難治性癲癇的患者常常伴有海馬硬化, 是耐藥性癲癇的主要致病因素。海馬硬化在長期復雜的癲癇發作過程中逐漸形成, 兩者之間的作用關系一直是癲癇領域的研究熱點。現結合近年來國內外研究的新進展探討海馬硬化與癲癇之間的關系, 為顳葉癲癇的臨床診療提供新的思路
引用本文： 高杰, 鄧艷春. 海馬硬化與癲癇. 癲癇雜志, 2016, 2(1): 64-66. doi: 10.7507/2096-0247.20160012 復制
癲癇是一種嚴重損害中樞神經系統的慢性疾病，發病率僅次于腦血管病，嚴重影響患者的生活質量。在我國保守估計約有900萬癲癇患者，并且每年還以40～60萬新發病例迅速增長。隨著抗癲癇藥物(AEDs)的不斷發展與應用，70％～80％的癲癇患者得到了有效的控制甚至是治愈，但仍有30％~40％的患者藥物治療效果不佳。在這些患者中伴有海馬硬化(HS)的顳葉癲癇占據相當大的比例，HS被認為是顳葉癲癇的重要病理標志。本文就目前國內外HS與顳葉癲癇的相互作用關系加以闡述。
1 國內外研究現狀
對于HS與癲癇的關系目前的研究認為有以下4個方面值得引起注意。首先，與基因相關的因素造成HS的改變。臨床上部分患者對AEDs的劑量已達到最大耐受程度，甚至聯用2～3種藥物效果都不是很滿意，這些都高度提示此類患者有可能是基因發生了改變。Kasperaviciute等研究發現顳葉內側癲癇伴HS與SCN1A基因附近常見的遺傳變異有關[1]。研究還發現編碼電壓門控鉀離子通道kv12.2基因缺失和異常會造成海馬錐體神經元放電閾值降低神經元過度興奮，實驗小鼠表現出持續的癲癇發作[2]。現代醫學認為癲癇是一種離子通道病，編碼K+、Na+、Ca2+等多種離子通道的基因異常改變必然會編碼出異常的蛋白，造成海馬結構的改變對AEDs效果不佳。此外，線粒體以其獨有的母系遺傳方式對顳葉癲癇也有一定的影響，細胞內線粒體功能障礙對神經元的興奮性有一定的作用，有研究指出線粒體DNA(Mitochondrial DNA, MtDNA)的突變會導致難治性顳葉癲癇發作[3]。其次，免疫相關性因素導致的海馬結構改變。Walker等[4]首次提出癲癇與免疫機制密切相關，癲癇網絡的形成與神經-免疫-內分泌密不可分，該網絡的破壞必然會造成海馬神經元的損傷[5]，繼而引發神經纖維脫髓鞘及HS和體積的縮小。研究顯示超過67%的經過AEDs治療且療效不佳的患者在經過免疫治療后取得了一定的療效，在自身免疫性疾病患者中癲癇的患病風險會顯著增高，這一相關性在兒童中尤為突出，癲癇和自身免疫性疾病常常并存，因此我們應考慮癲癇中自身免疫性病因的潛在作用[6]。再次，神經網絡重塑對海馬的影響。顳葉+癲癇附加癥(Temporal‘plus’epilepsy，T+E)并不是單純的顳葉放電，而是一個以顳葉為主的復雜的致癇神經網絡。神經網絡和神經元在基因和各種微環境的相互作用下使海馬細胞變性壞死調亡，建立起廣泛的異常突觸聯系，促使神經元高度興奮誘發癲癇發作[7, 8]。同時突觸囊泡蛋白形成并改變了神經遞質的釋放[9-11]，最終導致網絡重組使原有的平衡遭到破壞。最后，中樞神經遞質的異常與海馬病變。谷氨酸、γ-氨基丁酸(Gamma amino butyric acid, GABA)是維持大腦神經元興奮與抑制平衡的重要物質，谷氨酸代謝受體有8個亞型構成，有研究指出mGluR5與顳葉癲癇密切相關，在海馬區有顯著的表達。通過調節某些信號通路可以促使海馬區的神經元持續放電[12, 13]。GABAa受體的突變使得GABA無法正常維持神經元的興奮性，導致細胞膜電位降低興奮性增高，最終使得神經元的興奮抑制平衡被打破，成為了異常放電的基礎[14-18]。此外海馬結構以外的因素也可對海馬造成一定程度的損傷，占顳葉癲癇的23％左右，如腦部腫瘤、腦血管性疾病、腦發育畸形、炎癥性病變等，這些可能與鄰近腦組織的受壓使得神經元的興奮性改變以及缺氧造成的神經元細胞受損興奮性增高有很大的關系。
2 總結
HS突出的3個病理特點是神經元丟失、膠質細胞反應性增生和神經網絡重塑。AEDs如何預防和改變顳葉癲癇患者的HS是值得深入研究的。有研究指出AEDs通過調節膠質細胞膜受體基因的表達，尤其是鉀通道和腺苷激酶作用可能對HS的治療起到一定的作用[19]。文獻報道丙戊酸能夠抑制組蛋白去乙酰化酶的能力并對其進行調節，改變染色質的重塑和基因的表達，從而減輕神經元的興奮性毒性，改變海馬神經元的變性和死亡過程[20-23]。顳葉癲癇與海馬之間的重要關聯是眾所周知的，內側顳葉癲癇與HS在臨床相當普遍，有各種不同的理論從病理生理學機制上來解釋兩者之間的關系，兩者的因果關系也是醫學界一直富有爭議的焦點[24]。然而無論誰因誰果，避免長期反復的神經元異常放電造成患者認知、社會功能及生活質量的下降對患者無疑是最重要的。AEDs作為一線治療應始終貫穿整個過程，伴HS的癲癇患者對AEDs的治療反應不同，這對一些不能接受手術和存在手術禁忌證的患者來說是一種重要的治療方法。有研究應用卡馬西平與丙戊酸鈉聯合治療顳葉癲癇，總有效率達88.6%，顯著高于對照組的61.4%，研究結果認為卡馬西平與丙戊酸鈉聯合應用于治療顳葉癲癇可提高臨床療效，且不會增加藥物不良反應，是一種安全有效的顳葉癲癇治療方案[25]。也有文獻報道伴有HS的顳葉癲癇患者術后1年發作頻率減少，但遠期療效仍不明確，均需長期服用AEDs [26, 27]。因此，需要慎重評估患者是否需手術，不是所有的伴HS癲癇患者都要手術，癲癇是一種慢性疾病，應關注患者的遠期療效和手術帶來的認知損害，有時付出的代價是不能彌補的。已有研究發現患者未接受手術治療僅通過藥物治療，生活質量評分同樣得到了增高[28]，很大一部分藥物治療組患者在就業及教育因素中與手術組沒有統計學差異[29]。
隨著精準醫學時代的來臨，我們期待更加卓越的治療方案，需要不斷努力開發無創或微創的輔助治療手段，提高對顳葉癲癇的診療水平，更好更優地服務于臨床和患者，為顳葉癲癇的合理化治療提供有價值的參考依據。認識HS與癲癇的發病機制對臨床神經科醫生而言至關重要，是臨床正確診斷顳葉難治性癲癇的前提所在。未來的研究會使HS與癲癇的相互關系產生質的飛躍，找到新的潛在治療手段。
癲癇是一種嚴重損害中樞神經系統的慢性疾病，發病率僅次于腦血管病，嚴重影響患者的生活質量。在我國保守估計約有900萬癲癇患者，并且每年還以40～60萬新發病例迅速增長。隨著抗癲癇藥物(AEDs)的不斷發展與應用，70％～80％的癲癇患者得到了有效的控制甚至是治愈，但仍有30％~40％的患者藥物治療效果不佳。在這些患者中伴有海馬硬化(HS)的顳葉癲癇占據相當大的比例，HS被認為是顳葉癲癇的重要病理標志。本文就目前國內外HS與顳葉癲癇的相互作用關系加以闡述。
1 國內外研究現狀
對于HS與癲癇的關系目前的研究認為有以下4個方面值得引起注意。首先，與基因相關的因素造成HS的改變。臨床上部分患者對AEDs的劑量已達到最大耐受程度，甚至聯用2～3種藥物效果都不是很滿意，這些都高度提示此類患者有可能是基因發生了改變。Kasperaviciute等研究發現顳葉內側癲癇伴HS與SCN1A基因附近常見的遺傳變異有關[1]。研究還發現編碼電壓門控鉀離子通道kv12.2基因缺失和異常會造成海馬錐體神經元放電閾值降低神經元過度興奮，實驗小鼠表現出持續的癲癇發作[2]。現代醫學認為癲癇是一種離子通道病，編碼K+、Na+、Ca2+等多種離子通道的基因異常改變必然會編碼出異常的蛋白，造成海馬結構的改變對AEDs效果不佳。此外，線粒體以其獨有的母系遺傳方式對顳葉癲癇也有一定的影響，細胞內線粒體功能障礙對神經元的興奮性有一定的作用，有研究指出線粒體DNA(Mitochondrial DNA, MtDNA)的突變會導致難治性顳葉癲癇發作[3]。其次，免疫相關性因素導致的海馬結構改變。Walker等[4]首次提出癲癇與免疫機制密切相關，癲癇網絡的形成與神經-免疫-內分泌密不可分，該網絡的破壞必然會造成海馬神經元的損傷[5]，繼而引發神經纖維脫髓鞘及HS和體積的縮小。研究顯示超過67%的經過AEDs治療且療效不佳的患者在經過免疫治療后取得了一定的療效，在自身免疫性疾病患者中癲癇的患病風險會顯著增高，這一相關性在兒童中尤為突出，癲癇和自身免疫性疾病常常并存，因此我們應考慮癲癇中自身免疫性病因的潛在作用[6]。再次，神經網絡重塑對海馬的影響。顳葉+癲癇附加癥(Temporal‘plus’epilepsy，T+E)并不是單純的顳葉放電，而是一個以顳葉為主的復雜的致癇神經網絡。神經網絡和神經元在基因和各種微環境的相互作用下使海馬細胞變性壞死調亡，建立起廣泛的異常突觸聯系，促使神經元高度興奮誘發癲癇發作[7, 8]。同時突觸囊泡蛋白形成并改變了神經遞質的釋放[9-11]，最終導致網絡重組使原有的平衡遭到破壞。最后，中樞神經遞質的異常與海馬病變。谷氨酸、γ-氨基丁酸(Gamma amino butyric acid, GABA)是維持大腦神經元興奮與抑制平衡的重要物質，谷氨酸代謝受體有8個亞型構成，有研究指出mGluR5與顳葉癲癇密切相關，在海馬區有顯著的表達。通過調節某些信號通路可以促使海馬區的神經元持續放電[12, 13]。GABAa受體的突變使得GABA無法正常維持神經元的興奮性，導致細胞膜電位降低興奮性增高，最終使得神經元的興奮抑制平衡被打破，成為了異常放電的基礎[14-18]。此外海馬結構以外的因素也可對海馬造成一定程度的損傷，占顳葉癲癇的23％左右，如腦部腫瘤、腦血管性疾病、腦發育畸形、炎癥性病變等，這些可能與鄰近腦組織的受壓使得神經元的興奮性改變以及缺氧造成的神經元細胞受損興奮性增高有很大的關系。
2 總結
HS突出的3個病理特點是神經元丟失、膠質細胞反應性增生和神經網絡重塑。AEDs如何預防和改變顳葉癲癇患者的HS是值得深入研究的。有研究指出AEDs通過調節膠質細胞膜受體基因的表達，尤其是鉀通道和腺苷激酶作用可能對HS的治療起到一定的作用[19]。文獻報道丙戊酸能夠抑制組蛋白去乙酰化酶的能力并對其進行調節，改變染色質的重塑和基因的表達，從而減輕神經元的興奮性毒性，改變海馬神經元的變性和死亡過程[20-23]。顳葉癲癇與海馬之間的重要關聯是眾所周知的，內側顳葉癲癇與HS在臨床相當普遍，有各種不同的理論從病理生理學機制上來解釋兩者之間的關系，兩者的因果關系也是醫學界一直富有爭議的焦點[24]。然而無論誰因誰果，避免長期反復的神經元異常放電造成患者認知、社會功能及生活質量的下降對患者無疑是最重要的。AEDs作為一線治療應始終貫穿整個過程，伴HS的癲癇患者對AEDs的治療反應不同，這對一些不能接受手術和存在手術禁忌證的患者來說是一種重要的治療方法。有研究應用卡馬西平與丙戊酸鈉聯合治療顳葉癲癇，總有效率達88.6%，顯著高于對照組的61.4%，研究結果認為卡馬西平與丙戊酸鈉聯合應用于治療顳葉癲癇可提高臨床療效，且不會增加藥物不良反應，是一種安全有效的顳葉癲癇治療方案[25]。也有文獻報道伴有HS的顳葉癲癇患者術后1年發作頻率減少，但遠期療效仍不明確，均需長期服用AEDs [26, 27]。因此，需要慎重評估患者是否需手術，不是所有的伴HS癲癇患者都要手術，癲癇是一種慢性疾病，應關注患者的遠期療效和手術帶來的認知損害，有時付出的代價是不能彌補的。已有研究發現患者未接受手術治療僅通過藥物治療，生活質量評分同樣得到了增高[28]，很大一部分藥物治療組患者在就業及教育因素中與手術組沒有統計學差異[29]。
隨著精準醫學時代的來臨，我們期待更加卓越的治療方案，需要不斷努力開發無創或微創的輔助治療手段，提高對顳葉癲癇的診療水平，更好更優地服務于臨床和患者，為顳葉癲癇的合理化治療提供有價值的參考依據。認識HS與癲癇的發病機制對臨床神經科醫生而言至關重要，是臨床正確診斷顳葉難治性癲癇的前提所在。未來的研究會使HS與癲癇的相互關系產生質的飛躍，找到新的潛在治療手段。