發病年齡≤6個月的癥狀性IS患兒產前、產時因素更為明顯，達到89.09%，明顯高于起病年齡＞6個月患兒的69.57%，提示不同文獻報道存在的差異可能主要與入選病例存在一定的起病年齡差異有關。此外，研究還發現城市患兒的產前因素占38.30%明顯低于農村患兒的64.51%，而城市患兒的產時因素占44.68%則顯著高于農村患兒的19.35%(P均＜0.05)。這可能與我省婦幼保健和產科醫療服務能力存在城鄉的發展不均衡有關，農村地區孕期保健薄弱、衛生條件差等相對要多于城市，而城市特別是省會及設區市產科和新生兒重癥監護病房(Neonatal intensive care unit, NICU)的救治水平相對較高，各種高危兒的搶救成功率和生存率明顯高于農村，然而這些嬰兒卻都有可能存在某種程度的腦損傷，從而有可能導致IS的發生。本研究資料中男性71.55%(83/116)明顯高于女性的28.45%(33/116)，這與文獻報道[14]相符。
雖然IS的發病機制尚未完全明確，IS的發生并非與某種特定的病因相關，研究發現患兒外傷后早期癲癇發作與其密切相關，與患兒在遭受腦損傷時所處的發育階段所具有的易感性相關[15]。由于IS的發病與腦損傷的時間密切相關，因此推測兩者間存在某種關聯，Chrstensen和Melchior據此提出IS發病主要受兩種因素影響，即神經系統的發育成熟度與患兒年齡，當前者落后于后者時則出現IS[14]。
若按Poulat等提出的病因分類則獲得性病因占癥狀性IS的47.44%，其中以缺血缺氧性腦病最多，其后依次為顱內出血和中樞神經系統感染；發育性病因為52.56%，以外部性腦積水最常見，其后依次為結節性硬化、腦白質發育不良和胼胝體發育不良。倘若按此分類方法計算已有文獻報道，則癥狀性病因為26.0%～42.5%，發育性病因達49.6%～74.0%[1, 4, 5, 13]。提示發育性因素均超過獲得性因素，但本組資料數據更接近Osborne等和Poulat等的研究結果。隨著新的分子生物學方法的不斷涌現和相關技術的不斷改進，人們對IS的病因認識也在不斷深化，Paciorkowski等[16]也提出了IS的遺傳與生物學分類方法，Poulat等[5]發現磁共振成像(MRI)就可以檢出40%病例，諸如缺血缺氧性腦病、腦血管病變、結節性硬化、無腦回畸形及其他發育畸形等，對于首次MRI未發現異常不能明確病因者，2年后復查MRI還有7%的病例可能發現如皮質異位等病因，提示MRI在IS的病因診斷中有著不可替代的重要作用，本研究也進一步佐證了上述觀點。
綜上所述，IS的病因以癥狀性為主，在癥狀性IS中則以產前因素或發育性居多，且年齡越小產前、產時因素越明顯，農村產前因素高于城市，城市則產時因素高于農村。盡管各種新技術、新方法的不斷涌現豐富了IS的病因診斷，但MRI在IS的病因診斷方面仍然具有重要作用。
