約有1/3的癲癇患者發展為耐藥性癲癇, 控制達無發作的可能性隨著添加藥物而降低。經適當篩選的患者, 癲癇手術增加了其達到無發作并徹底停藥的可能性。癲癇手術和藥物治療一樣, 并非沒有副作用。為了給病人提供明智、全面的建議, 醫療人員需要了解這兩種治療的優勢和劣勢。隨機對照試驗結果顯示對于顳葉癲癇, 手術比持續藥物治療效果更好。雖然所有治療的最終目標都是無發作, 但它只代表了各種影響患者生活質量的其中一個預后指標。了解影響預后指標的變量以及預后指標間如何相互影響是有必要的。關于比較手術治療與藥物治療難治性癲癇的研究數據有限, 對治療結局相關指標的數據進行了回顧。這些結局指標除無發作以外, 還包括生活質量、認知、社會心理功能、死亡率及經濟成本等
引用本文： 鄒雪梅, 慕潔. 外科手術與藥物治療對于難治性癲癇患者發作控制外的結局指標的比較. 癲癇雜志, 2016, 2(1): 72-80. doi: 10.7507/2096-0247.20160014 復制
約有1/3的癲癇患者發展為耐藥性癲癇，即經兩種合理的、足量的抗癲癇藥物(AEDs)治療仍有發作，且再添加其他藥物也很難使發作得到控制的癲癇。因此，耐藥性癲癇患者越來越傾向于通過手術治療使發作得到較快且持續性地控制。在一項比較手術與藥物治療難治性顳葉癲癇(TLE)患者的隨機對照試驗(RCT)中，Wiebe等指出，顳葉切除所取得的無發作率高于繼續藥物治療。該研究還發現，手術治療組的患者在生活質量、就業率及學校出勤率方面也有所提高，提示手術治療除了控制發作之外，還有獲得其他滿意的結果。
除了這個RCT研究，比較藥物與手術治療結局的一級數據相對缺乏。這類研究存在較大的障礙，包括由于年齡、病因和癲癇類型所致的臨床數據的異質性。同樣的，延緩經篩選適合手術的患者的治療時間也面臨倫理問題。例如，對于某些適宜手術治療的癲癇性腦病患兒，延遲任何確定性治療都有可能導致進一步的腦損傷。另有研究顯示，癲癇發作到手術治療的間隔時間與癲癇嚴重程度相關。類似成年癲癇，TLE的病程與顳葉內外結構萎縮相關，因此，如果延遲手術可能影響療效。
盡管存在這些限制，我們可以通過回顧相關的隊列和橫斷面研究來比較藥物治療與手術治療難治性癲癇的研究，仍然很有價值。為了向患者及其家屬提供最全面的咨詢服務，要讓他們認識到治療的作用除了控制發作以外，還包括其他方面：治療費用、生活質量、認知功能、心理功能以及死亡率。了解患者的特點如何影響這些結局指標也同樣重要。例如，早期手術治療可能對兒童期發病患者的智能發育有重大影響，而對成年智力影響則較小。對獨立生活能力方面的影響在成年患者群中常常是不盡相同的。
Spencer和Huh回顧了手術治療成年和兒童癲癇患者的療效，并著重對無發作率、生活質量、死亡率、認知功能及精神病共患病這些方面的結局進行分析。該項回顧性研究指出成功的癲癇手術可以影響多方面的結局，但該研究沒有回顧或對比分析藥物替代手術治療的結局差異。另外還有一些研究專門分析了藥物或手術治療的其中一個或幾個結局指標，但極少有研究將兩種治療進行對比分析。在本研究中，我們試圖回顧性分析藥物或手術治療難治性癲癇的結局差異。我們通過回顧關于兒童及成年癲癇的文獻，討論不同人群的特點對治療方案選擇的影響。我們將那些直接比較不同治療結局的研究進行綜述(表 1)。除了發作控制方面，我們還分析了關于比較兩種治療的治療費用、死亡率、認知發育和社會心理方面的數據。
表1
比較藥物與手術治療難治性癲癇的研究匯總
作者在PubMed數據庫通過單獨和組合搜索關鍵詞“難治性癲癇”，“耐藥性癲癇”“結局”，“藥物治療”，“手術”，“生活質量”，“費用”，“社會心理”，“認知”和“死亡”進行文獻搜索。所有文章類型均被列入搜索。作者對所有文獻進行回顧并篩選出與該研究主題相關的文章，還將對這些文章里所引用的相關參考文獻進行復習。該綜述只包含英文文章。
1 藥物與手術治療對慢性局灶性癲癇的發作控制
雖然難治性癲癇的治療需要考慮到多方面的結局，但都沒有達到無發作重要。本綜述中關于無發作對其他領域影響的討論也證實了這一點。基于一項成年難治性TLE的RCT顯示，目前手術治療的療效被認為明顯優于長期藥物治療。該研究將顳葉切除術后1年的無發作率與已批準手術治療但等待1年仍繼續藥物治療1年后的無發作率進行比較，結果發現手術組的無發作率為58%，而藥物治療組只有8%。隨后又有一項關于比較TLE早期手術治療與藥物治療的RCT。由于在隨訪至2年時，經顳葉切除治療的15例患者中有11例達到無發作，而藥物治療的23例患者中無1例達無發作，因此該試驗被提前終止。盡管該結果支持外科手術治療經合理篩選的患者具有優越性，但其主要是針對TLE，因此該結論在應用于其他類型的難治性癲癇有一定局限性。
此外，還有關于手術與非手術治療的療效比較的觀察性研究和橫斷面研究。Schmidt和Stavem對20項(其中19項為非隨機研究)該類型研究進行薈萃分析，其中有17項研究只納入顳葉手術治療患者。非隨機研究對照組的選擇并非總是一致的(例如，患者不適宜手術治療、患者拒絕手術或正在等待手術治療)，因此存在偏倚。盡管如此，手術治療組中有44%的患者達到無發作，而藥物治療組只有12%，并且手術治療組中有更多的患者(36%)最后能夠完全停用AEDs，支持了隨機試驗中關于手術治療優于藥物治療的結論。
Choi等利用Monte-Carlo決策分析方法比較了手術與藥物治療，指出只有在一些不可能的條件下(例如手術死亡率> 24%，藥物治療的每年緩解率> 79%，單獨藥物治療出現致殘性發作的概率低等)藥物治療才會優于手術治療。由于缺乏直接比較顳葉外手術治療與藥物治療的研究，因此還不能推斷顳葉外手術治療的相對療效。值得注意的是，Schmidt和Stavem的薈萃分析顯示，藥物治療組有12%的患者達到無發作，表明藥物治療對難治性癲癇也有作用。之前有研究報道難治性癲癇有自發緩解或對藥物有反應的趨勢。其中一項關于成年難治性癲癇的研究顯示，30%患者的發作控制達至少2年。在發作達到控制之前除了發作頻率減少，沒有其他變量有提示預后良好的作用。添加藥物或調整藥物方案也有可能達到無發作。添加一種新的藥物可以使難治性癲癇患者中增加16%的患者無發作，同時使21%的發作得到明顯改善。類似的，一項關于兒童癲癇的研究顯示，逐漸增加藥物劑量到最大耐受劑量能夠使10%的患者達到無發作。
關于比較手術與藥物治療兒童癲癇療效這方面的研究有限。現有的研究缺乏像成年癲癇的研究那樣嚴格的隨機前瞻性設計，從而導致研究對象具有異質性，結局可能受到多種輔助變量的影響。Widjaja等進行一項關于兒童難治性癲癇的分析，將15例隨機選擇的已接受外科切除治療的患兒與15例繼續藥物治療患兒進行比較，結果顯示，手術組共有9例患兒達無發作，而藥物組只有3例無發作，且手術治療組的發作頻率減少達42%以上。
Mikati等一項關于難治性癲癇的研究結果顯示，手術組的2年無發作率明顯高于非手術對照組(手術組高達79%，對照組僅21%)。在成年患者中，對照組缺乏一致性，主要由于致癇灶的定位差，很多患者不適合手術治療。Chen等研究發現兒童患者中，手術治療與藥物治療的無發作率沒有顯著差異。然而有研究顯示，藥物治療組的大部分患者接受過初級保健者的治療，且是在癲癇專家調整藥物治療方案后才具有良好的藥物反應。伴局灶性病變的患者在藥物調整后其反應性仍差，但該類患者對手術治療的反應良好。
雖然不在本文范疇，但仍要了解術前及圍手術期一些變量對手術療效具有一定的預測作用(表 2)，因此，在評估潛在的手術候選人時需要考慮到這些因素。很多變量與最后能否完全切除致癇灶具有相關性。多項研究結果表明，不管何種組織病理類型，完全切除致癇灶是術后無發作的唯一預測因素。
表2
術前和圍術期可能預測癲癇手術后無發作的變量
致癇灶的定位依賴于精準的解剖病變的表征描述及功能成像，以及電生理學生理病變的完整定位。雖然解剖學病灶或生理學病灶完整切除的患者，其無發作率可高達50%，只有解剖和生理學上致癇灶同時被完整切除的患者才最有可能達到無發作。當不可避免的解剖和功能區域不完全切除，控制達無發作是不可能的。
總之，現有的證據表明，難治性局灶性癲癇患者經手術切除治療后更有可能無發作，手術治療的療效優于繼續藥物治療。然而，這些數據沒有闡明關于顳葉外癲癇的療效，且行進一步RCTs的可能性不大。因此，在將來的前瞻性研究中，適宜手術治療而又推遲手術時間的患者很可能是最好的手術對照組。
2 與藥物治療相比，手術治療是否有利于改善認知功能
癲癇發作對智能發育有不利影響。雖然有一些因素被認為可能與認知功能下降有關，但內在的耐藥性及早期發作的作用是最重要的。一項對8歲前診斷為癲癇的兒童進行的前瞻性隊列研究顯示，起病年齡早及藥物耐藥性導致了全面性智商(IQ)下降。藥物耐藥性的影響最顯著是在嬰兒期(0～3年)，如果沒有產生耐藥性，起病年齡對結果沒有影響，這些結果支持對于難治性癲癇的嬰幼兒，應早期積極治療以使其發作得到控制。
難治性TLE的認知功能易受到癲癇反復發作的影響。關于這方面的臨床隊列解剖學研究結果顯示，白質和灰質結構均進行性萎縮且萎縮與癲癇病程和發作頻率，尤其左側大腦半球起源的發作相關。產前和早期獲得的優勢半球的顳葉病灶也會破壞語言的接收和表達網絡。兒童期發病的TLE早期出現腦體積尤其是白質束的減少，將導致認知功能的下降。一項關于兒童期起病的成年難治性癲癇的回顧性研究證實了早發的慢性TLE的影響。研究發現語言學習和回憶在兒童期就存在缺陷，開始的基線水平并不明顯，隨后逐漸下降。遲發性的耐藥性癲癇對認知也有影響。新診斷的成年癲癇在診斷后1年與健康對照組相比，前者在記憶、精神運動速度和高級執行功能方面均存在損害。成年期新發的耐藥性癲癇更常影響的是注意/處理和視覺/口頭記憶功能，而兒童期開始發作的則對語言理解和知覺組織能力的影響更顯著。
控制發作被認為可以改善認知以及避免進一步的退化。雖然手術和藥物治療都可以達到無發作這一目標，但兩種治療都有相關副作用，從而也會影響其結局。例如，只有增加AEDs劑量才有可能使發作得到控制，進而這又引起額外的認知功能損害。同樣手術治療可能達到無發作，但其在解剖學上破壞了認知處理所必需的神經網絡。
Helmstaedter等進行了一項縱向研究，將接受顳葉切除手術和藥物治療的成年難治性癲癇患者進行比較，并對記憶和非記憶功能進行了檢測，發現兩組患者的記憶功能均受到損害，而非記憶功能保持穩定。無發作的患者更常見于手術治療組，且無發作患者的記憶及非記憶功能更有可能隨著時間逐漸得到恢復。發作得到控制和發作前更高的認知狀態是結局良好的預測指標。雖然術后無發作對認知具有改善作用，但手術失敗，尤其是左側大腦半球切除術，會加速記憶力衰退。Skirrow等對接受顳葉切除術和因術前數據不一致而維持藥物治療的癲癇患兒進行隨訪，并對兩組患兒的長期認知功能進行比較，結果發現手術治療的患兒在全面IQ評分方面有明顯提高，但這種提高直到術后6年才表現出來。術前IQ較低的患兒在術后IQ的提高最明顯。雖然有認知功能障礙和術前功能較好的患兒可能受益于術后發作減少，但功能較好的患兒在術后下降的風險更高。經大腦半球切除術治療的難治性兒童癲癇患者在運動和語言發育方面均有改善，尤其是早期無發作的患兒。相反的，Smith等發現雖然手術組中很多患者達到無發作，但術后1年認知狀態與藥物治療組相比并沒有顯著改變。可能原因是，該研究的隨訪時間可能不足以評估認知功能的改變，并且該研究的所有患兒都在服用AEDs。認知功能的改善與停止服用AEDs密切相關，這也是手術相較于藥物治療的一個潛在優勢。
來自對照及非對照研究的有限證據表明，成功的癲癇手術，即術后發作完全得到控制，有可能改善認知功能。即使是那些達到無發作的患者，術后認知的改善并非絕對的，且可能需要數年才有改善。藥物治療也有可能使認知得到改善，但手術治療除了常常可以改善認識功能外，還有一個額外的好處是可能使患者完全減停AEDs。然而，癲癇手術不成功會加速現有功能障礙或產生新的功能障礙，這些可能在藥物治療不會發生。
3 與藥物治療相比，手術治療可以逆轉慢性局灶性癲癇患者的社會心理惡化嗎
癲癇的不可預測性及其羞恥感引起了各種各樣的社會心理問題，包括教育程度較低、就業不足和失業、社會經濟地位較低、結婚率低，以及增加心身疾病的發病率。這些是許多影響癲癇患者生存質量(Quality of life, QOL)評估的因素中的一小部分。荷蘭的一項大型隊列研究對新診斷癲癇隨訪時間超過30年，結果顯示患者的結婚率、學習成績、就業狀況明顯低于一般人群。該影響在兒童期發病癲癇患者更明顯，特別是需要持續用藥的患者，不論其發作是否控制。芬蘭的一項關于兒童期發病的、非難治性癲癇的隊列研究報道，患者就業率、結婚率及駕駛率均有所降低，且無論發作控制狀態，對社會心理功能影響最大的是AEDs的使用。這并不是說癲癇發作的控制不能提高QOL，有研究指出繼續服藥的無發作患者的并發癥更少，有更積極的健康狀態。無發作對QOL的影響即使不高于也可能等同于持續用藥對于難治性癲癇患者的影響。
很少有研究直接比較藥物和手術治療對QOL的影響。一項比較藥物與手術治療的RCT發現，與藥物治療相比較，顳葉切除手術后的患者QOL有顯著性提高，差異具有統計學意義。而手術患者較藥物治療患者的就業率及上學率有所增高，但并沒有統計學差異。
最近的一項關于成年癲癇患者QOL的研究認為，不可接受手術治療或選擇不進行手術治療的患者QOL得分明顯低于手術患者。AEDs的耐受性及療效、發作頻率和就業狀況是QOL的主要影響因素。其他關于成年患者的研究主要關注于術前和術后QOL的比較，結果表明外科治療有助于提高QOL。Seiam等回顧了32項關于手術治療的癲癇患者的QOL研究，其中有29項(90%)研究顯示，手術治療至少在QOL的某個領域有顯著的積極效果。術前心理功能，定義為術前就存在的心理疾病或心理功能經過驗證檢測不好的，是術后QOL差的最重要的預測因素。事實上，情緒是影響癲癇患者QOL的一個主要因素。術后仍有發作的患者有可能出現精神疾病惡化或新發，而無發作的患者術后精神疾病往往可以得到改善或保持不變。不論何種治療，癲癇預后是術后QOL提高的最重要的預測因素。無發作患者的總體QOL比發作頻率只是減少的患者提高了3倍。然而，發作頻率對仍有發作患者的QOL的影響就沒有那么明確了(例如，每天有發作對QOL的影響是否比每周有發作的影響大？)。然而，還有一些研究發現術后預后與QOL沒有明顯相關性。除了術后仍有發作，術前有不切實際期望或術后有功能缺失的患者，其QOL可能下降。
難治性癲癇患者選擇繼續藥物治療也可以使QOL改善。拒絕手術治療的癲癇患者的QOL仍然有可能得到明顯的提高，這通常與發作自發緩解有關。當然，只有20%～30%患者的發作自發緩解，且更常見于發作不頻繁的患者，因此其發生率可以忽略不計。發作緩解的難治性癲癇患者常常復發，因此很少患者可以撤藥。繼續服藥及藥物副作用也是影響QOL的主要因素，這提示手術治療使發作得到控制和撤藥將可以提高QOL。
與成年患者的研究類似，很少有研究直接對比手術和藥物治療對難治性癲癇兒童QOL的影響。Mikati等將一組接受癲癇手術治療的患兒與不適宜手術治療的難治性癲癇患兒以及健康兒童進行比較。該研究中非手術患兒是不適宜手術治療的候選人，因此其疾病狀態并沒有完全匹配，盡管如此，手術患兒的行為方面的結局優于非手術患兒，且術后無發作患兒的QOL與健康對照組相似。Smith等對手術治療后無發作的癲癇患兒和術后仍有發作的患兒以及持續藥物治療的難治性癲癇患兒這三組的心理健康進行比較，發現術后無發作的患兒在心理健康方面有輕微的優勢，但在抑郁或焦慮等方面并沒有比非手術患兒有任何優勢。另一項比較手術與藥物治療兒童癲癇的研究顯示，在行為、情感或社會功能方面，兩種治療沒有優劣之分，除了一些早期就進行了手術的患者。大腦半球切除術治療的患兒與非手術治療患兒相比，前者QOL有所提高，而癲癇持續發作及大劑量AEDs提示QOL較差。還有其他研究專門比較癲癇患者術前與術后QOL，患者在手術治療后更能夠就業或上學，社交能力、運動技能和情感關系也有所提高。控制達無發作也是提高兒童癲癇患者術后QOL的一個主要因素。無發作對于提高成年及兒童癲癇患者術后的QOL都至關重要。持續藥物治療的難治性癲癇患者通常只有在發作自發緩解的情況下，他們的QOL才有相似的提高。然而，手術治療的患者更有機會完全停止服用AEDs，進而可以使那些經適當篩選過的患者的QOL進一步提高。
4 與藥物治療相比，成功的癲癇手術是否能降低死亡率
毫無疑問，癲癇患者的預期壽命會縮短。以普通人群為基礎的研究顯示，癲癇患者的死亡率增加2～3倍，而耐藥性癲癇相關的研究報道其死亡率是普通人群的5倍。雖然死因多種多樣，但發作相關的死亡和癲癇猝死約占2/3。
直接比較難治性癲癇患者藥物治療和手術治療死亡率的研究很少。一項隊列研究將手術患者和經術前評估不宜手術的患者進行對比，結果發現藥物治療的患者全因死亡率是手術治療的2.4倍，而因發作相關死亡的是其4.5倍。仍有發作的患者(不論何種治療)在納入研究后1年死亡的可能性是無發作患者的4.6倍，提示死亡風險與是否無發作相關。此外還有三項比較藥物治療與手術治療的研究。其中Vickrey等報道手術治療的患者存活率更高，然而還有研究則發現兩種治療沒有明顯差異。上述研究結果的差異可能是由于不同研究納入的研究對象不一致導致的。Vickrey等所納入的藥物組患者為不適宜手術治療的患者，這提示其與手術組患者存在內在差異。而Guldvog等研究中有大量手術治療的患者仍有發作，提示從一開始這些患者可能就是不適宜手術治療的。Sperling等對一組手術治療的成年患者的死亡率進行比較分析，發現無發作可以降低死亡率，以至于與普通人群相接近。然而不幸的是，發作頻率減少不能降低死亡率。只要達到無發作，手術類型對死亡率就沒有影響。雖然手術治療有風險，但癲癇手術過程中出現死亡及其罕見。
目前沒有研究比較藥物治療與手術治療癲癇患兒的死亡率。一項基于人群的研究對癲癇患兒隨訪40余年，發現其死亡率是普通人群的3倍，且55%的死因與癲癇有關。在該研究中未達到5年無發作的患兒死亡率最高，這強調了不論何種治療方式，持續發作對生存期都有影響。還有一項研究對癲癇患兒隨訪30年，發現死亡率高于一般人群的現象更多見于伴有神經功能缺陷和發作控制不良的患兒。因此，手術治療與藥物治療死亡率的比較直接取決于發作是否能夠完全控制。
5 哪一種治療方式成本更高
癲癇的經濟負擔是顯著的，其中難治性癲癇與其所占成本是不成比例的。有研究估算，15%～25％的難治性癲癇患者占用了50%～80％的護理成本。癲癇的經濟負擔是難以估算的，因為這需要囊括直接醫療、非醫療、間接的以及無形的花費。直接醫療成本，包括門診就診費、藥費、住院費用、診斷檢查測試費和手術費，通常比較容易明確。而間接成本就不好明確定量，它包括患者或他們照料者的生產力下降所造成的損失以及過早的死亡。當考慮到兒科人群的全面認知潛能可能因癲癇受到限制時，生產力下降所造成的經濟損失是難以計算的。其他間接費用還包括親屬照料、教育支持和行為療法，這些往往是必需的，特別是對于兒童癲癇患者。難治性癲癇患者的間接成本更難以估算，有研究顯示其占了總成本的75%。無形的成本包括生活中因患有癲癇所承受的疼痛、痛苦及心理負擔，由于很難評估這些方面的金錢價值，所以很少去計算這些成本。
因為排除任何一個組成都有可能會大大改變最終的評估，所以任何一項關于癲癇治療成本效益的研究都必須仔細檢驗，以了解其對哪些成本組成進行了分析。由于癲癇手術的初始費用很高，因此將繼續藥物治療與手術治療進行比較很重要。然而，由于實現貨幣收益需要數年，所以藥物與手術費用的比較需要一個長周期。盡管前瞻性收集成本數據是獲得難治性癲癇真實成本的最理想方式，但大部分研究依賴于回顧性資料分析或使用藥物試驗、文獻回顧或專家共識的數據進行成本估算。
Platt和Sperling進行了一項關于治療難治性TLE的回顧性費用分析，對手術治療與藥物治療的直接與間接費用都進行了比較。模型是基于他們自己的經驗以及從文獻中衍生的平均費用和結果。雖然手術的初始費用較高，但其與持續10年服藥的費用相比較并不高。因為手術可增加無發作的可能性，進而減少生產力的損失，從而減少手術治療的間接費用。一項回顧性病例對照研究比較了手術治療與藥物治療TLE的直接成本。術后2年無發作患者的直接成本減少了37%，這主要與減少了AEDs和住院費用有關。未達到無發作的患者和拒絕手術的或不適宜手術的患者與基線相比，他們的費用沒有明顯差異。還有兩項研究將小兒癲癇手術的費用與繼續藥物治療的費用進行比較。Keene和Ventureya使用決策分析模型，基于假設一期皮層切除術后有67%的患者達無發作，與繼續藥物治療的難治性癲癇中10%自發緩解無發作的患者相比較，進行直接和間接費用的估算，雖然手術治療的初始費用更高，但14年后可與藥費相等。間接費用是總費用的主要組成部分，手術組的間接費用少于50%。假設中的變異包括了減少手術成功率至45%，提高藥物組自發緩解率至25%，以及增加手術成本至50%和改變手術后預期使用的AEDs，這些變化中沒有一個結果支持繼續藥物治療優于手術。Widjaja等最近進行了類似的決策分析模型，他們將接受手術治療的難治性癲癇患兒與一組具有手術資格但繼續藥物治療的患兒進行比較。與Keene和Ventureya不同的是，研究中包含了侵入性EEG監測的使用，從而大大增加了手術的費用。與藥物治療相比，手術1年成本效益比率增加36 900美元，其1年貨幣凈收益為正。此外，癲癇手術初始費用較高被術后1年無發作的明顯優勢抵消了。盡管所有的該類研究似乎表明了手術治療難治性癲癇具有較好的經濟效益，但仍需進一步研究以充分闡明長期成本優勢以及成本的減少與其他結局(如無發作、QOL、死亡率)的相互關系。
6 結論
盡管難治性癲癇的治療有了一定的進展，但關于各種治療方法對結局影響的比較仍然不夠。唯一可用的是RCT證據支持手術治療成年TLE患者優于繼續藥物治療，但這可能不完全適用于各種類型的難治性癲癇。手術治療也明顯改善認知、QOL、社會心理功能、成本和死亡率，但這取決于無術后功能缺陷和癲癇控制達無發作。需要注意的是，術后只有發作減少的患者沒有獲得同樣積極的治療作用。因此，選擇術后無發作的可能性高的候選人至關重要。同時，要認識到藥物治療也可能會使一部分難治性癲癇患者達無發作。因此，當無發作的可能性很小或手術治療的不良反應很明顯時，繼續藥物治療是一個合理的且可能具有同樣療效的選擇。當選擇手術還是藥物治療難治性癲癇時，除了要考慮無發作這一最終目標，還要考慮到該治療方式對其他方面的潛在影響，以便充分認識該治療對患者生活的影響。
設計RCTs比較手術治療與藥物治療在倫理上存在挑戰，但將手術治療患者與具有手術資格但拒絕手術治療的患者進行比較具有重要意義。難治性癲癇的異質性需要多中心合作以提供足夠的病例數量。了解所有難治性癲癇患者的最佳治療方式對改善其預后很重要。此外，了解不同結局之間的相互關系將有助于改善醫療工作為患者提供更好的醫療決策。
譯自：M. Scott Perry，Michael Duchowny. Surgical versus medical treatment for refractory epilepsy: outcomes beyond seizure control. Epilepsia, 2013, 54(12):2060-2070.
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約有1/3的癲癇患者發展為耐藥性癲癇，即經兩種合理的、足量的抗癲癇藥物(AEDs)治療仍有發作，且再添加其他藥物也很難使發作得到控制的癲癇。因此，耐藥性癲癇患者越來越傾向于通過手術治療使發作得到較快且持續性地控制。在一項比較手術與藥物治療難治性顳葉癲癇(TLE)患者的隨機對照試驗(RCT)中，Wiebe等指出，顳葉切除所取得的無發作率高于繼續藥物治療。該研究還發現，手術治療組的患者在生活質量、就業率及學校出勤率方面也有所提高，提示手術治療除了控制發作之外，還有獲得其他滿意的結果。
除了這個RCT研究，比較藥物與手術治療結局的一級數據相對缺乏。這類研究存在較大的障礙，包括由于年齡、病因和癲癇類型所致的臨床數據的異質性。同樣的，延緩經篩選適合手術的患者的治療時間也面臨倫理問題。例如，對于某些適宜手術治療的癲癇性腦病患兒，延遲任何確定性治療都有可能導致進一步的腦損傷。另有研究顯示，癲癇發作到手術治療的間隔時間與癲癇嚴重程度相關。類似成年癲癇，TLE的病程與顳葉內外結構萎縮相關，因此，如果延遲手術可能影響療效。
盡管存在這些限制，我們可以通過回顧相關的隊列和橫斷面研究來比較藥物治療與手術治療難治性癲癇的研究，仍然很有價值。為了向患者及其家屬提供最全面的咨詢服務，要讓他們認識到治療的作用除了控制發作以外，還包括其他方面：治療費用、生活質量、認知功能、心理功能以及死亡率。了解患者的特點如何影響這些結局指標也同樣重要。例如，早期手術治療可能對兒童期發病患者的智能發育有重大影響，而對成年智力影響則較小。對獨立生活能力方面的影響在成年患者群中常常是不盡相同的。
Spencer和Huh回顧了手術治療成年和兒童癲癇患者的療效，并著重對無發作率、生活質量、死亡率、認知功能及精神病共患病這些方面的結局進行分析。該項回顧性研究指出成功的癲癇手術可以影響多方面的結局，但該研究沒有回顧或對比分析藥物替代手術治療的結局差異。另外還有一些研究專門分析了藥物或手術治療的其中一個或幾個結局指標，但極少有研究將兩種治療進行對比分析。在本研究中，我們試圖回顧性分析藥物或手術治療難治性癲癇的結局差異。我們通過回顧關于兒童及成年癲癇的文獻，討論不同人群的特點對治療方案選擇的影響。我們將那些直接比較不同治療結局的研究進行綜述(表 1)。除了發作控制方面，我們還分析了關于比較兩種治療的治療費用、死亡率、認知發育和社會心理方面的數據。
表1
比較藥物與手術治療難治性癲癇的研究匯總
作者在PubMed數據庫通過單獨和組合搜索關鍵詞“難治性癲癇”，“耐藥性癲癇”“結局”，“藥物治療”，“手術”，“生活質量”，“費用”，“社會心理”，“認知”和“死亡”進行文獻搜索。所有文章類型均被列入搜索。作者對所有文獻進行回顧并篩選出與該研究主題相關的文章，還將對這些文章里所引用的相關參考文獻進行復習。該綜述只包含英文文章。
1 藥物與手術治療對慢性局灶性癲癇的發作控制
雖然難治性癲癇的治療需要考慮到多方面的結局，但都沒有達到無發作重要。本綜述中關于無發作對其他領域影響的討論也證實了這一點。基于一項成年難治性TLE的RCT顯示，目前手術治療的療效被認為明顯優于長期藥物治療。該研究將顳葉切除術后1年的無發作率與已批準手術治療但等待1年仍繼續藥物治療1年后的無發作率進行比較，結果發現手術組的無發作率為58%，而藥物治療組只有8%。隨后又有一項關于比較TLE早期手術治療與藥物治療的RCT。由于在隨訪至2年時，經顳葉切除治療的15例患者中有11例達到無發作，而藥物治療的23例患者中無1例達無發作，因此該試驗被提前終止。盡管該結果支持外科手術治療經合理篩選的患者具有優越性，但其主要是針對TLE，因此該結論在應用于其他類型的難治性癲癇有一定局限性。
此外，還有關于手術與非手術治療的療效比較的觀察性研究和橫斷面研究。Schmidt和Stavem對20項(其中19項為非隨機研究)該類型研究進行薈萃分析，其中有17項研究只納入顳葉手術治療患者。非隨機研究對照組的選擇并非總是一致的(例如，患者不適宜手術治療、患者拒絕手術或正在等待手術治療)，因此存在偏倚。盡管如此，手術治療組中有44%的患者達到無發作，而藥物治療組只有12%，并且手術治療組中有更多的患者(36%)最后能夠完全停用AEDs，支持了隨機試驗中關于手術治療優于藥物治療的結論。
Choi等利用Monte-Carlo決策分析方法比較了手術與藥物治療，指出只有在一些不可能的條件下(例如手術死亡率> 24%，藥物治療的每年緩解率> 79%，單獨藥物治療出現致殘性發作的概率低等)藥物治療才會優于手術治療。由于缺乏直接比較顳葉外手術治療與藥物治療的研究，因此還不能推斷顳葉外手術治療的相對療效。值得注意的是，Schmidt和Stavem的薈萃分析顯示，藥物治療組有12%的患者達到無發作，表明藥物治療對難治性癲癇也有作用。之前有研究報道難治性癲癇有自發緩解或對藥物有反應的趨勢。其中一項關于成年難治性癲癇的研究顯示，30%患者的發作控制達至少2年。在發作達到控制之前除了發作頻率減少，沒有其他變量有提示預后良好的作用。添加藥物或調整藥物方案也有可能達到無發作。添加一種新的藥物可以使難治性癲癇患者中增加16%的患者無發作，同時使21%的發作得到明顯改善。類似的，一項關于兒童癲癇的研究顯示，逐漸增加藥物劑量到最大耐受劑量能夠使10%的患者達到無發作。
關于比較手術與藥物治療兒童癲癇療效這方面的研究有限。現有的研究缺乏像成年癲癇的研究那樣嚴格的隨機前瞻性設計，從而導致研究對象具有異質性，結局可能受到多種輔助變量的影響。Widjaja等進行一項關于兒童難治性癲癇的分析，將15例隨機選擇的已接受外科切除治療的患兒與15例繼續藥物治療患兒進行比較，結果顯示，手術組共有9例患兒達無發作，而藥物組只有3例無發作，且手術治療組的發作頻率減少達42%以上。
Mikati等一項關于難治性癲癇的研究結果顯示，手術組的2年無發作率明顯高于非手術對照組(手術組高達79%，對照組僅21%)。在成年患者中，對照組缺乏一致性，主要由于致癇灶的定位差，很多患者不適合手術治療。Chen等研究發現兒童患者中，手術治療與藥物治療的無發作率沒有顯著差異。然而有研究顯示，藥物治療組的大部分患者接受過初級保健者的治療，且是在癲癇專家調整藥物治療方案后才具有良好的藥物反應。伴局灶性病變的患者在藥物調整后其反應性仍差，但該類患者對手術治療的反應良好。
雖然不在本文范疇，但仍要了解術前及圍手術期一些變量對手術療效具有一定的預測作用(表 2)，因此，在評估潛在的手術候選人時需要考慮到這些因素。很多變量與最后能否完全切除致癇灶具有相關性。多項研究結果表明，不管何種組織病理類型，完全切除致癇灶是術后無發作的唯一預測因素。
表2
術前和圍術期可能預測癲癇手術后無發作的變量
致癇灶的定位依賴于精準的解剖病變的表征描述及功能成像，以及電生理學生理病變的完整定位。雖然解剖學病灶或生理學病灶完整切除的患者，其無發作率可高達50%，只有解剖和生理學上致癇灶同時被完整切除的患者才最有可能達到無發作。當不可避免的解剖和功能區域不完全切除，控制達無發作是不可能的。
總之，現有的證據表明，難治性局灶性癲癇患者經手術切除治療后更有可能無發作，手術治療的療效優于繼續藥物治療。然而，這些數據沒有闡明關于顳葉外癲癇的療效，且行進一步RCTs的可能性不大。因此，在將來的前瞻性研究中，適宜手術治療而又推遲手術時間的患者很可能是最好的手術對照組。
2 與藥物治療相比，手術治療是否有利于改善認知功能
癲癇發作對智能發育有不利影響。雖然有一些因素被認為可能與認知功能下降有關，但內在的耐藥性及早期發作的作用是最重要的。一項對8歲前診斷為癲癇的兒童進行的前瞻性隊列研究顯示，起病年齡早及藥物耐藥性導致了全面性智商(IQ)下降。藥物耐藥性的影響最顯著是在嬰兒期(0～3年)，如果沒有產生耐藥性，起病年齡對結果沒有影響，這些結果支持對于難治性癲癇的嬰幼兒，應早期積極治療以使其發作得到控制。
難治性TLE的認知功能易受到癲癇反復發作的影響。關于這方面的臨床隊列解剖學研究結果顯示，白質和灰質結構均進行性萎縮且萎縮與癲癇病程和發作頻率，尤其左側大腦半球起源的發作相關。產前和早期獲得的優勢半球的顳葉病灶也會破壞語言的接收和表達網絡。兒童期發病的TLE早期出現腦體積尤其是白質束的減少，將導致認知功能的下降。一項關于兒童期起病的成年難治性癲癇的回顧性研究證實了早發的慢性TLE的影響。研究發現語言學習和回憶在兒童期就存在缺陷，開始的基線水平并不明顯，隨后逐漸下降。遲發性的耐藥性癲癇對認知也有影響。新診斷的成年癲癇在診斷后1年與健康對照組相比，前者在記憶、精神運動速度和高級執行功能方面均存在損害。成年期新發的耐藥性癲癇更常影響的是注意/處理和視覺/口頭記憶功能，而兒童期開始發作的則對語言理解和知覺組織能力的影響更顯著。
控制發作被認為可以改善認知以及避免進一步的退化。雖然手術和藥物治療都可以達到無發作這一目標，但兩種治療都有相關副作用，從而也會影響其結局。例如，只有增加AEDs劑量才有可能使發作得到控制，進而這又引起額外的認知功能損害。同樣手術治療可能達到無發作，但其在解剖學上破壞了認知處理所必需的神經網絡。
Helmstaedter等進行了一項縱向研究，將接受顳葉切除手術和藥物治療的成年難治性癲癇患者進行比較，并對記憶和非記憶功能進行了檢測，發現兩組患者的記憶功能均受到損害，而非記憶功能保持穩定。無發作的患者更常見于手術治療組，且無發作患者的記憶及非記憶功能更有可能隨著時間逐漸得到恢復。發作得到控制和發作前更高的認知狀態是結局良好的預測指標。雖然術后無發作對認知具有改善作用，但手術失敗，尤其是左側大腦半球切除術，會加速記憶力衰退。Skirrow等對接受顳葉切除術和因術前數據不一致而維持藥物治療的癲癇患兒進行隨訪，并對兩組患兒的長期認知功能進行比較，結果發現手術治療的患兒在全面IQ評分方面有明顯提高，但這種提高直到術后6年才表現出來。術前IQ較低的患兒在術后IQ的提高最明顯。雖然有認知功能障礙和術前功能較好的患兒可能受益于術后發作減少，但功能較好的患兒在術后下降的風險更高。經大腦半球切除術治療的難治性兒童癲癇患者在運動和語言發育方面均有改善，尤其是早期無發作的患兒。相反的，Smith等發現雖然手術組中很多患者達到無發作，但術后1年認知狀態與藥物治療組相比并沒有顯著改變。可能原因是，該研究的隨訪時間可能不足以評估認知功能的改變，并且該研究的所有患兒都在服用AEDs。認知功能的改善與停止服用AEDs密切相關，這也是手術相較于藥物治療的一個潛在優勢。
來自對照及非對照研究的有限證據表明，成功的癲癇手術，即術后發作完全得到控制，有可能改善認知功能。即使是那些達到無發作的患者，術后認知的改善并非絕對的，且可能需要數年才有改善。藥物治療也有可能使認知得到改善，但手術治療除了常常可以改善認識功能外，還有一個額外的好處是可能使患者完全減停AEDs。然而，癲癇手術不成功會加速現有功能障礙或產生新的功能障礙，這些可能在藥物治療不會發生。
3 與藥物治療相比，手術治療可以逆轉慢性局灶性癲癇患者的社會心理惡化嗎
癲癇的不可預測性及其羞恥感引起了各種各樣的社會心理問題，包括教育程度較低、就業不足和失業、社會經濟地位較低、結婚率低，以及增加心身疾病的發病率。這些是許多影響癲癇患者生存質量(Quality of life, QOL)評估的因素中的一小部分。荷蘭的一項大型隊列研究對新診斷癲癇隨訪時間超過30年，結果顯示患者的結婚率、學習成績、就業狀況明顯低于一般人群。該影響在兒童期發病癲癇患者更明顯，特別是需要持續用藥的患者，不論其發作是否控制。芬蘭的一項關于兒童期發病的、非難治性癲癇的隊列研究報道，患者就業率、結婚率及駕駛率均有所降低，且無論發作控制狀態，對社會心理功能影響最大的是AEDs的使用。這并不是說癲癇發作的控制不能提高QOL，有研究指出繼續服藥的無發作患者的并發癥更少，有更積極的健康狀態。無發作對QOL的影響即使不高于也可能等同于持續用藥對于難治性癲癇患者的影響。
很少有研究直接比較藥物和手術治療對QOL的影響。一項比較藥物與手術治療的RCT發現，與藥物治療相比較，顳葉切除手術后的患者QOL有顯著性提高，差異具有統計學意義。而手術患者較藥物治療患者的就業率及上學率有所增高，但并沒有統計學差異。
最近的一項關于成年癲癇患者QOL的研究認為，不可接受手術治療或選擇不進行手術治療的患者QOL得分明顯低于手術患者。AEDs的耐受性及療效、發作頻率和就業狀況是QOL的主要影響因素。其他關于成年患者的研究主要關注于術前和術后QOL的比較，結果表明外科治療有助于提高QOL。Seiam等回顧了32項關于手術治療的癲癇患者的QOL研究，其中有29項(90%)研究顯示，手術治療至少在QOL的某個領域有顯著的積極效果。術前心理功能，定義為術前就存在的心理疾病或心理功能經過驗證檢測不好的，是術后QOL差的最重要的預測因素。事實上，情緒是影響癲癇患者QOL的一個主要因素。術后仍有發作的患者有可能出現精神疾病惡化或新發，而無發作的患者術后精神疾病往往可以得到改善或保持不變。不論何種治療，癲癇預后是術后QOL提高的最重要的預測因素。無發作患者的總體QOL比發作頻率只是減少的患者提高了3倍。然而，發作頻率對仍有發作患者的QOL的影響就沒有那么明確了(例如，每天有發作對QOL的影響是否比每周有發作的影響大？)。然而，還有一些研究發現術后預后與QOL沒有明顯相關性。除了術后仍有發作，術前有不切實際期望或術后有功能缺失的患者，其QOL可能下降。
難治性癲癇患者選擇繼續藥物治療也可以使QOL改善。拒絕手術治療的癲癇患者的QOL仍然有可能得到明顯的提高，這通常與發作自發緩解有關。當然，只有20%～30%患者的發作自發緩解，且更常見于發作不頻繁的患者，因此其發生率可以忽略不計。發作緩解的難治性癲癇患者常常復發，因此很少患者可以撤藥。繼續服藥及藥物副作用也是影響QOL的主要因素，這提示手術治療使發作得到控制和撤藥將可以提高QOL。
與成年患者的研究類似，很少有研究直接對比手術和藥物治療對難治性癲癇兒童QOL的影響。Mikati等將一組接受癲癇手術治療的患兒與不適宜手術治療的難治性癲癇患兒以及健康兒童進行比較。該研究中非手術患兒是不適宜手術治療的候選人，因此其疾病狀態并沒有完全匹配，盡管如此，手術患兒的行為方面的結局優于非手術患兒，且術后無發作患兒的QOL與健康對照組相似。Smith等對手術治療后無發作的癲癇患兒和術后仍有發作的患兒以及持續藥物治療的難治性癲癇患兒這三組的心理健康進行比較，發現術后無發作的患兒在心理健康方面有輕微的優勢，但在抑郁或焦慮等方面并沒有比非手術患兒有任何優勢。另一項比較手術與藥物治療兒童癲癇的研究顯示，在行為、情感或社會功能方面，兩種治療沒有優劣之分，除了一些早期就進行了手術的患者。大腦半球切除術治療的患兒與非手術治療患兒相比，前者QOL有所提高，而癲癇持續發作及大劑量AEDs提示QOL較差。還有其他研究專門比較癲癇患者術前與術后QOL，患者在手術治療后更能夠就業或上學，社交能力、運動技能和情感關系也有所提高。控制達無發作也是提高兒童癲癇患者術后QOL的一個主要因素。無發作對于提高成年及兒童癲癇患者術后的QOL都至關重要。持續藥物治療的難治性癲癇患者通常只有在發作自發緩解的情況下，他們的QOL才有相似的提高。然而，手術治療的患者更有機會完全停止服用AEDs，進而可以使那些經適當篩選過的患者的QOL進一步提高。
4 與藥物治療相比，成功的癲癇手術是否能降低死亡率
毫無疑問，癲癇患者的預期壽命會縮短。以普通人群為基礎的研究顯示，癲癇患者的死亡率增加2～3倍，而耐藥性癲癇相關的研究報道其死亡率是普通人群的5倍。雖然死因多種多樣，但發作相關的死亡和癲癇猝死約占2/3。
直接比較難治性癲癇患者藥物治療和手術治療死亡率的研究很少。一項隊列研究將手術患者和經術前評估不宜手術的患者進行對比，結果發現藥物治療的患者全因死亡率是手術治療的2.4倍，而因發作相關死亡的是其4.5倍。仍有發作的患者(不論何種治療)在納入研究后1年死亡的可能性是無發作患者的4.6倍，提示死亡風險與是否無發作相關。此外還有三項比較藥物治療與手術治療的研究。其中Vickrey等報道手術治療的患者存活率更高，然而還有研究則發現兩種治療沒有明顯差異。上述研究結果的差異可能是由于不同研究納入的研究對象不一致導致的。Vickrey等所納入的藥物組患者為不適宜手術治療的患者，這提示其與手術組患者存在內在差異。而Guldvog等研究中有大量手術治療的患者仍有發作，提示從一開始這些患者可能就是不適宜手術治療的。Sperling等對一組手術治療的成年患者的死亡率進行比較分析，發現無發作可以降低死亡率，以至于與普通人群相接近。然而不幸的是，發作頻率減少不能降低死亡率。只要達到無發作，手術類型對死亡率就沒有影響。雖然手術治療有風險，但癲癇手術過程中出現死亡及其罕見。
目前沒有研究比較藥物治療與手術治療癲癇患兒的死亡率。一項基于人群的研究對癲癇患兒隨訪40余年，發現其死亡率是普通人群的3倍，且55%的死因與癲癇有關。在該研究中未達到5年無發作的患兒死亡率最高，這強調了不論何種治療方式，持續發作對生存期都有影響。還有一項研究對癲癇患兒隨訪30年，發現死亡率高于一般人群的現象更多見于伴有神經功能缺陷和發作控制不良的患兒。因此，手術治療與藥物治療死亡率的比較直接取決于發作是否能夠完全控制。
5 哪一種治療方式成本更高
癲癇的經濟負擔是顯著的，其中難治性癲癇與其所占成本是不成比例的。有研究估算，15%～25％的難治性癲癇患者占用了50%～80％的護理成本。癲癇的經濟負擔是難以估算的，因為這需要囊括直接醫療、非醫療、間接的以及無形的花費。直接醫療成本，包括門診就診費、藥費、住院費用、診斷檢查測試費和手術費，通常比較容易明確。而間接成本就不好明確定量，它包括患者或他們照料者的生產力下降所造成的損失以及過早的死亡。當考慮到兒科人群的全面認知潛能可能因癲癇受到限制時，生產力下降所造成的經濟損失是難以計算的。其他間接費用還包括親屬照料、教育支持和行為療法，這些往往是必需的，特別是對于兒童癲癇患者。難治性癲癇患者的間接成本更難以估算，有研究顯示其占了總成本的75%。無形的成本包括生活中因患有癲癇所承受的疼痛、痛苦及心理負擔，由于很難評估這些方面的金錢價值，所以很少去計算這些成本。
因為排除任何一個組成都有可能會大大改變最終的評估，所以任何一項關于癲癇治療成本效益的研究都必須仔細檢驗，以了解其對哪些成本組成進行了分析。由于癲癇手術的初始費用很高，因此將繼續藥物治療與手術治療進行比較很重要。然而，由于實現貨幣收益需要數年，所以藥物與手術費用的比較需要一個長周期。盡管前瞻性收集成本數據是獲得難治性癲癇真實成本的最理想方式，但大部分研究依賴于回顧性資料分析或使用藥物試驗、文獻回顧或專家共識的數據進行成本估算。
Platt和Sperling進行了一項關于治療難治性TLE的回顧性費用分析，對手術治療與藥物治療的直接與間接費用都進行了比較。模型是基于他們自己的經驗以及從文獻中衍生的平均費用和結果。雖然手術的初始費用較高，但其與持續10年服藥的費用相比較并不高。因為手術可增加無發作的可能性，進而減少生產力的損失，從而減少手術治療的間接費用。一項回顧性病例對照研究比較了手術治療與藥物治療TLE的直接成本。術后2年無發作患者的直接成本減少了37%，這主要與減少了AEDs和住院費用有關。未達到無發作的患者和拒絕手術的或不適宜手術的患者與基線相比，他們的費用沒有明顯差異。還有兩項研究將小兒癲癇手術的費用與繼續藥物治療的費用進行比較。Keene和Ventureya使用決策分析模型，基于假設一期皮層切除術后有67%的患者達無發作，與繼續藥物治療的難治性癲癇中10%自發緩解無發作的患者相比較，進行直接和間接費用的估算，雖然手術治療的初始費用更高，但14年后可與藥費相等。間接費用是總費用的主要組成部分，手術組的間接費用少于50%。假設中的變異包括了減少手術成功率至45%，提高藥物組自發緩解率至25%，以及增加手術成本至50%和改變手術后預期使用的AEDs，這些變化中沒有一個結果支持繼續藥物治療優于手術。Widjaja等最近進行了類似的決策分析模型，他們將接受手術治療的難治性癲癇患兒與一組具有手術資格但繼續藥物治療的患兒進行比較。與Keene和Ventureya不同的是，研究中包含了侵入性EEG監測的使用，從而大大增加了手術的費用。與藥物治療相比，手術1年成本效益比率增加36 900美元，其1年貨幣凈收益為正。此外，癲癇手術初始費用較高被術后1年無發作的明顯優勢抵消了。盡管所有的該類研究似乎表明了手術治療難治性癲癇具有較好的經濟效益，但仍需進一步研究以充分闡明長期成本優勢以及成本的減少與其他結局(如無發作、QOL、死亡率)的相互關系。
6 結論
盡管難治性癲癇的治療有了一定的進展，但關于各種治療方法對結局影響的比較仍然不夠。唯一可用的是RCT證據支持手術治療成年TLE患者優于繼續藥物治療，但這可能不完全適用于各種類型的難治性癲癇。手術治療也明顯改善認知、QOL、社會心理功能、成本和死亡率，但這取決于無術后功能缺陷和癲癇控制達無發作。需要注意的是，術后只有發作減少的患者沒有獲得同樣積極的治療作用。因此，選擇術后無發作的可能性高的候選人至關重要。同時，要認識到藥物治療也可能會使一部分難治性癲癇患者達無發作。因此，當無發作的可能性很小或手術治療的不良反應很明顯時，繼續藥物治療是一個合理的且可能具有同樣療效的選擇。當選擇手術還是藥物治療難治性癲癇時，除了要考慮無發作這一最終目標，還要考慮到該治療方式對其他方面的潛在影響，以便充分認識該治療對患者生活的影響。
設計RCTs比較手術治療與藥物治療在倫理上存在挑戰，但將手術治療患者與具有手術資格但拒絕手術治療的患者進行比較具有重要意義。難治性癲癇的異質性需要多中心合作以提供足夠的病例數量。了解所有難治性癲癇患者的最佳治療方式對改善其預后很重要。此外，了解不同結局之間的相互關系將有助于改善醫療工作為患者提供更好的醫療決策。
譯自：M. Scott Perry，Michael Duchowny. Surgical versus medical treatment for refractory epilepsy: outcomes beyond seizure control. Epilepsia, 2013, 54(12):2060-2070.
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