引用本文： 張利利, 周浩, 路通, 李春培, 鄭靜, 周水珍, 王藝. 25例結節性硬化患兒氨己烯酸治療效果分析. 癲癇雜志, 2016, 2(2): 109-113. doi: 10.7507/2096-0247.20160020 復制
結節性硬化癥(Tuberous sclerosis complex,TSC)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，多系統受累，發病率約為1/5 800[1]。其中95%患者存在神經系統癥狀，70%～80%以癲癇發作為主要表現，且多為藥物難治性癲癇，影響其認知及行為發育。在癲癇治療方面，首選藥物治療，非藥物治療包括生酮飲食、迷走神經刺激術、外科手術治療等也應用于臨床。TSC患兒癲癇首發年齡多在1歲以內，并以痙攣發作較常見，部分表現為典型的嬰兒痙攣。氨己烯酸(Vigabatrin,VGB)是一類通過抑制γ-氨基丁酸(GABA)轉氨酶不可逆的抑制GABA分解代謝來提高腦內GABA濃度，以控制癲癇發作的新藥，尤其適用于TSC的嬰兒痙攣發作一線治療和其他抗癲癇藥物(AEDs)聯合用于稍大年齡兒童的一線治療，C級證據推薦作為一線治療用于控制癲癇部分性發作[2]。目前針對VGB治療TSC 患者的部分性發作亦有相關報道，認為其對部分性發作也有一定療效[3, 4]。目前VGB任國內尚未上市，對癲癇發作的患者仍然首選常規AEDs，包括丙戊酸，托吡酯等。VGB 對TSC患兒的治療效果如何，國內尚未見報道。本研究對在復旦大學附屬兒科醫院TSC專病門診就診并長期隨訪使用VGB的25例患兒治療效果進行分析，了解其癲癇控制效果，為其在國內的應用提供參考依據。
資料與方法
1 一般資料
選取2013年1月-2015年10月在復旦大學附屬兒科醫院TSC專病門診就診，長期隨訪并使用VGB治療癲癇的25例TSC患兒為研究對象，所有患兒均符合TSC臨床診斷標準[5]：主要特征包括：① 3個以上面部血管纖維瘤或前額白斑；② 多發性趾(指)甲纖維瘤；③ 3塊以上色素脫失斑；④ 鯊魚皮樣斑或多發膠質瘤；⑤ 腦皮層結節；⑥ 室管膜下結節；⑦ 室管膜下巨細胞星形細胞瘤；⑧ 多發性視網膜錯構瘤；⑨ 心臟橫紋肌瘤；⑩ 肺淋巴血管肌瘤； B11 腎血管肌脂瘤。次要特征： ① 牙釉質多發性小凹陷；② 口腔內纖維瘤；③ 骨囊性變；④ 腦白質“移行痕”；⑤ 牙齦纖維瘤；⑥ 腎以外器官錯構瘤；⑦ 視網膜色素脫失斑；⑧ 皮膚“紙屑樣”色素脫失斑；⑨ 多囊腎。具有2個主要特征或1個主要特征加2個次要特征為肯定診斷；具有1個主要特征加1個次要特征為可能本病；具有1個主要特征或2個以上次要特征為懷疑本病。
收集其臨床資料，包括癲癇首發年齡、發作類型、TSC基因突變類型、VGB平均用藥時間間隔及用藥時間、用藥效果等。
25例患兒中男15例，女10例；年齡10～103個月，平均(47.36±23.99)個月。在使用VGB前均有用過2種以上的AEDs，中位用藥時間間隔為3個月，平均(12.52±21.21)個月后添加VGB治療；其中1例患兒曾用VGB 3年，目前已停藥2年無發作，但出現視野損害。
2 療效及判斷標準
治療效果參考Engel分級標準： ① Ⅰ級(無發作)：即治療后臨床發作完全控制； ② Ⅱ級(顯效)：發作次數減少≥75%；③ Ⅲ級(有效)：發作次數減少≥50%；④Ⅳ級(無效)：發作次數減少＜50%。添加治療后總有效=Ⅰ級+Ⅱ級+Ⅲ級，同時觀察藥物相關不良事件。6歲以下兒童采用0～6歲發育篩查測試量表，6歲以上采用韋氏兒童智力量表進行智力評估，發育落后參考智商(IQ＜70)及行為進行診斷。所有患兒均至眼科就診并隨訪，但因患兒年齡較小，視野檢查無法配合，僅常規行眼底及視力檢查和臨床評估。
3 統計學方法
采用Stata 12.0軟件處理數據。采用 χ2檢驗，Fisher確切概率法進行統計分析，P值＜0.05為差異有統計學意義。
結 果
1 患兒的臨床資料及治療效果，見表 1 。
表1
TSC患兒的臨床資料表(2 氨己烯酸治療效果分析
VGB添加治療后，總有效控制18例(72%)，其 中完全控制無發作9例(36%)，顯效8例(32%)，有效1例(4%)。無效7例(28%)，其中2例患兒曾用過生酮飲食治療失敗。藥物相關不良事件包括1例患兒視野損害(用藥24個月)，1例患兒眼部不適(用藥36個月)，1例患兒散光(用藥16個月)，眼部癥狀發生率為12%。
3 氨己烯酸治療總有效及無效差異分析
對癲癇首發年齡、用藥時間間隔與療效進行分析均未見統計學差異(表 2)。本組癲癇首發年齡，χ2=0.9392，P=0.407；發育落后，χ2=0.9070，P=0.626；3例患兒家長拒絕TSC基因檢測，故TSC基因突變檢測共22例，因數量少，未進行統計分析；其中治療無效7例患兒，6例行TCS突變檢測，TSC1 突變為67%(4/6)。治療總有效的18例患兒中，16例TCS突變檢測，TSC2 突變為81.2%(13/16)。
表2
氨己烯酸治療效果的相關臨床資料(4 氨基烯酸治療前患兒用藥情況
在使用VGB前均有使用2種及以上的AEDs(圖 1)，包括3例患兒使用過3種AEDs，1例患兒使用過4種AEDs。AEDs中以丙戊酸(Valproic acid,VPA)最為常用22例(88%)，其次為托吡酯(Topiramate,TPM)13例(52%)，左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)9例(36%)，奧卡西平(Oxcarbazepine,OXC)7例(28%)，生酮飲食(Ketogenic diet,KD)2例(8%)，拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)1例(4%)，氯硝西泮(Clonazepam,CLZ)1例(4%)，苯巴比妥(Phenobarbitone,PB)1例(4%)。
圖1
其他抗癲癇藥物使用情況
Figure1.
Usage of other AEDs
5 基因突變類型與氨己烯酸療效分析
本組22例患兒在我院行TSC基因檢測，TSC1 突變5例(22.7%)，TSC2 突變14例(63.6%)，未見 TSC1/2 突變3例(13.6%)。在VGB治療總有效的18例患兒中，16例行TCS突變檢測，TSC1 突變為1/16(6.25%)，TSC2 突變為13/16(81.25%)，未見TSC突變為2/16(12.5%)。治療無效7例，6例行TCS突變檢測，其中 TSC1 突變4/6(66.7%)，TSC2 突變1/6(16.7%)，未見突變1/6(16.7%)。VGB治療無效以 TSC1 突變為主(66.7%)，而治療有效組以TSC2突變為主(81.25%)，因樣本量小，未進行統計分析。
討 論
VGB于1989年在英國上市，在美國，基于大規模VGB相關的視野缺損臨床實驗數據，FDA于2009年將其作為難治性部分性發作癲癇添加治療及首發年齡在1個月~2歲的嬰兒痙攣單藥治療審批上市[6]。目前國內尚未常規應用于癲癇臨床治療，本研究所有患兒使用VGB均來自臺灣及香港代購。臨床上TSC患者的癲癇治療仍然首先選用其他AED，但仍有部分患者為難治性癲癇，VGB添加治療為難治性癲癇提供了一線希望。
本研究25例患兒使用VGB治療，療程＞3個月，其癲癇總有效率為72%，其中完全控制無發作36%，顯效32%，有效4%。而治療無效7例，其中癲癇首發年齡＜6個月患兒5例，提示癲癇首發年齡越小，可能對藥物反應越差，癲癇越難控制。Daniel等[4]報道認為，對于癲癇首發年齡在1歲以上，VGB的治療效果更好而癲癇首發年齡越早，患兒的癲癇控制率越低，尤其是發作類型多樣，腦電圖呈多灶性癇性波發放等均是癲癇控制不良的信號[7]。但因樣本量較小，相關分析結論仍需要進一步證實。另外，因藥物尚未在國內上市，VGB使用年齡多在癲癇首發后的近2年后，這期間多用其他AEDs治療觀察，VGB 治療成為其他AEDs無效時的添加方案。本研究發現VGB添加治療后有效控制近72%的癲癇發作，能夠顯著提高癲癇的控制率。提示臨床上，對于癲癇發病年齡早并其他AEDs效果不明顯時，應積極添加使用VGB，盡早控制癲癇發作，以提高TSC 患兒及家庭的生活質量。
本研究中所有患兒使用VGB 前均有用過2種及以上的其他AEDs，其中最常用的為VPA。國外對71例TSC 伴有癲癇的患兒臨床資料分析報道，TSC 患兒癲癇用藥最常用為VPA(85%)，VGB(61%)，LEV(46%)，CBZ(41%)，CLZ(41%)[8],與國內基本一致，主要差異源于藥物的可選擇上，但藥物選擇及搭配上仍然要求結果患兒的發作類型及電生理檢查合理使用[9]。
TSC基因突變是導致TSC 的遺傳學原因。大樣本TSC突變分析表明，人群中 TSC2突變較TSC1突變多見，臨床癥狀以TSC2突變更為嚴重，累及系統更多，更容易成為難治性癲癇[10]。而 TSC1 突變總體癥狀較輕，包括癲癇患病率較低，較少的室管膜下結節，腎臟及心臟累及較少等特點[11]。本研究發現，在其他AEDs使用后，VGB添加治療有效組以 TSC2突變為主，而無效組以TSC1突變為主。 提示TSC1突變類型的TSC患兒對VGB 治療反應差，TSC2 突變對VGB 治療反應較好。TSC基因檢測可能為臨床療效預估有參考意義，但需要大樣本的數據進一步證實。
長期大量使用VGB可以控制癲癇發作獲得一定的臨床療效，但其藥物相關的視野缺損已引起廣泛關注[12, 13]。研究顯示，VGB并不影響患者的視敏度及色覺，而在部分患者中發現VGB相關的視野縮窄[14, 15]。在一項隨機對照研究中，VGB治療的成年患者40%發現不同程度的視野缺損，而作為對照的CBE單藥治療組患者均未發現視野缺損副作用。在其他臨床研究中也發現VGB可導致輕度至重度的進展性且永久性雙側視野缺損，成年患者發生率在30%~50%[2]。目前已經開始臨床登記VGB藥物相關的視野損害資料，以進一步了解其使用安全性[16]。但是因小年齡兒童不能配合視野檢查，目前暫無確切數據報道關于患兒使用VGB后視網膜損害的發生率。近期有報道16例嬰幼兒早期使用過VGB 12～24個月的6～12歲學齡兒童，其中有1例(6.25%)存在視野缺損，與成年患者相比，視野損害在嬰幼兒中發生的風險較低。Wild等[17]對使用VGB的524例患者的研究發現，8~12歲低年齡治療組視野損害的發生率低于年齡在12歲以上治療組，但未見統計學差異。所以，視網膜可塑性及低年齡可能在VGB暴露的視網膜毒性有一定程度的保護作用。目前認為，累積暴露量(即VGB使用時間及每天用量)為導致視野損害的風險因素[18]。本研究中，3例患兒出現眼部癥狀，均已使用VGB超過12個月，為引起視野損害的高危因素,其中1例(4%)患兒鼻側視野缺損。關于VGB的安全劑量及安全期暫無確切報道，但建議嬰兒期使用VGB的前18個月，每3個月進行隨訪，18個月以后每6個月隨訪一次。成人復雜部分性發作患者使用VGB應該每6個月隨訪一次，以早期發現藥物相關副作用[19]。
本研究因樣本量小，在用藥年齡、癲癇首發年齡、基因突變類型等組間差異無法進行統計分析，尚不能得到確切結論。目前根據現有的數據對25例患兒資料進行分析，以提供臨床對VGB治療效果及相關因素的了解，為臨床醫生處理TSC患者癲癇發作問題提供參考。
結節性硬化癥(Tuberous sclerosis complex,TSC)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，多系統受累，發病率約為1/5 800[1]。其中95%患者存在神經系統癥狀，70%～80%以癲癇發作為主要表現，且多為藥物難治性癲癇，影響其認知及行為發育。在癲癇治療方面，首選藥物治療，非藥物治療包括生酮飲食、迷走神經刺激術、外科手術治療等也應用于臨床。TSC患兒癲癇首發年齡多在1歲以內，并以痙攣發作較常見，部分表現為典型的嬰兒痙攣。氨己烯酸(Vigabatrin,VGB)是一類通過抑制γ-氨基丁酸(GABA)轉氨酶不可逆的抑制GABA分解代謝來提高腦內GABA濃度，以控制癲癇發作的新藥，尤其適用于TSC的嬰兒痙攣發作一線治療和其他抗癲癇藥物(AEDs)聯合用于稍大年齡兒童的一線治療，C級證據推薦作為一線治療用于控制癲癇部分性發作[2]。目前針對VGB治療TSC 患者的部分性發作亦有相關報道，認為其對部分性發作也有一定療效[3, 4]。目前VGB任國內尚未上市，對癲癇發作的患者仍然首選常規AEDs，包括丙戊酸，托吡酯等。VGB 對TSC患兒的治療效果如何，國內尚未見報道。本研究對在復旦大學附屬兒科醫院TSC專病門診就診并長期隨訪使用VGB的25例患兒治療效果進行分析，了解其癲癇控制效果，為其在國內的應用提供參考依據。
資料與方法
1 一般資料
選取2013年1月-2015年10月在復旦大學附屬兒科醫院TSC專病門診就診，長期隨訪并使用VGB治療癲癇的25例TSC患兒為研究對象，所有患兒均符合TSC臨床診斷標準[5]：主要特征包括：① 3個以上面部血管纖維瘤或前額白斑；② 多發性趾(指)甲纖維瘤；③ 3塊以上色素脫失斑；④ 鯊魚皮樣斑或多發膠質瘤；⑤ 腦皮層結節；⑥ 室管膜下結節；⑦ 室管膜下巨細胞星形細胞瘤；⑧ 多發性視網膜錯構瘤；⑨ 心臟橫紋肌瘤；⑩ 肺淋巴血管肌瘤； B11 腎血管肌脂瘤。次要特征： ① 牙釉質多發性小凹陷；② 口腔內纖維瘤；③ 骨囊性變；④ 腦白質“移行痕”；⑤ 牙齦纖維瘤；⑥ 腎以外器官錯構瘤；⑦ 視網膜色素脫失斑；⑧ 皮膚“紙屑樣”色素脫失斑；⑨ 多囊腎。具有2個主要特征或1個主要特征加2個次要特征為肯定診斷；具有1個主要特征加1個次要特征為可能本病；具有1個主要特征或2個以上次要特征為懷疑本病。
收集其臨床資料，包括癲癇首發年齡、發作類型、TSC基因突變類型、VGB平均用藥時間間隔及用藥時間、用藥效果等。
25例患兒中男15例，女10例；年齡10～103個月，平均(47.36±23.99)個月。在使用VGB前均有用過2種以上的AEDs，中位用藥時間間隔為3個月，平均(12.52±21.21)個月后添加VGB治療；其中1例患兒曾用VGB 3年，目前已停藥2年無發作，但出現視野損害。
2 療效及判斷標準
治療效果參考Engel分級標準： ① Ⅰ級(無發作)：即治療后臨床發作完全控制； ② Ⅱ級(顯效)：發作次數減少≥75%；③ Ⅲ級(有效)：發作次數減少≥50%；④Ⅳ級(無效)：發作次數減少＜50%。添加治療后總有效=Ⅰ級+Ⅱ級+Ⅲ級，同時觀察藥物相關不良事件。6歲以下兒童采用0～6歲發育篩查測試量表，6歲以上采用韋氏兒童智力量表進行智力評估，發育落后參考智商(IQ＜70)及行為進行診斷。所有患兒均至眼科就診并隨訪，但因患兒年齡較小，視野檢查無法配合，僅常規行眼底及視力檢查和臨床評估。
3 統計學方法
采用Stata 12.0軟件處理數據。采用 χ2檢驗，Fisher確切概率法進行統計分析，P值＜0.05為差異有統計學意義。
結 果
1 患兒的臨床資料及治療效果，見表 1 。
表1
TSC患兒的臨床資料表(2 氨己烯酸治療效果分析
VGB添加治療后，總有效控制18例(72%)，其 中完全控制無發作9例(36%)，顯效8例(32%)，有效1例(4%)。無效7例(28%)，其中2例患兒曾用過生酮飲食治療失敗。藥物相關不良事件包括1例患兒視野損害(用藥24個月)，1例患兒眼部不適(用藥36個月)，1例患兒散光(用藥16個月)，眼部癥狀發生率為12%。
3 氨己烯酸治療總有效及無效差異分析
對癲癇首發年齡、用藥時間間隔與療效進行分析均未見統計學差異(表 2)。本組癲癇首發年齡，χ2=0.9392，P=0.407；發育落后，χ2=0.9070，P=0.626；3例患兒家長拒絕TSC基因檢測，故TSC基因突變檢測共22例，因數量少，未進行統計分析；其中治療無效7例患兒，6例行TCS突變檢測，TSC1 突變為67%(4/6)。治療總有效的18例患兒中，16例TCS突變檢測，TSC2 突變為81.2%(13/16)。
表2
氨己烯酸治療效果的相關臨床資料(4 氨基烯酸治療前患兒用藥情況
在使用VGB前均有使用2種及以上的AEDs(圖 1)，包括3例患兒使用過3種AEDs，1例患兒使用過4種AEDs。AEDs中以丙戊酸(Valproic acid,VPA)最為常用22例(88%)，其次為托吡酯(Topiramate,TPM)13例(52%)，左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)9例(36%)，奧卡西平(Oxcarbazepine,OXC)7例(28%)，生酮飲食(Ketogenic diet,KD)2例(8%)，拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)1例(4%)，氯硝西泮(Clonazepam,CLZ)1例(4%)，苯巴比妥(Phenobarbitone,PB)1例(4%)。
圖1
其他抗癲癇藥物使用情況
Figure1.
Usage of other AEDs
5 基因突變類型與氨己烯酸療效分析
本組22例患兒在我院行TSC基因檢測，TSC1 突變5例(22.7%)，TSC2 突變14例(63.6%)，未見 TSC1/2 突變3例(13.6%)。在VGB治療總有效的18例患兒中，16例行TCS突變檢測，TSC1 突變為1/16(6.25%)，TSC2 突變為13/16(81.25%)，未見TSC突變為2/16(12.5%)。治療無效7例，6例行TCS突變檢測，其中 TSC1 突變4/6(66.7%)，TSC2 突變1/6(16.7%)，未見突變1/6(16.7%)。VGB治療無效以 TSC1 突變為主(66.7%)，而治療有效組以TSC2突變為主(81.25%)，因樣本量小，未進行統計分析。
討 論
VGB于1989年在英國上市，在美國，基于大規模VGB相關的視野缺損臨床實驗數據，FDA于2009年將其作為難治性部分性發作癲癇添加治療及首發年齡在1個月~2歲的嬰兒痙攣單藥治療審批上市[6]。目前國內尚未常規應用于癲癇臨床治療，本研究所有患兒使用VGB均來自臺灣及香港代購。臨床上TSC患者的癲癇治療仍然首先選用其他AED，但仍有部分患者為難治性癲癇，VGB添加治療為難治性癲癇提供了一線希望。
本研究25例患兒使用VGB治療，療程＞3個月，其癲癇總有效率為72%，其中完全控制無發作36%，顯效32%，有效4%。而治療無效7例，其中癲癇首發年齡＜6個月患兒5例，提示癲癇首發年齡越小，可能對藥物反應越差，癲癇越難控制。Daniel等[4]報道認為，對于癲癇首發年齡在1歲以上，VGB的治療效果更好而癲癇首發年齡越早，患兒的癲癇控制率越低，尤其是發作類型多樣，腦電圖呈多灶性癇性波發放等均是癲癇控制不良的信號[7]。但因樣本量較小，相關分析結論仍需要進一步證實。另外，因藥物尚未在國內上市，VGB使用年齡多在癲癇首發后的近2年后，這期間多用其他AEDs治療觀察，VGB 治療成為其他AEDs無效時的添加方案。本研究發現VGB添加治療后有效控制近72%的癲癇發作，能夠顯著提高癲癇的控制率。提示臨床上，對于癲癇發病年齡早并其他AEDs效果不明顯時，應積極添加使用VGB，盡早控制癲癇發作，以提高TSC 患兒及家庭的生活質量。
本研究中所有患兒使用VGB 前均有用過2種及以上的其他AEDs，其中最常用的為VPA。國外對71例TSC 伴有癲癇的患兒臨床資料分析報道，TSC 患兒癲癇用藥最常用為VPA(85%)，VGB(61%)，LEV(46%)，CBZ(41%)，CLZ(41%)[8],與國內基本一致，主要差異源于藥物的可選擇上，但藥物選擇及搭配上仍然要求結果患兒的發作類型及電生理檢查合理使用[9]。
TSC基因突變是導致TSC 的遺傳學原因。大樣本TSC突變分析表明，人群中 TSC2突變較TSC1突變多見，臨床癥狀以TSC2突變更為嚴重，累及系統更多，更容易成為難治性癲癇[10]。而 TSC1 突變總體癥狀較輕，包括癲癇患病率較低，較少的室管膜下結節，腎臟及心臟累及較少等特點[11]。本研究發現，在其他AEDs使用后，VGB添加治療有效組以 TSC2突變為主，而無效組以TSC1突變為主。 提示TSC1突變類型的TSC患兒對VGB 治療反應差，TSC2 突變對VGB 治療反應較好。TSC基因檢測可能為臨床療效預估有參考意義，但需要大樣本的數據進一步證實。
長期大量使用VGB可以控制癲癇發作獲得一定的臨床療效，但其藥物相關的視野缺損已引起廣泛關注[12, 13]。研究顯示，VGB并不影響患者的視敏度及色覺，而在部分患者中發現VGB相關的視野縮窄[14, 15]。在一項隨機對照研究中，VGB治療的成年患者40%發現不同程度的視野缺損，而作為對照的CBE單藥治療組患者均未發現視野缺損副作用。在其他臨床研究中也發現VGB可導致輕度至重度的進展性且永久性雙側視野缺損，成年患者發生率在30%~50%[2]。目前已經開始臨床登記VGB藥物相關的視野損害資料，以進一步了解其使用安全性[16]。但是因小年齡兒童不能配合視野檢查，目前暫無確切數據報道關于患兒使用VGB后視網膜損害的發生率。近期有報道16例嬰幼兒早期使用過VGB 12～24個月的6～12歲學齡兒童，其中有1例(6.25%)存在視野缺損，與成年患者相比，視野損害在嬰幼兒中發生的風險較低。Wild等[17]對使用VGB的524例患者的研究發現，8~12歲低年齡治療組視野損害的發生率低于年齡在12歲以上治療組，但未見統計學差異。所以，視網膜可塑性及低年齡可能在VGB暴露的視網膜毒性有一定程度的保護作用。目前認為，累積暴露量(即VGB使用時間及每天用量)為導致視野損害的風險因素[18]。本研究中，3例患兒出現眼部癥狀，均已使用VGB超過12個月，為引起視野損害的高危因素,其中1例(4%)患兒鼻側視野缺損。關于VGB的安全劑量及安全期暫無確切報道，但建議嬰兒期使用VGB的前18個月，每3個月進行隨訪，18個月以后每6個月隨訪一次。成人復雜部分性發作患者使用VGB應該每6個月隨訪一次，以早期發現藥物相關副作用[19]。
本研究因樣本量小，在用藥年齡、癲癇首發年齡、基因突變類型等組間差異無法進行統計分析，尚不能得到確切結論。目前根據現有的數據對25例患兒資料進行分析，以提供臨床對VGB治療效果及相關因素的了解，為臨床醫生處理TSC患者癲癇發作問題提供參考。
