為了驗證在癲癇灶進行反應性神經刺激作為減少成人癲癇起源于一個或兩個致癇灶的藥物難治性部分性癲癇發作頻率的輔助治療方法的安全性及有效性。反應性局灶皮層刺激(Responsive focal cortical stimulation, RNS)的多中心隨機對照雙盲試驗。對起源于一個或兩個致癇灶的藥物難治性部分性癲癇受試者進行皮下植入, 植入后1個月按1∶1隨機分為真刺激及假刺激組。植入后第5個月過后, 所有受試者在一個開放標簽期(Open label period, OLP)接受反應性神經刺激開放標簽來完成2年的植入后隨訪。所有191例受試者進行了隨機化。盲法期結束時真刺激組癲癇發作改變的百分比為37.9%, 假刺激組為17.3%(P=0.012, 廣義估計方程)。開放標簽期癲癇發作減少百分比中位數第1年為44%, 第2年為53%, 代表隨著時間呈進行性且顯著的改善(P＜0.000 1)。嚴重不良事件發生率在真刺激及假刺激組間無差異。不良事件與植入醫療設備、癲癇發作及其它癲癇治療方法的已知風險是一致的。未出現神經心理功能或情緒方面的不良效應。反應性神經刺激治療局灶性癲癇快速減少了部分性癲癇發作的頻率, 顯示了隨時間癲癇發作減少率的改善, 耐受性良好, 安全性可接受。RNS系統為藥物難治性部分性癲癇發作患者提供了一種新的治療選擇
引用本文： 樊京京, 楊華俊, 王群. 反應性神經刺激治療成人局灶性藥物難治性癲癇的中心試驗結果. 癲癇雜志, 2016, 2(1): 81-88. doi: 10.7507/2096-0247.20160015 復制
依據國際抗癲癇聯盟診斷標準，合理選擇和應用兩種抗癲癇藥物后不能控制癲癇發作的，定義為難治性癲癇，30%~40%的部分性發作患者為難治性癲癇。這部分患者可能適合癲癇灶的手術切除或迷走神經刺激術。然而這些治療方法并不一定對所有患者適合或有效。腦直流電刺激是一種治療難治性部分發作性癲癇的方法。反應性局灶皮層刺激(Responsive focal cortical stimulation, RNS)(Neuro Pace, Inc., Mountain View, CA, USA)系統是通過一種顱內植入式神經刺激器，當檢測到癇樣活動時直接對致癇灶提供反應性刺激。其目的是在發作開始前中斷癇樣活動。
一項多中心隨機雙盲研究以假刺激為對照評估了反應性直流腦刺激作為單灶或雙灶起源的成人藥物難治性部分性癲癇的輔助治療方法以減少癲癇發作頻率的有效性及安全性。這項試驗中盲法對照部分的有效性及安全性結果此前已有報道。本文提供了該試驗開放標簽期長達2年的隨訪期的研究結果。
方法
RNS系統是一個臨床試用設備，通過RNS神經刺激器提供反應性皮層刺激，該刺激器是一種顱內植入性程序化神經刺激器，可以連接一個或兩個通過外科手術根據癲癇灶位置放置于腦內的深部和/或硬腦膜下皮層帶狀導聯(圖 1)。在這同一導聯上的4個電極中每一個都可以感知和產生刺激，共提供8個感知及刺激電極。神經刺激器持續感知皮層腦電活動，并由臨床醫師設置以檢測特定的皮層腦電圖(Electrocorticography, ECoG)異常，然后提供針對檢測到的信號的反應性短暫脈沖。在大部分患者中，神經刺激器被設置為檢測發作間期癇樣異常并為之提供刺激。醫師根據需要為每位患者調節檢測及刺激參數以達到臨床發作的最優控制。
圖1
植入的RNS神經刺激器和Neuro Pace深部導聯以及Neuro Pace皮層線樣導聯
參與RNS系統中心試驗的受試者年齡范圍為18～70歲，患有2種或2種以上抗癲癇藥物(AEDs)未控制的部分發作性癲癇，平均每月有3次或3次以上致殘性癲癇發作，并經過標準診斷檢查定位了一處或二處致癇灶。致殘性癲癇發作包括單純部分運動性發作、復雜部分性發作和繼發全面強直陣攣發作。通過癲癇發作日記對發作進行記錄。植入迷走神經刺激器的受試者其迷走神經刺激器在基線期需處于關閉狀態，在RNS系統植入前移除迷走神經刺激脈沖發生器(但不是導聯)。
研究方案由所有參與研究的試驗機構批準認可。所有患者均簽署書面知情同意書。這項研究在www.clinicaltrials.gov注冊(NCT00264810)。
中心試驗設計見圖 2。為了符合植入的條件，受試者需在12周基線期期間在穩定的AEDs治療情況下，平均每月有3次或3次以上致殘性癲癇發作。植入后前4周，神經刺激器被設置為感知和記錄ECoG，但不傳遞刺激(術后穩定期)。然后受試者按1 :1被隨機分為治療組(真刺激)和對照組(無刺激組)兩組。接下來4周(刺激最優期)對治療組刺激參數進行調整，并持續12周的盲法評估期(Blinded evaluation period, BEP)。治療組和對照組受試者在整個開放標簽期均接受反應性刺激治療，即從植入顱內電極第5個月開始并持續至植入后2年。AEDs在盲法評估期結束前保持不變但可在開放標簽期調整。研究設計及流程如圖 2所示。
圖2
RNS系統中心研究設計
植入刺激器后的發作改變與植入前的基線進行比較。在盲法評估期間，最初的有效性結局是通過廣義估計方程(Generalized estimating equation, GEE)模型來比較治療組和對照組發作頻率較基線的改變。在開放標簽期，發作頻率變化由與植入前基線相比每3個月的中位百分比變化表示，被稱為反應率(50%或50%以上發作減少率的受試者百分比)。顯著性由廣義估計方程進行評估。
受試者的生活質量是應用癲癇患者生活質量量表(Quality of life in epilepsy inventory, QOLIE-89)在基線和植入后開放標簽期的第1年和第2年進行評定。在總體QOLIE-89評分和原始評分的臨床顯著改善定義為T評分提高5分即0.5個標準差。QOLIE總分和原始評分的組平均變化應用配對單樣本t檢驗與基線進行比較。
安全性用自發報告的不良事件的發生率及類型來評價，由研究者分類輕型或嚴重不良事件。一個不良事件如果導致住院或者侵入性操作，對受試者的急性期或長期健康存在顯著風險或后果，或者引起嚴重傷害或死亡，則被定義為嚴重不良事件。不良事件被進一步分為設備相關(明確的或潛在的與RNS系統相關)或非設備相關，以及可預料和不可預料。一個獨立數據監測委員會對所有不良事件進行回顧，并由另外一個委員會決定死亡是否符合突發的無法解釋的死亡(Sudden unexplained death in epilepsy, SUDEP)的標準。
其他安全性評價包括基線期及植入后1年和2年的神經心理功能及情緒的評估。神經心理功能的標準化測試評估包括視覺和詞匯記憶、語言及認知靈活性的多個領域。情緒通過總結情感狀態調查的評分[貝克抑郁量表(Beck depression inventory, BDI-II)、情緒狀態量表(Profile of mood states, POMS)和流行病學研究中心抑郁量表(Center for epidemiological studies depression scale, CES-D)]進行評估。
結果
從2006年5月-2009年5月在美國31個研究中心有191例受試者植入RNS系統。最后的受試者在2011年5月完成了為期2年的中心試驗。植入受試者的人口統計學及基線特點如表 1所示。
表1
植入研究對象的基本信息及人口統計學(在191例植入RNS神經刺激器和導聯的受試者中，50%(95例)有起源于顳葉內側結構的癲癇發作。顳葉內側發作中73%(69例)為雙側起源，18%(17例)為左側起源，9%(9例)為右側起源。17例左側單側起源受試者中的3例以及9例右側單側起源的受試者中的5例已經進行了外科手術切除。
所有191例植入的受試者進行了隨機化。187例受試者完成了盲法評估期(植入后5個月)，182例受試者完成了至少為期1年的植入后隨訪，175例受試者完成了全部的2年植入后隨訪。受試者失訪的原因如圖 3所示。有379個的植入經驗和超過328個患者年的反應性刺激的經驗。這些受試者中的173例被納入后續研究并增加隨訪7年(長期治療研究)。這項研究正在進行。
圖3
RNS系統中心研究受試者安排
1受試者傾向，而非指定; 2尋求其它治療方法; 3 SUDEP(3例)、自殺、淋巴瘤各1例
默認檢測設備在植入后被設置為監測ECoG信號的頻率和功率的變化(用一個線路長度檢測器)。檢測依據醫生想要檢測的腦電形式來進行調整。對于大多數受試者來說，刺激參數最初被設置為頻率200 Hz，脈沖寬度為160μs，爆發持續時間是100 ms；這些設置通常不變。電流幅度通常是從0.5 mA開始繼而逐漸增至可耐受的程度。在開放標簽期結束時，約有53.8%受試者刺激電流幅度< 4 mA，34.8%為4.0～7.9 mA，8.7%為8.0～11.9 mA。2.7%的受試者設定最大電流強度為12.0 mA。對于海馬的刺激通常是由相鄰的電極作為正極和負極(雙電極)傳遞電流的，在新皮質的刺激則是所有電極作為正極而神經刺激器作為負極。刺激的總持續時間為5.9 min/d(中位數4.7 min/d)。75%的受試者接受< 7.3 min/d的刺激。
1 發作減少
在與植入前期相關的盲法評估期間，治療組(37.9%)較對照組(17.3%)總致殘性發作頻率顯著減少(P=0.012)。在與植入操作相關的初始癲癇發作減少后，治療組中發作進行性減少，對照組回歸基線發作頻率，因此至盲法評估期間的最后1個月為止，治療組發作頻率減少達41.5%，而對照組為9.4%。在開放標簽期應用反應性神經刺激治療減少了被隨機分配到對照組受試者的發作頻率。在第2～5個月(植入后第6～9個月)的刺激后癲癇發作頻率較植入前基線顯著減少(P=0.04，配對t-檢驗)。
兩組在開放標簽期隨著時間的推移均有癲癇發作的繼續減少。癲癇發作減少的中位百分比及開放標簽期每3個月的反應率如圖 4所示。需要注意的是，在開放標簽期所有受試者均接受反應性神經刺激。與植入前基線相比，發作減少的中位百分比第1年時為44%，第2年時為53%。應答率第1年時為44%，第2年時為55%。在開放標簽期發作減少的中位百分比和反應率的持續改善，均具有統計學意義(P < 0.000 1)。
圖4
*包括每3個月中有任何可用數據的所有受試者
癲癇發作頻率減少的反應率和中位百分比
這項研究不能提供關于受試者亞組的結論；然而，進行描述性分析評估顳葉內側起源(MTLE, n=90)與非顳葉內側起源(non-MTLE, n=93)的受試者的反應，反應是相似的。在開放標簽期結束時，顳葉內側起源的受試者癲癇發作減少的中位百分比是55%，非顳葉內側起源者為58%。
在開放標簽期AEDs可以更換。AEDs保持穩定的受試者的反應與有任何形式藥物改變的受試者相似。開放標簽期數據可用的最后3個月，未改變AEDs的受試者(n=87)發作減少54%，增加AEDs劑量的(n=40)和停藥或減少AEDs的(n=11)的受試者發作減少61%，既增加又減少AEDs的受試者(n=45)發作減少45%。因此，對反應性神經刺激的良好反應不取決于AEDs治療方案的改變。
大部分受試者臨床上發作頻率顯著減少，一些受試者無發作期延長。圖 5顯示了所有植入的受試者在最近3個月的開放標簽數據期與基線相比，發作頻率變化的百分比。82%的受試者(150/183)有發作頻率的改善。54%的受試者(99/183)發作減少50%或更多，而有7%的受試者(13/183)發作增加50%或更多。9%的受試者(16/183)在參加中心研究的最后3個月完全沒有發作。
圖5
受試者癲癇發作頻率的百分比變化：最近3個月
*包括在開放標簽期≥3個月的183例受試者
對表 1中癲癇無發作的受試者(n=16)及發作減少50%或更多的受試者(n=13)的人口統計學特點進行了檢驗。除了兩個特點，其它特點均相似。
這兩個例外是：癲癇無發作受試者更可能是有一個致癇灶而不是二個(75%的無發作受試者，和41%的未達到無發作的受試者；P=0.01 χ2檢驗)，發作減少50%或更多的受試者(29歲，19～51歲)一定程度上較其他受試者(35歲，19～51歲)更年輕(P=0.03，t-檢驗)，盡管在癲癇持續時間上組間沒有差異。這些差異的意義還不清楚，因為這項研究未能進行多項人口學特征的亞組分析。
2 生活質量
植入后1年和2年后生活質量的提高均具有統計學意義。生活質量以及在17個原始量表評分中的10個評分的改善在組間比較也具有統計學意義(P < 0.001)，第1年和第2年17評分量表中的10個(第2年，見圖 6)。在QOLIE量表評分中無任何統計學意義上的顯著下降。
圖6
RNS神經刺激器和導聯植入后2年QOLIE-89原始量表評分的變化
*提示與基線相比有顯著差異(
3 不良事件
植入后2年期間191例受試者中2.5%或以上的受試者發生的癲癇相關不良事件如表 2所示。
表2
影響≥2.5%植入受試者的嚴重不良事件
所有發生在植入時或者植入手術后的第1個月內的癲癇相關不良事件均為可預料的，并且最終恢復且未遺留神經系統后遺癥。植入后發生最頻繁的不良事件是植入點感染，有5例受試者(2.6%)發生：其中1例有神經刺激器和導聯外植。其他4例(2.1%)有顱內出血；這4例中有2例有術后硬膜外血腫且血腫被清除，第3例受試者有硬膜下血腫且血腫被清除，第4例受試者經CT檢查后診斷為腦室內出血，住院觀察1 d。其他發生在術后1個月內的不良事件有短暫性失用癥和口吃(1例受試者)和再次手術調整顱內電極位置(1例受試者)。
在盲法期間(植入后第2～5個月)，治療組和對照組受試者的不良事件發生率及類型無差異。在盲法期間唯一具有統計學意義的輕度不良事件是用AEDs的副作用，發生在6例對照組的受試者，而治療組受試者未發生(P=0.013)。
盲法期間3例受試者共發生了5個不良事件，被認為是與設備相關。治療組中1例受試者出現了復雜部分性發作頻率增加相關的不良事件，對照組中的1例受試者出現了3次不良事件(一次是復雜部分性發作頻率增加相關，一次是由于單純部分性感覺性發作頻率增加，一次則是與出現了一種新形式的單純部分性感覺性發作有關；這屬于不良事件，因為患者進行了短期住院觀察)。第3例受試者住院期間有被認為是不良事件的視頻腦電監測表現，因為手術是住院期間進行的。在盲法期間的其它不良事件被認為是不與設備相關的，包括2例受試者出現植入部位的感染(均歸咎于癲癇發作相關的頭外傷而不是設備相關)和2例受試者實行了修正導聯位置的手術。
在開放標簽時期，最常見的不良事件是將患者收住癲癇監測單元以進行視頻腦電監測(13例受試者，7.0%)。開放標簽期4例受試者對導聯位置進行了修正。5例受試者導聯損壞。這5例受試者中4例是顱骨鉆孔處固定的深部導聯損壞，第5例受試者其中一根導線在顱骨和鈦合板之間受損，還有一根導線被不經意間切斷了。這些被認為是不良事件，因為需要做手術重新放置導聯。在標簽公開期3例受試者出現植入點感染，其中1例受試者將設備外植。2例受試者出現硬膜外出血，歸咎于癲癇發作相關的頭外傷。這些受試者均未出現神經功能缺損的后果。
在開放標簽期發作改變相關的不良事件包括復雜部分性發作(9例受試者，4.8%)或者全面性強直陣攣發作(7例受試者，3.7%)頻率增高，以及全面性強直陣攣發作(7例受試者，3.7%)或者復雜部分性發作(2例受試者，1.1%)加重(嚴重程度或者持續時間增加)。還有3例受試者有單純部分性運動性發作相關的不良事件；1例受試者的發作更加嚴重，另外2例受試者發作更加頻繁。在每個病例中，這些都被認為不良事件，因為這些受試者需住院調整或服用AEDs和/或進行監測。沒有受試者因為發作改變相關的不良事件而退出該試驗。
在試驗期間有6例受試者死亡。其中4例的死亡歸咎于可能或明確的SUDEP；其中1例受試者被隨機分到對照組，沒有進行刺激。1例死于淋巴瘤，1例死于自殺。死于自殺的這例受試者既往有抑郁病史，包括情緒量表評分提示重度抑郁及高度抑郁癥狀，但研究人員認為入組時臨床情況是穩定的。
4 神經心理功能和情緒
應用RNS系統治療對神經心理功能沒有負面影響。在盲法評估期間末神經心理評估評分變化的相對于基線進行組間比較，顯示在認知變量上無負面影響，治療組和對照組之間無差異。在植入后1年和2年后神經心理指標無減退，提示反應性神經刺激對神經心理功能無延遲或長期的不良作用。
對顳葉內側癲癇和非顳葉內側癲癇受試者的神經心理數據進行亞組分析。沒有任何一組的任何指標出現減退。顳葉內側癲癇受試者植入后1年和2年(P < 0.05)的認知靈活性(DKEFS畫圖流暢性測試)及視覺空間能力測評(WAIS-Ⅲ方塊畫圖任務測試)的改善具有統計學意義。非顳葉內側癲癇受試者在植入后1年和2年的語言的某些指標(波士頓命名測試)、認知靈活性(DKEFS畫圖流暢性測試)及口頭表達能力的測評(WAIS-Ⅲ信息)的改善具有統計學意義。
應用RNS系統的治療方法對情緒沒有負面影響，情緒通過三個已經被驗證的情緒量表進行評估。在盲法評估期末及開放標簽期間沒有任何評分是降低的。
對顳葉內側癲癇的受試者(n=93)和非顳葉內側癲癇的受試者(n=94)是分別進行BDI-II評分的評估。在基線，顳葉內側癲癇受試者的平均BDI-II評分(12.6)較非顳葉內側癲癇者(9.4；P < 0.01，雙樣本t-檢驗)顯著偏高，提示更多的抑郁癥狀。在植入后1年和2年，非顳葉內側癲癇受試者的BDI-II評分無加重。顳葉內側癲癇受試者植入后1年(BDI降低2.8，P=0.012配對t-檢驗)及第2年(BDI降低2.3，P=0.049)的改善均有統計學意義。
結論
一項多中心隨機對照雙盲試驗——RNS系統作為成人一個或二個致癇灶起源的藥物難治性部分性癲癇的輔助治療方法，已經證實了具有可接受的安全性且對癲癇發作頻率的減少具有統計學意義并可長期維持。一般受試者有平均> 20年的癲癇病史，并且盡管服用多種AEDs仍有頻繁的癲癇發作。大約1/3受試者已經接受了迷走神經刺激治療，約1/3的受試者已經接受了外科手術治療。這些受試者不考慮作為目前手術的候選者。
在相對于植入前期的盲法評估期間，治療組受試者較對照組發作頻率顯著減少，具有統計學意義。最終，對于患者來說最重要的是長期療效。應用RNS系統治療癲癇時發作減少的程度在植入后第1年和第2年是呈逐漸升高的，且維持在50%左右。這些組的改善與AEDs的改變無關。因為有92%的顱內植入受試者完成了整個研究，這種改善不能歸因于臨床反應差的患者的退出。
其它治療局灶性癲癇的神經刺激設備如迷走神經刺激(VNS)，及對丘腦前核發放預定深部腦刺激信號的刺激器，以及運動及精神疾病深部腦刺激治療也有報道，隨著時間的推移治療效果增加。
刺激產生治療作用的機制尚不清楚，但是根據持續的觀察，治療即刻及1～2年后的持續改善提示存在多種機制。刺激的即刻效果可能是通過局部細胞的抑制和/或興奮效應介導的。其它即刻效果可能與腦血流的改變和軸突及星形膠質細胞周邊神經遞質的釋放有關。后期及持續的治療效果可能與突觸可塑性、神經細胞發生及皮質重組的變化相關的神經網絡改變有關。
治療反應的臨床意義是由總體生活質量、認知功能、人際關系和社會功能、總體健康及發作傾向的顯著組改善來證實的。對于健康的沮喪和癲癇發作的擔憂的改善與難治性癲癇患者生活質量的改善密切相關。
RNS系統的中心研究中得出的安全性數據證實了顱內植入風險較低，隨著時間推移耐受性良好并且安全。不良事件發生率在治療組(真刺激)及對照組(無刺激)間無差異。不良事件的發生于植入醫學設備、癲癇發作和其它癲癇的治療方法的已知風險相一致。應用RNS系統治療不會引起神經心理功能及情緒任何方面的減退。
與治療癲癇的顱內植入設備相關的特異不良事件包括出血、植入點感染和癲癇發作改變。應用RNS系統治療癲癇的受試者發生急性和慢性出血及植入點感染的幾率并不高于顱內植入電極定位癲癇灶，癲癇手術或深部腦刺激治療運動疾病時發生出血或感染的幾率。癲癇發作的不利變化在任何癲癇治療試驗中都是可以預料的，并可能代表對治療反應差的患者癲癇發作的自然波動。RNS系統試驗中癲癇發作相關的不良事件的數量不高于美國食品藥品監督管理局(FDA)認可的作為部分性癲癇輔助治療的AEDs隨機對照試驗。
至少有30%的成人部分性癲癇患者通過AEDs未能控制發作，出現影響生活質量的藥物相關副作用，例如認知受損、疲勞、協調性問題、惡心或其它胃腸道癥狀的患者也占有類似的百分比。其中一些患者會考慮癲癇手術或迷走神經刺激術。然而，不是所有的患者均適合這些治療方法或這些治療方法并不總是有效。RNS系統中心試驗的受試者均不適合癲癇手術，而且其中1/3患者迷走神經刺激術治療失敗。
盡管所有癲癇治療方法都有風險，但什么都不做通常風險更大。發作較頻繁的患者具有較差的認知功能；嚴重的焦慮、抑郁及自殺傾向；較差的工作狀態；較低的生活質量；總體健康情況比癲癇發作較少的患者更差。患者沒有必要達到完全的癲癇無發作以求體驗積極的生活改變。癲癇發作頻率的減少，及時達不到癲癇無發作，也可以改善情緒、工作狀態、自知健康和生活質量等。這些發現加強了尋找可減輕癲癇發作負擔的新治療方法的需求。
對癲癇灶進行反應性神經刺激可以減少部分性癲癇的即刻及長期的發作頻率，耐受性良好，對于多種AEDs治療失敗的頻繁致殘性局灶性發作的癲癇患者有著可接受的安全性，對生活質量的改善是持續的。AEDs常見的全身性不良反應不會發生在反應性神經刺激治療上；協調性、胃腸道副作用，和過敏反應相關的不良事件，在盲法期治療組不高于對照組。認知及情緒的總體指標沒有減退。本研究的結果提示RNS系統為藥物難治性部分性癲癇且不適合外科手術治療的患者提供了一種新的治療選擇。
譯自：ChristianneNHeck, David King-Stephens, AndrewDMassey, et al. Two-year seizure reduction in adults with medically intractable partial onset epilepsy treated with responsive neurostimulation: final results of the RNS System Pivotal trial. Epilepsia, 2014, 55(3) : 432-441.
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依據國際抗癲癇聯盟診斷標準，合理選擇和應用兩種抗癲癇藥物后不能控制癲癇發作的，定義為難治性癲癇，30%~40%的部分性發作患者為難治性癲癇。這部分患者可能適合癲癇灶的手術切除或迷走神經刺激術。然而這些治療方法并不一定對所有患者適合或有效。腦直流電刺激是一種治療難治性部分發作性癲癇的方法。反應性局灶皮層刺激(Responsive focal cortical stimulation, RNS)(Neuro Pace, Inc., Mountain View, CA, USA)系統是通過一種顱內植入式神經刺激器，當檢測到癇樣活動時直接對致癇灶提供反應性刺激。其目的是在發作開始前中斷癇樣活動。
一項多中心隨機雙盲研究以假刺激為對照評估了反應性直流腦刺激作為單灶或雙灶起源的成人藥物難治性部分性癲癇的輔助治療方法以減少癲癇發作頻率的有效性及安全性。這項試驗中盲法對照部分的有效性及安全性結果此前已有報道。本文提供了該試驗開放標簽期長達2年的隨訪期的研究結果。
方法
RNS系統是一個臨床試用設備，通過RNS神經刺激器提供反應性皮層刺激，該刺激器是一種顱內植入性程序化神經刺激器，可以連接一個或兩個通過外科手術根據癲癇灶位置放置于腦內的深部和/或硬腦膜下皮層帶狀導聯(圖 1)。在這同一導聯上的4個電極中每一個都可以感知和產生刺激，共提供8個感知及刺激電極。神經刺激器持續感知皮層腦電活動，并由臨床醫師設置以檢測特定的皮層腦電圖(Electrocorticography, ECoG)異常，然后提供針對檢測到的信號的反應性短暫脈沖。在大部分患者中，神經刺激器被設置為檢測發作間期癇樣異常并為之提供刺激。醫師根據需要為每位患者調節檢測及刺激參數以達到臨床發作的最優控制。
圖1
植入的RNS神經刺激器和Neuro Pace深部導聯以及Neuro Pace皮層線樣導聯
參與RNS系統中心試驗的受試者年齡范圍為18～70歲，患有2種或2種以上抗癲癇藥物(AEDs)未控制的部分發作性癲癇，平均每月有3次或3次以上致殘性癲癇發作，并經過標準診斷檢查定位了一處或二處致癇灶。致殘性癲癇發作包括單純部分運動性發作、復雜部分性發作和繼發全面強直陣攣發作。通過癲癇發作日記對發作進行記錄。植入迷走神經刺激器的受試者其迷走神經刺激器在基線期需處于關閉狀態，在RNS系統植入前移除迷走神經刺激脈沖發生器(但不是導聯)。
研究方案由所有參與研究的試驗機構批準認可。所有患者均簽署書面知情同意書。這項研究在www.clinicaltrials.gov注冊(NCT00264810)。
中心試驗設計見圖 2。為了符合植入的條件，受試者需在12周基線期期間在穩定的AEDs治療情況下，平均每月有3次或3次以上致殘性癲癇發作。植入后前4周，神經刺激器被設置為感知和記錄ECoG，但不傳遞刺激(術后穩定期)。然后受試者按1 :1被隨機分為治療組(真刺激)和對照組(無刺激組)兩組。接下來4周(刺激最優期)對治療組刺激參數進行調整，并持續12周的盲法評估期(Blinded evaluation period, BEP)。治療組和對照組受試者在整個開放標簽期均接受反應性刺激治療，即從植入顱內電極第5個月開始并持續至植入后2年。AEDs在盲法評估期結束前保持不變但可在開放標簽期調整。研究設計及流程如圖 2所示。
圖2
RNS系統中心研究設計
植入刺激器后的發作改變與植入前的基線進行比較。在盲法評估期間，最初的有效性結局是通過廣義估計方程(Generalized estimating equation, GEE)模型來比較治療組和對照組發作頻率較基線的改變。在開放標簽期，發作頻率變化由與植入前基線相比每3個月的中位百分比變化表示，被稱為反應率(50%或50%以上發作減少率的受試者百分比)。顯著性由廣義估計方程進行評估。
受試者的生活質量是應用癲癇患者生活質量量表(Quality of life in epilepsy inventory, QOLIE-89)在基線和植入后開放標簽期的第1年和第2年進行評定。在總體QOLIE-89評分和原始評分的臨床顯著改善定義為T評分提高5分即0.5個標準差。QOLIE總分和原始評分的組平均變化應用配對單樣本t檢驗與基線進行比較。
安全性用自發報告的不良事件的發生率及類型來評價，由研究者分類輕型或嚴重不良事件。一個不良事件如果導致住院或者侵入性操作，對受試者的急性期或長期健康存在顯著風險或后果，或者引起嚴重傷害或死亡，則被定義為嚴重不良事件。不良事件被進一步分為設備相關(明確的或潛在的與RNS系統相關)或非設備相關，以及可預料和不可預料。一個獨立數據監測委員會對所有不良事件進行回顧，并由另外一個委員會決定死亡是否符合突發的無法解釋的死亡(Sudden unexplained death in epilepsy, SUDEP)的標準。
其他安全性評價包括基線期及植入后1年和2年的神經心理功能及情緒的評估。神經心理功能的標準化測試評估包括視覺和詞匯記憶、語言及認知靈活性的多個領域。情緒通過總結情感狀態調查的評分[貝克抑郁量表(Beck depression inventory, BDI-II)、情緒狀態量表(Profile of mood states, POMS)和流行病學研究中心抑郁量表(Center for epidemiological studies depression scale, CES-D)]進行評估。
結果
從2006年5月-2009年5月在美國31個研究中心有191例受試者植入RNS系統。最后的受試者在2011年5月完成了為期2年的中心試驗。植入受試者的人口統計學及基線特點如表 1所示。
表1
植入研究對象的基本信息及人口統計學(在191例植入RNS神經刺激器和導聯的受試者中，50%(95例)有起源于顳葉內側結構的癲癇發作。顳葉內側發作中73%(69例)為雙側起源，18%(17例)為左側起源，9%(9例)為右側起源。17例左側單側起源受試者中的3例以及9例右側單側起源的受試者中的5例已經進行了外科手術切除。
所有191例植入的受試者進行了隨機化。187例受試者完成了盲法評估期(植入后5個月)，182例受試者完成了至少為期1年的植入后隨訪，175例受試者完成了全部的2年植入后隨訪。受試者失訪的原因如圖 3所示。有379個的植入經驗和超過328個患者年的反應性刺激的經驗。這些受試者中的173例被納入后續研究并增加隨訪7年(長期治療研究)。這項研究正在進行。
圖3
RNS系統中心研究受試者安排
1受試者傾向，而非指定; 2尋求其它治療方法; 3 SUDEP(3例)、自殺、淋巴瘤各1例
默認檢測設備在植入后被設置為監測ECoG信號的頻率和功率的變化(用一個線路長度檢測器)。檢測依據醫生想要檢測的腦電形式來進行調整。對于大多數受試者來說，刺激參數最初被設置為頻率200 Hz，脈沖寬度為160μs，爆發持續時間是100 ms；這些設置通常不變。電流幅度通常是從0.5 mA開始繼而逐漸增至可耐受的程度。在開放標簽期結束時，約有53.8%受試者刺激電流幅度< 4 mA，34.8%為4.0～7.9 mA，8.7%為8.0～11.9 mA。2.7%的受試者設定最大電流強度為12.0 mA。對于海馬的刺激通常是由相鄰的電極作為正極和負極(雙電極)傳遞電流的，在新皮質的刺激則是所有電極作為正極而神經刺激器作為負極。刺激的總持續時間為5.9 min/d(中位數4.7 min/d)。75%的受試者接受< 7.3 min/d的刺激。
1 發作減少
在與植入前期相關的盲法評估期間，治療組(37.9%)較對照組(17.3%)總致殘性發作頻率顯著減少(P=0.012)。在與植入操作相關的初始癲癇發作減少后，治療組中發作進行性減少，對照組回歸基線發作頻率，因此至盲法評估期間的最后1個月為止，治療組發作頻率減少達41.5%，而對照組為9.4%。在開放標簽期應用反應性神經刺激治療減少了被隨機分配到對照組受試者的發作頻率。在第2～5個月(植入后第6～9個月)的刺激后癲癇發作頻率較植入前基線顯著減少(P=0.04，配對t-檢驗)。
兩組在開放標簽期隨著時間的推移均有癲癇發作的繼續減少。癲癇發作減少的中位百分比及開放標簽期每3個月的反應率如圖 4所示。需要注意的是，在開放標簽期所有受試者均接受反應性神經刺激。與植入前基線相比，發作減少的中位百分比第1年時為44%，第2年時為53%。應答率第1年時為44%，第2年時為55%。在開放標簽期發作減少的中位百分比和反應率的持續改善，均具有統計學意義(P < 0.000 1)。
圖4
*包括每3個月中有任何可用數據的所有受試者
癲癇發作頻率減少的反應率和中位百分比
這項研究不能提供關于受試者亞組的結論；然而，進行描述性分析評估顳葉內側起源(MTLE, n=90)與非顳葉內側起源(non-MTLE, n=93)的受試者的反應，反應是相似的。在開放標簽期結束時，顳葉內側起源的受試者癲癇發作減少的中位百分比是55%，非顳葉內側起源者為58%。
在開放標簽期AEDs可以更換。AEDs保持穩定的受試者的反應與有任何形式藥物改變的受試者相似。開放標簽期數據可用的最后3個月，未改變AEDs的受試者(n=87)發作減少54%，增加AEDs劑量的(n=40)和停藥或減少AEDs的(n=11)的受試者發作減少61%，既增加又減少AEDs的受試者(n=45)發作減少45%。因此，對反應性神經刺激的良好反應不取決于AEDs治療方案的改變。
大部分受試者臨床上發作頻率顯著減少，一些受試者無發作期延長。圖 5顯示了所有植入的受試者在最近3個月的開放標簽數據期與基線相比，發作頻率變化的百分比。82%的受試者(150/183)有發作頻率的改善。54%的受試者(99/183)發作減少50%或更多，而有7%的受試者(13/183)發作增加50%或更多。9%的受試者(16/183)在參加中心研究的最后3個月完全沒有發作。
圖5
受試者癲癇發作頻率的百分比變化：最近3個月
*包括在開放標簽期≥3個月的183例受試者
對表 1中癲癇無發作的受試者(n=16)及發作減少50%或更多的受試者(n=13)的人口統計學特點進行了檢驗。除了兩個特點，其它特點均相似。
這兩個例外是：癲癇無發作受試者更可能是有一個致癇灶而不是二個(75%的無發作受試者，和41%的未達到無發作的受試者；P=0.01 χ2檢驗)，發作減少50%或更多的受試者(29歲，19～51歲)一定程度上較其他受試者(35歲，19～51歲)更年輕(P=0.03，t-檢驗)，盡管在癲癇持續時間上組間沒有差異。這些差異的意義還不清楚，因為這項研究未能進行多項人口學特征的亞組分析。
2 生活質量
植入后1年和2年后生活質量的提高均具有統計學意義。生活質量以及在17個原始量表評分中的10個評分的改善在組間比較也具有統計學意義(P < 0.001)，第1年和第2年17評分量表中的10個(第2年，見圖 6)。在QOLIE量表評分中無任何統計學意義上的顯著下降。
圖6
RNS神經刺激器和導聯植入后2年QOLIE-89原始量表評分的變化
*提示與基線相比有顯著差異(
3 不良事件
植入后2年期間191例受試者中2.5%或以上的受試者發生的癲癇相關不良事件如表 2所示。
表2
影響≥2.5%植入受試者的嚴重不良事件
所有發生在植入時或者植入手術后的第1個月內的癲癇相關不良事件均為可預料的，并且最終恢復且未遺留神經系統后遺癥。植入后發生最頻繁的不良事件是植入點感染，有5例受試者(2.6%)發生：其中1例有神經刺激器和導聯外植。其他4例(2.1%)有顱內出血；這4例中有2例有術后硬膜外血腫且血腫被清除，第3例受試者有硬膜下血腫且血腫被清除，第4例受試者經CT檢查后診斷為腦室內出血，住院觀察1 d。其他發生在術后1個月內的不良事件有短暫性失用癥和口吃(1例受試者)和再次手術調整顱內電極位置(1例受試者)。
在盲法期間(植入后第2～5個月)，治療組和對照組受試者的不良事件發生率及類型無差異。在盲法期間唯一具有統計學意義的輕度不良事件是用AEDs的副作用，發生在6例對照組的受試者，而治療組受試者未發生(P=0.013)。
盲法期間3例受試者共發生了5個不良事件，被認為是與設備相關。治療組中1例受試者出現了復雜部分性發作頻率增加相關的不良事件，對照組中的1例受試者出現了3次不良事件(一次是復雜部分性發作頻率增加相關，一次是由于單純部分性感覺性發作頻率增加，一次則是與出現了一種新形式的單純部分性感覺性發作有關；這屬于不良事件，因為患者進行了短期住院觀察)。第3例受試者住院期間有被認為是不良事件的視頻腦電監測表現，因為手術是住院期間進行的。在盲法期間的其它不良事件被認為是不與設備相關的，包括2例受試者出現植入部位的感染(均歸咎于癲癇發作相關的頭外傷而不是設備相關)和2例受試者實行了修正導聯位置的手術。
在開放標簽時期，最常見的不良事件是將患者收住癲癇監測單元以進行視頻腦電監測(13例受試者，7.0%)。開放標簽期4例受試者對導聯位置進行了修正。5例受試者導聯損壞。這5例受試者中4例是顱骨鉆孔處固定的深部導聯損壞，第5例受試者其中一根導線在顱骨和鈦合板之間受損，還有一根導線被不經意間切斷了。這些被認為是不良事件，因為需要做手術重新放置導聯。在標簽公開期3例受試者出現植入點感染，其中1例受試者將設備外植。2例受試者出現硬膜外出血，歸咎于癲癇發作相關的頭外傷。這些受試者均未出現神經功能缺損的后果。
在開放標簽期發作改變相關的不良事件包括復雜部分性發作(9例受試者，4.8%)或者全面性強直陣攣發作(7例受試者，3.7%)頻率增高，以及全面性強直陣攣發作(7例受試者，3.7%)或者復雜部分性發作(2例受試者，1.1%)加重(嚴重程度或者持續時間增加)。還有3例受試者有單純部分性運動性發作相關的不良事件；1例受試者的發作更加嚴重，另外2例受試者發作更加頻繁。在每個病例中，這些都被認為不良事件，因為這些受試者需住院調整或服用AEDs和/或進行監測。沒有受試者因為發作改變相關的不良事件而退出該試驗。
在試驗期間有6例受試者死亡。其中4例的死亡歸咎于可能或明確的SUDEP；其中1例受試者被隨機分到對照組，沒有進行刺激。1例死于淋巴瘤，1例死于自殺。死于自殺的這例受試者既往有抑郁病史，包括情緒量表評分提示重度抑郁及高度抑郁癥狀，但研究人員認為入組時臨床情況是穩定的。
4 神經心理功能和情緒
應用RNS系統治療對神經心理功能沒有負面影響。在盲法評估期間末神經心理評估評分變化的相對于基線進行組間比較，顯示在認知變量上無負面影響，治療組和對照組之間無差異。在植入后1年和2年后神經心理指標無減退，提示反應性神經刺激對神經心理功能無延遲或長期的不良作用。
對顳葉內側癲癇和非顳葉內側癲癇受試者的神經心理數據進行亞組分析。沒有任何一組的任何指標出現減退。顳葉內側癲癇受試者植入后1年和2年(P < 0.05)的認知靈活性(DKEFS畫圖流暢性測試)及視覺空間能力測評(WAIS-Ⅲ方塊畫圖任務測試)的改善具有統計學意義。非顳葉內側癲癇受試者在植入后1年和2年的語言的某些指標(波士頓命名測試)、認知靈活性(DKEFS畫圖流暢性測試)及口頭表達能力的測評(WAIS-Ⅲ信息)的改善具有統計學意義。
應用RNS系統的治療方法對情緒沒有負面影響，情緒通過三個已經被驗證的情緒量表進行評估。在盲法評估期末及開放標簽期間沒有任何評分是降低的。
對顳葉內側癲癇的受試者(n=93)和非顳葉內側癲癇的受試者(n=94)是分別進行BDI-II評分的評估。在基線，顳葉內側癲癇受試者的平均BDI-II評分(12.6)較非顳葉內側癲癇者(9.4；P < 0.01，雙樣本t-檢驗)顯著偏高，提示更多的抑郁癥狀。在植入后1年和2年，非顳葉內側癲癇受試者的BDI-II評分無加重。顳葉內側癲癇受試者植入后1年(BDI降低2.8，P=0.012配對t-檢驗)及第2年(BDI降低2.3，P=0.049)的改善均有統計學意義。
結論
一項多中心隨機對照雙盲試驗——RNS系統作為成人一個或二個致癇灶起源的藥物難治性部分性癲癇的輔助治療方法，已經證實了具有可接受的安全性且對癲癇發作頻率的減少具有統計學意義并可長期維持。一般受試者有平均> 20年的癲癇病史，并且盡管服用多種AEDs仍有頻繁的癲癇發作。大約1/3受試者已經接受了迷走神經刺激治療，約1/3的受試者已經接受了外科手術治療。這些受試者不考慮作為目前手術的候選者。
在相對于植入前期的盲法評估期間，治療組受試者較對照組發作頻率顯著減少，具有統計學意義。最終，對于患者來說最重要的是長期療效。應用RNS系統治療癲癇時發作減少的程度在植入后第1年和第2年是呈逐漸升高的，且維持在50%左右。這些組的改善與AEDs的改變無關。因為有92%的顱內植入受試者完成了整個研究，這種改善不能歸因于臨床反應差的患者的退出。
其它治療局灶性癲癇的神經刺激設備如迷走神經刺激(VNS)，及對丘腦前核發放預定深部腦刺激信號的刺激器，以及運動及精神疾病深部腦刺激治療也有報道，隨著時間的推移治療效果增加。
刺激產生治療作用的機制尚不清楚，但是根據持續的觀察，治療即刻及1～2年后的持續改善提示存在多種機制。刺激的即刻效果可能是通過局部細胞的抑制和/或興奮效應介導的。其它即刻效果可能與腦血流的改變和軸突及星形膠質細胞周邊神經遞質的釋放有關。后期及持續的治療效果可能與突觸可塑性、神經細胞發生及皮質重組的變化相關的神經網絡改變有關。
治療反應的臨床意義是由總體生活質量、認知功能、人際關系和社會功能、總體健康及發作傾向的顯著組改善來證實的。對于健康的沮喪和癲癇發作的擔憂的改善與難治性癲癇患者生活質量的改善密切相關。
RNS系統的中心研究中得出的安全性數據證實了顱內植入風險較低，隨著時間推移耐受性良好并且安全。不良事件發生率在治療組(真刺激)及對照組(無刺激)間無差異。不良事件的發生于植入醫學設備、癲癇發作和其它癲癇的治療方法的已知風險相一致。應用RNS系統治療不會引起神經心理功能及情緒任何方面的減退。
與治療癲癇的顱內植入設備相關的特異不良事件包括出血、植入點感染和癲癇發作改變。應用RNS系統治療癲癇的受試者發生急性和慢性出血及植入點感染的幾率并不高于顱內植入電極定位癲癇灶，癲癇手術或深部腦刺激治療運動疾病時發生出血或感染的幾率。癲癇發作的不利變化在任何癲癇治療試驗中都是可以預料的，并可能代表對治療反應差的患者癲癇發作的自然波動。RNS系統試驗中癲癇發作相關的不良事件的數量不高于美國食品藥品監督管理局(FDA)認可的作為部分性癲癇輔助治療的AEDs隨機對照試驗。
至少有30%的成人部分性癲癇患者通過AEDs未能控制發作，出現影響生活質量的藥物相關副作用，例如認知受損、疲勞、協調性問題、惡心或其它胃腸道癥狀的患者也占有類似的百分比。其中一些患者會考慮癲癇手術或迷走神經刺激術。然而，不是所有的患者均適合這些治療方法或這些治療方法并不總是有效。RNS系統中心試驗的受試者均不適合癲癇手術，而且其中1/3患者迷走神經刺激術治療失敗。
盡管所有癲癇治療方法都有風險，但什么都不做通常風險更大。發作較頻繁的患者具有較差的認知功能；嚴重的焦慮、抑郁及自殺傾向；較差的工作狀態；較低的生活質量；總體健康情況比癲癇發作較少的患者更差。患者沒有必要達到完全的癲癇無發作以求體驗積極的生活改變。癲癇發作頻率的減少，及時達不到癲癇無發作，也可以改善情緒、工作狀態、自知健康和生活質量等。這些發現加強了尋找可減輕癲癇發作負擔的新治療方法的需求。
對癲癇灶進行反應性神經刺激可以減少部分性癲癇的即刻及長期的發作頻率，耐受性良好，對于多種AEDs治療失敗的頻繁致殘性局灶性發作的癲癇患者有著可接受的安全性，對生活質量的改善是持續的。AEDs常見的全身性不良反應不會發生在反應性神經刺激治療上；協調性、胃腸道副作用，和過敏反應相關的不良事件，在盲法期治療組不高于對照組。認知及情緒的總體指標沒有減退。本研究的結果提示RNS系統為藥物難治性部分性癲癇且不適合外科手術治療的患者提供了一種新的治療選擇。
譯自：ChristianneNHeck, David King-Stephens, AndrewDMassey, et al. Two-year seizure reduction in adults with medically intractable partial onset epilepsy treated with responsive neurostimulation: final results of the RNS System Pivotal trial. Epilepsia, 2014, 55(3) : 432-441.
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