特發性全面發作性癲癇(Idiopathic generalized epilepsy, IGE)是一類沒有明顯病因和大腦病灶的癲癇, 主要腦電圖(EEG)表現為突出背景的雙側對稱的癲癇放電。現在新興的無創的神經成像技術改變了以前對IGE的腦結構和功能網絡的研究模式。當前的研究者已經迅速地采用這些新技術研究IGE的腦特征性改變, 包括EEG、功能磁共振、同步腦電和功能磁共振、結構磁共振、彌散張量成像以及結構功能腦網絡技術。這些發現表明IGE中皮層-丘腦網絡中存在著結構和功能指標的異常, 且越來越多的多模態神經成像結果也評估了癲癇活動對大量腦功能網絡的影響。將來的研究將集中在多學科的融合和發展多模態神經成像技術, 更深入地研究IGE的腦網絡機制
引用本文： 羅程, 堯德中. 特發性全面性癲癇的神經影像研究進展. 癲癇雜志, 2016, 2(1): 55-63. doi: 10.7507/2096-0247.20160011 復制
癲癇是以反復的大腦神經元的超同步放電所致的中樞神經發作性功能障礙為特征的一種綜合征。特發性全面發作性癲癇(Idiopathic generalized epilepsy, IGE)是一組特殊的病因不明，且沒有確切的病灶所致，以全面發作為臨床表現的癲癇綜合征[1]。IGE通常占癲癇診斷總數的20%左右[2]，它又根據主要發作特征的差異分為不同的亞類，其中主要包括：失神發作、肌陣攣發作和全面強直陣攣發作[1]。在腦電圖(EEG)記錄上，其特征表現為發作期和發作間期出現2~5 Hz全面的棘慢波放電(generalized Spike and Wave Discharges, SWDs)。廣泛大腦皮層神經元的同步異常點燃而放電是其主要病理生理特征，但是到底是誰觸發了這些大量皮層的同步化活動，仍然存在爭議。1968年，Pierre Gloor提出用皮層-網狀理論來闡釋SWDs[3]，認為雙側廣泛的興奮性皮層和丘腦及腦干的網狀系統對SWDs的起源特別重要，SWDs來自這兩者之間的相互作用。這個假設在Prince和Farrell提出的青霉素貓科動物癲癇模型中得到了證實[4]。2002年，Meeren等在失神發作的大鼠模型研究中，發現體感運動皮層可能是SWDs放電的發生關鍵點，它在SWDs起源上扮演了引導者角色，可能是皮層-丘腦環路SWDs傳播的最初起源[5]。這些基礎研究對于IGE的癲癇活動起源沒有形成共識，但是均認為皮層-丘腦環路對于SWDs的傳播和維持起到重要作用。一般認為，一旦異常點燃癲癇活動導致皮層-丘腦環路的振蕩啟動，則廣泛皮層和丘腦間將形成一個振蕩網絡，二者之間相互驅動，由此放大和維持這種放電狀態。EEG是診斷和監測癲癇活動的重要神經檢查技術。自從EEG用于臨床以來，極大地推動了癲癇的診斷和治療。近年來，神經成像技術，尤其是磁共振成像技術(MRI)，得到了廣泛而長足的發展應用，為癲癇的腦機制研究開辟了一個新途徑。但是由于這些神經成像技術各有優缺點，這使得揚長避短的多模態技術的融合成為了一種趨勢。國際上大量的研究團隊已經開展了綜合利用這些多模態神經成像技術的癲癇機制研究，從癲癇放電產生、播散腦機制，到癲癇活動灶定位，再對癲癇患者術前評估、指導治療及判斷預后等都取得了重要進展。本文以神經成像技術為分節標準，將分別對IGE的EEG、結構MRI、擴散張量磁共振成像(Diffusion MRI)、功能MRI(Function MRI, fMRI)、同步EEG和fMRI以及腦網絡幾個方面的研究進展進行綜述。
1 腦電圖
EEG是指由電極記錄下的大腦皮層神經元節律性的自發生物電活動。它是大量整齊排列的皮層錐體細胞突觸后電位的總和。自從1875年英國醫生Richard Caton(1842-1926)首先報道了大腦皮層存在電位現象以來，腦電波的震蕩電位逐漸地進入了人類研究視野[6]。1935年Gibbs等描述了癲癇患者EEG中存在棘慢波放電現象，以此為標志，EEG就用于了癲癇的診斷和臨床管理[7]，持續至今成為癲癇臨床診治和科研中不可或缺的神經成像工具。
EEG能夠提供癲癇放電的時頻特征，不僅是診斷癲癇的重要手段，也有助于指導用藥、評估預后和術前定位。約12%~50%的癲癇患者在初次EEG檢查中可能不能發現異常，但是重復EEG記錄、長時間EEG記錄以及各種誘發實驗的使用，都有助于提高診斷。此外，由于發作間期癲癇放電沒有一個客觀的判定標準，即使經驗豐富的EEG專家之間也會對發作間期放電的判讀存在分歧，因此EEG的解釋要受到判讀者的主觀性限制[8]。在癲癇患者中，EEG能夠記錄到特征性的癲癇放電波形，包括棘波、尖波、多棘波、棘慢波等[7, 8]，通過對這些癲癇波時域、頻域和空域(空間分布)分析有利于診斷癲癇、區分癲癇類型。其中有關時域和頻域的分析要注意參考電極的影響，不同的參考電極可能得到不同的結果，新近出現的零參考技術可以起到規范相關分析的作用[9, 10]。精確定位癲癇放電的關鍵在于確定癲癇放電的起源區，特別是對于考慮手術的患者更有價值。發作間期、發作期的EEG記錄以及侵入性皮層EEG記錄的綜合運用，對癲癇放電起源區的定位更有價值。特別是對于起源區很靠近語言皮層的情況，皮層記錄既可以確定致癇區的范圍，也可以區分起源區與語言皮層的邊界，更好地保護患者的語言功能[8]。
2 結構磁共振成像
MRI的主要依據是核磁共振這一物理現象，當人體至于強靜磁場狀態下，人體組織內的氫質子被磁化產生宏觀縱向磁化矢量，在靜磁場中給予的射頻脈沖將改變這種宏觀縱向磁化矢量，進而這些質子發生弛豫輻射出射頻信號。成像系統通過收集射頻脈沖和人體組織內氫質子相互作用的信息，以重建出一份磁共振圖像。MRI能夠對多個組織參數進行成像，如T1、T2、質子密度、流速等等，綜合利用這些參數，MRI能夠很好地顯示人體不同的組織，特別對于軟組織具有較好的對比度，能夠很好地區分腦灰、白質和神經核團。因此，MRI對于癲癇大腦的成像具有重要意義。
在癲癇中MRI能夠顯示大腦中結構的異常，如海馬硬化、灰白質異位癥、發育畸形等與癲癇有關聯的顱內病灶；特別針對細微病灶的顯示優于其他成像技術。例如，僅顯示灰白質界限模糊或灰質局部輕微增厚等特征的局灶性皮質發育不良病灶，在MRI成像中也能清楚顯示，從而明確癲癇活動的起源[11]。但是對于沒有明確病灶和病因的癲癇類型，傳統的MRI診斷價值受限。近年來發展起來基于體素的形態學分析(Voxel-based morphometry，VBM)能夠在像素水平逐一分析結構特征。目前VBM已經應用于癲癇研究中，例如，有研究應用VBM在顳葉癲癇中，發現海馬、扣帶回、丘腦等區域灰質的損害[12]。在傳統MRI表現為陰性的特發性癲癇的大腦中，VBM也發現了細微的結構異常[13]。這些VBM發現的結構異常能夠反映癲癇的起源區，最近，我們在伴有中央顳區棘波放電的兒童良性癲癇研究中發現雙側頂下小葉和輔助運動區存在腦灰質體積增加，反映伴有中央顳區棘波放電的兒童良性癲癇的活動起源[14]。在IGE中，Bernhardt等發現丘腦體積的降低以及廣泛大腦皮層變薄[13]。但是不同研究組基于VBM的分析結果還是存在一些不一致的發現，如Betting等在失神發作癲癇患者中發現丘腦體積增加[15]。有些矛盾的結果需要收集更多的癲癇患者或者多醫學中心的聯合研究來佐證，以獲得可以重復的更真實的結果。盡管這些結果不一致，但也證實了皮層-丘腦環路中的腦灰質存在異常，能夠在一定程度上反映IGE的病理生理機制問題。當然，另外一種可能是這些原因不明的不同類型的癲癇對于皮層-丘腦環路腦結構的細微改變具有一定的不確定性，精煉癲癇的亞型進行研究有助于發現一致的結果。
3 擴散張量磁共振成像
擴散張量磁共振成像(Diffusion MRI)是目前唯一能夠在活體上直接測量分子位移擴散技術，能直接反映分子的可游動性。擴散張量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)是利用不同組織內水分子擴散特征的差異來進行成像的方法。擴散特征描述的是水分子隨機熱運動的物理現象，即布朗運動。水分子在純凈的液體中自由擴散，具有各向同性，擴散的平均距離與平均溫度和液體性質有關。在大腦內，腦脊液中的水分子具有各向同性的擴散運動，但是在腦實質中水分子的擴散運動不僅要受到組織細胞本身特征(如依附在蛋白質分子周圍構成水化層的結合水)的影響，也受到細胞內部及外部結構排列的影響，如細胞膜、髓鞘、白質纖維束等。這些受到約束的水分子的擴散運動更傾向于束縛縱向，而很少向束縛的垂直方向運動。這種有方向依賴性的擴散稱為各向異性。Basser等在1994年提出了應用多掃描方向的擴散張量成像方法來檢測組織內水分子的擴散情況[16]。通常用來描述擴散特征的兩個主要的指標是部分各向異性(Fractional anisotropy，FA)和表觀擴散系數(Apparent diffusion coefficient，ADC)。FA主要反映的是水分子活動方向，ADC反映的是水分子的擴散活動能力，ADC又通常由三個相互垂直方向上擴散系數的均值，即平均擴散系數(Mean diffusion，MD)來刻畫。在大腦中不同的組織內水分子的擴散特征差異是擴散成像的基礎，尤其在大腦白質中具有重要意義。DTI能夠根據擴散的方向及能力實現對白質纖維束的觀察、追蹤，對于白質的生理及病理改變比較敏感，被廣泛應用于腦發育、退變及神經精神疾病的研究中。
在癲癇中，以前的研究認為DTI有助于癲癇病灶的定位。Rugg-Gunn等對部分性癲癇的研究發現在癲癇起始區存在DTI參數異常，認為DTI可以幫助明確癲癇起因[17]。因此，DTI可以提供超出其他傳統結構檢查方式的獨特定位信息，有助于術前評估。在顳葉癲癇中也發現海馬和丘腦的擴散參數異常提示在部分性癲癇中除了癲癇灶之外，丘腦也發生了微結構的變化[18]。在IGE中也發現有丘腦、殼核、尾狀核等皮層下神經核團的FA和MD值的改變。這些擴散參數的改變提示組織結構破壞和細胞外空間膨脹，可能反映了與癲癇相關神經元損傷所致的微結構改變。
由于DTI能夠在活體上呈現白質纖維束的方向和集成度，在癲癇中，DTI也被用來評估白質纖維束的特征。在顳葉癲癇中有研究，報告邊緣系統中的扣帶回和穹窿內水分子擴散異常[19]。Powell等還發現在內側顳葉癲癇患者中，與語言區相連白質纖維束出現異常，這一現象可能反映了在顳葉癲癇患者語言功能的重組[20]。在大鼠失神癲癇模型中，應用DTI研究發現胼胝體前部白質出現DTI參數異常，根據不同癲癇模型間的對比研究者還建議DTI可以作為一個無創的生物學指標來監測治療效果[21]。此外，DTI能夠無創地實現運動通路(皮層-脊髓束)、語言通路、視覺通路等成像，在癲癇手術中，這些重要通路的預先確定有助保護患者的重要功能。
4 功能磁共振
人體組織中，氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白因分子結構的不同而呈現出不同的磁性特征，氧合血紅蛋白具有抗磁性，而脫氧血紅蛋白具有順磁性。因此，組織中脫氧血紅蛋白是一種天然的內源性磁共振成像對比劑。1990年Ogawa等發現了血氧水平依賴(Blood oxygenation level dependent，BOLD)現象[22]。當區域神經元被激活，腦組織氧代謝增加由此產生的脫氧血紅蛋白也增加，但是由于血管擴張和血流的顯著增加，而導致了局部的脫氧血紅蛋白濃度下降，這時BOLD信號顯著增高。BOLD敏感的fMRI就是根據這個原理，檢測伴隨有腦血流變化的血氧變化來達到間接地反映神經元活動的目的。目前作為一種無創的方法，BOLD-fMRI是應用最廣泛的一種fMRI檢測模式。在癲癇fMRI數據采集過程中需要考慮兩個影響數據質量的問題：抗癲癇藥物(AEDs)和患者的狀態。AEDs要影響腦內的代謝活動，從而影響癲癇患者的腦網絡連接，因此最佳的選擇就是以未服藥的新診斷癲癇患者作為研究對象；對于已服藥的癲癇患者，在倫理許可的情況下可以考慮在數據采集前24 h不服用AEDs，以降低藥物對腦網絡連接的影響[23]。在IGE中，SWDs對全腦神經元活動具有一個同步化過程，這將對腦網絡活動具有明顯的影響，因此對于研究設計要考慮發作活動對發作間期腦網絡連接的影響。癲癇發作具有不可預測性，對于發作期數據的收集具有較大難度。但在發作期fMRI數據采集過程中應慎重使用諸如閃光刺激、過渡換氣等臨床常用的誘發實驗，因為這些誘發實驗會對BOLD信號產生額外的影響。
在癲癇的fMRI研究中，語言和記憶相關的功能網絡是最常見的研究對象。這些研究主要著眼于語言或記憶功能的偏側性定義，對于研究癲癇患者，特別是顳葉癲癇患者的語言或記憶功能重組具有非常重要的意義。目前這類研究主要是利用不同的刺激模式激活大腦的相關區域，即任務相關的fMRI成像技術，獲得相應功能的腦區；由此研究相應功能的偏側性以及功能區重組特征。有意思的是利用這種無創技術定義語言功能偏側性，與通過侵入性的頸內動脈戊巴比妥實驗(Wada實驗)的結果高度一致[24]。英國癲癇學專家Richardson預測在不久的將來，語言或記憶任務的fMRI提供的無創手段很可能取代Wada實驗[25]。
靜息態fMRI成像技術是另一種常用于臨床研究的fMRI技術。由于其不需要患者執行任何的外界任務，在臨床上具有較好的可操作性，因而得到了廣泛應用。在癲癇中，利用靜息態fMRI技術能夠獲得大腦局部的腦BOLD活動狀態，有助于癲癇放電的起源和癲癇機制研究。目前，靜息態fMRI研究中，局部區域一致性(Region Homogeneity, ReHo)、低頻振蕩幅度(Amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)和功能連接密度(Functional connectivity density, FCD)是較為常用在像素水平進行分析的指標。Zhang等在內側顳葉癲癇中發現海馬區存在ALFF的改變，提示局部ALFF值能夠反映癲癇活動的起源[
5 同步腦電圖和功能磁共振
1993年Ives等開創性地融合了EEG和fMRI兩種成像模態[31]。隨著fMRI掃描過程中EEG采集技術的發展，使同步EEG-fMRI在神經元活動電流源定位中的應用越來越廣泛。EEG-fMRI提供了一種融合電生理和氧代謝變化的研究方法，反映腦組織內神經元電活動引起的代謝變化。EEG-fMRI結合了EEG高時間分辨率和fMRI高空間分辨率的優點，在研究腦電節律及癲癇上有很大的優勢[32, 33]。當然，要實現這種優勢互補的多模態成像融合，需要加強融合技術的發展。國內部分課題組已經開展了EEG-fMRI融合技術研究，已在EEG驅動fMRI成像、fMRI驅動EEG成像以及EEG-fMRI對稱融合技術上[34-39]形成了一系列的方法，以促進癲癇研究的發展。在癲癇中EEG-fMRI技術，能夠在EEG上同時記錄到癲癇放電活動，在fMRI上能夠確定由這些癲癇放電引起的BOLD信號變化區域，我們可以假設這些區域與癲癇放電有關，包括癲癇起源區、刺激區以及播散區(功能缺失或產生癥狀的腦區)。這些信息對癲癇的起源區定位、術前評估以及病理生理機制的研究等具有一定意義[33]。在部分性癲癇中，癲癇放電引起的典型BOLD活動的變化是皮層局灶增加的BOLD活動，通常來說，這些激活區與臨床電生理推測癲癇放電的起源區域一致。Tyvaert等研究了皮層發育變異(灰白質移位)引起的癲癇患者，發現異位病灶、病灶周圍皮質和遠離于病灶的部位可以同時出現激活或負激活現象。在病理生理上異位灶本身有代謝改變，這樣fMRI的結果可能意味著癲癇放電不但包括病灶區還累及了病灶旁皮層區[40]。此外，在皮層下區域或者對側的同源腦區也出現癲癇放電相關的BOLD活動變化[41, 42]。這些結果說明部分性癲癇病灶可能并不像臨床電生理所認為的那樣局限，來自fMRI的BOLD改變既反映了癲癇放電的起源和刺激區，也反映了癲癇放電傳播所影響的其他腦區。因此EEG-fMRI技術對于手術結果具有較高的預測作用[43]。
在IGE患者的EEG-fMRI研究中，主要的發現是丘腦和廣泛皮層的BOLD活動變化。其中最具代表性的工作是Gotman等利用EEG-fMRI分析了IGE患者大腦的BOLD信號的變化。他們發現與SWDs相關的BOLD信號增加(也稱為激活)區域主要位于雙側丘腦、額葉中部、島葉和小腦；而降低BOLD信號(也稱為負激活)出現在前額及頂葉兩側的對稱腦區、后扣帶回/楔前葉及左后顳區[44]。Hamandi等研究了包括原發性和繼發性兩類全面發作性癲癇，也發現類似SWDs所致的BOLD信號改變模式[45]。這些研究推測丘腦的激活與SWDs的產生和傳播有關，反映了維持SWDs所必須的皮層下活動；額葉皮層、后頂部皮層和后扣帶回/楔前葉則代表了靜息狀態下腦的基線水平(即：腦功能的“默認狀態”)的活動。除了這些直接研究大腦中SWDs引起的BOLD活動范式，最近，也有一些工作通過研究癲癇放電引起BOLD活動變化的延遲時間，來推測癲癇放電的起源[46]。Moeller等對失神癲癇的研究，發現SWDs激活的內側丘腦在SWDs發生前6 s就有BOLD信號增加；而成負激活的皮層(主要在額頂葉和楔前葉)出現于SWDs前的3 ~ 6 s；所有患者還顯示尾狀核頭BOLD信號降低，但出現的時間不固定。研究者推測這些提前出現的BOLD信號變化可能反映了神經元活動的變化，這些活動導致了SWDs發生；也可能是因為神經元活動從正常到全面超同步范式的躍遷[47]。Li等也用EEG-fMRI對比研究失神發作和發作間期SWDs之間的腦激活差異，發現丘腦是否激活是一個重要指標[48]。但是，在IGE的研究中，SWDs是源于大腦皮層還是丘腦仍在爭論之中，有關SWDs的病理生理機制的研究主要是基于侵襲性動物腦電生理或神經生化記錄。總體而言，EEG-fMRI能夠提供一種無創的方法來確定由癲癇放電引起腦代謝改變的腦區，這些BOLD活動的范式與電生理的結果匹配，此外還可以通過對比相應的BOLD變化的延遲時間來推測可能的起源。
6 基于神經成像技術的腦網絡研究
腦是一個高度復雜的系統，它擔負著對人體內部狀態的監控、調節以及對外部世界的警覺、響應。功能分離和功能集成是大腦信息處理的兩個主要原則。功能分離強調的是人腦不同的腦區具有相對不同的功能，基于功能分離原則已經定義出許多功能固定的腦區如感覺運動皮層、語言區等。功能集成強調的是不同腦區間的相互作用和相互協調，當完成一個特定的任務時往往需要多個不同腦區的參與，這些空間上分離的腦區間的功能上同步化行為具有網絡特征。根據現代神經成像方式可以從功能層次上和結構層次上來討論大腦網絡。結構連接和功能連接是腦連接的兩個主要形式[49]；腦結構連接性表示在不同的神經組塊之間的解剖關聯，這種關聯包括形態學的相關和真實解剖聯系；腦功能連接性表示不同的腦區間功能性關聯，這種功能上的關聯可以通過功能信號(fMRI、EEG/腦磁圖)的時域相干或者統計依賴性來反映。
7 腦功能網絡
腦功能網絡的連接范式是對在不同神經元、神經元集群或者腦區之間神經活動整合的一種動態的直接描述。研究腦功能網絡現在最常用的方法是fMRI，近年來，越來越多的研究利用BOLD信號間的時域相干性來構建、研究大腦不同情況下特殊功能網絡以及不同尺度的全腦網絡。利用事件相關fMRI，有研究大腦的特殊功能網絡連接及有效性連接[50]。應用靜息態fMRI研究發現，低頻BOLD信號震蕩在空間分離的腦區間存在高相干度，具有明顯的網絡行為[51, 52]。Biswal等利用靜息狀態fMRI研究發現，體感運動皮層間的BOLD信號在被試處于靜息不做任何任務時依然存在高度的相干性[51]。在這個開創性工作之后，數個靜息態的腦功能網絡被發現、確定，如視覺網絡、聽覺網絡、注意網絡、記憶網絡、默認模式網絡等。這些研究證實靜息狀態的大腦不是“空載(Idle)”，而是存在大量不同的自發活動，而且這些自發活動顯示在多個腦區之間存在著高度的相關。越來越多的文獻已經證實這些靜息態功能網絡范式的穩健性，但是這些自發的低頻震蕩的起源迄今也沒有完全地搞清楚。基于BOLD-fMRI的腦功能網絡主要分析方法有時域相關分析、獨立成分分析(Independent component analysis)以及聚類分析(Cluster analysis)等方法[52]。近年來基于靜息態的功能連接性構建了全腦層次的腦網絡，通過圖論分析顯示人類大腦網絡具有“小世界特性”[53, 54]。這些研究已經顯示大腦功能聯系是根據有效局部信息處理和全局信息集成相融合的高效的拓撲屬性原則組織化的[55]。
由于癲癇發作具有復雜的動力過程，發作前、中、后各個期間腦內電活動存在明顯不同。腦區間的相互作用因不同的癲癇狀態而出現差異，比如在發作期發現腦區間相互關聯的特征，可能在發作后期或者發作間期出現改變。由于癲癇發作的不可預測性，導致采取發作期的fMRI數據具有較大難度，因此現在大多數癲癇神經成像研究都是著眼于發作間期的腦網絡改變。基于fMRI的癲癇腦網絡分析主要集中在三個方面：癲癇起源發作相關網絡、癲癇活動調節網絡和癲癇活動效應網絡。
2008年Gotman綜述了利用EEG-fMRI技術在癲癇患者中，得到與癲癇放電同步化相關的網絡[56]，盡管沒有過多地討論這個網絡特征，但重要的是用網絡觀點來對待癲癇的起源和播散。目前，在IGE研究中有比較一致的發現，即激活區主要位于丘腦，廣泛的皮層表現為負激活[44, 57, 58]。只是，在不同類型的IGE又存在不同的核心節點網絡[59]。Carney等認為在兒童失神癲癇中頂葉皮層可能是起源，并且存在一個由皮層下結構組成的SWDs核心網絡[60]。Holmes利用EEG發現在青少年肌陣攣癲癇中可能主要是額頂皮層-丘腦網絡的異常[61]。在部分性癲癇中，Bettus等應用靜息態fMRI發現在內側顳葉癲癇患者的顳葉內部的癲癇起源網絡功能連接性降低，而對側有代償性增高[62]。基于fMRI的BOLD信號還可以獲得反映網絡信號因果性或者方向性的有效連接性，利用這些方法有助于從因果關系上推測癲癇的起源。有效連接性的目的是揭示一個腦區如何影響其他腦區。目前主要有兩種方法來獲得有效性連接：動態因果模型(Dynamic Causal Modeling，DCM)和格蘭杰因果分析(Granger causality analysis，GCA)[63]。前者是通過模型獲得一個腦區的活動怎樣受到其他腦區的影響，后者是通過尋找兩個或多個腦區活動的相關來檢測相互影響的特征。利用DCM，Vaudano等在IGE患者中發現后中線區的楔前葉皮層對丘腦-額葉皮層網絡內的SWDs具有關鍵作用[63]。Hamandi等也在顳葉癲癇患者中發現了神經活動從顳葉活動區向其他腦區傳播的fMRI證據，并且用DTI獲得這個有效連接性的結構連接基礎[45]。
在電生理研究中，基底節中的黑質和殼核等核團對SWDs具有調節作用[64]。通過無創fMRI腦網絡方法，Luo等研究結果展示IGE癲癇患者的基底節腦網絡比正常對照人群有顯著增強，并且患者在有癲癇放電時期基底節網絡連接性比無癲癇放電時期更明顯，且這種增強改變會隨著癲癇活動增加而更明顯，這就證實基底節網絡是IGE癲癇活動中起到調節器的腦網絡[65]。在對癲癇活動的調節網絡研究中，同時記錄EEG以明確癲癇活動，如發作間期放電、亞臨床發作活動等，具有重要作用。
在癲癇的效應網絡方面，發作間期的靜息態fMRI掃描時一種常見的成像模式。已有研究報道IGE患者中“默認模式”網絡(Default mode network，DMN)[23, 66]、中央執行網絡[67]、注意網絡[68]等靜息態功能連接降低，反映癲癇活動對大腦基本功能和認知功能的影響。在顳葉癲癇中發現，在DMN[69]、知覺網絡[70]和注意網絡[71]等都存在功能連接性改變。在這些單個腦網絡異常的基礎上，有研究者進一步研究癲癇患者功能網絡間的連接性特征(Functional networks connectivity，FNC)。在部分性癲癇中FNC損傷呈現出明顯的分級改變，即在功能亞系統內，如運動感知覺等初級系統內部FNC沒有顯著改變，而且網絡間的失連接主要就集中在亞系統之間[72]。在IGE患者中，FNC的主要異常位于DMN、背側注意網絡和突顯網絡之間，這可能反映這些與意識、注意、覺知等相關網絡間的異常聯系與IGE發作中意識狀態改變有關[73]。以全腦的所有腦區作為節點，在全腦功能網絡水平研究癲癇大腦也是較好的選擇。已有研究發現癲癇的腦網絡拓撲屬性的改變[74]。在IGE中，Zhang等發現原發性全面強直陣攣性癲癇患者在全局及局部網絡性質均有改變，而且功能-結構網絡之間還存在失耦合表現[75]。此外，利用事件相關的fMRI，很多研究者對癲癇患者的語言網絡、記憶網絡進行了研究[76-78]，發現這些重要的功能網絡收到癲癇影響出現連接異常或者功能重組。
8 腦結構網絡
腦功能和結構是密不可分的，結構連接是功能連接的物質基礎。在當前的結構MRI研究中，腦結構網絡成為研究熱點。這里主要介紹兩種基于MRI的結構網絡研究手段：基于形態學的結構腦網絡研究和基于DTI白質纖維追蹤的腦網絡研究。大腦形態學指標主要是指大腦的灰質密度、灰質體積、皮層厚度和皮層表面積等結構信息。使用MRI獲得一組人群的結構磁共振像，然后計算不同腦區形態學指標的相關系數，這個相關作為網絡的邊，不同的腦區作為網絡的節點，這樣就可以建立一組人群基于形態學的結構網絡[79]。目前已有研究者應用此方法在不同的形態學指標基礎上構建和研究了正常人群的全腦網絡特征。He等采用124人的T1結構像數據，根據皮層厚度相關性建構了人腦結構網絡圖，并發現該網絡具有“小世界”特性，其節點度分布服從指數截尾的冪律分布[79]。Sanabria-Diaz等采用表面積和皮層厚度結合的方法在更大的正常人群中(186人被試)構建了腦結構網絡，也證實了其中“小世界”特性[80]。
DTI可以依據水分子擴散特性來進行活體無創腦白質纖維束的追蹤，所以近幾年主要是研究基于DTI纖維束構成的結構網絡。構造網絡時，依然選擇不同腦區作為網絡的節點，腦區之間是否存在纖維連接，以及纖維束的體積和各向異性等定性和定量指標作為網絡的邊來構建網絡[81]。Gong等對80名正常被試的擴散張量磁共振數據，建立了大腦皮層間白質纖維網絡，發現了這個網絡也具備小世界屬性，節點的度分布服從指數截尾的冪律分布[82]。與前面基于形態學的結構網絡構建相比，基于DTI纖維束的網絡研究方法更具有生理學意義(邊代表節點間是否存在白質纖維束的聯系)，既可以在群體上也可以在個體上研究結構網絡特征，其應用前景更加廣泛，目前已有應用于臨床神經精神疾病的研究出現。
現有的研究結果表明，使用DTI纖維束追蹤技術可以對癲癇患者的認知功能網絡特征(如記憶和語言)進行評估[83]。神經心理學評估和fMRI成像研究已經證實顳葉癲癇患者記憶和語言功能的重組[84-86]。DTI纖維束追蹤技術研究記憶相關的結構，發現單側顳葉癲癇患者雙側穹窿和扣帶回的纖維通路受損，具體表現是通路上平均彌散度MD值增加而部分各向異性FA值降低[87]。Kituta等[88]對10例患者術前和術后進行纖維跟蹤，通過比較發現DTI的確能夠預測術前和術后視覺的影響。同樣，其他研究也證實纖維束追蹤技術能有效地應用到腫瘤切除手術中[89]。
進一步通過DTI的纖維束追蹤技術，建構大腦解剖結構網絡，可以發現癲癇患者腦結構網絡損傷。Vaessen等[90]采用癲癇患者的DTI并重建了其腦解剖結構網絡。發現癲癇患者的大腦結構網絡也具有“小世界”特性，但是其標準化聚類系數(聚類系數與對應的隨機網絡比值)顯著增大，網絡表現出規則化的趨勢。Xue等也采用DTI的纖維追蹤技術在兒童失神癲癇患者中構建白質結構網絡，發現兒童失神發作癲癇的默認模式網絡[91]、認知控制網絡等連接的顯著降低[92]；而且全腦大尺度網絡的連接強度、絕對聚類系數、全局及局部效率均顯著下降。在皮層下結構、眶額葉區和邊緣系統發現患者腦區間的纖維連接、腦區連接強度、效率等降低，并且其子網絡受損。這些發現可以作為解剖學證據，以對兒童失神癲癇中觀察到癲癇樣放電的功能異常提供支持，有助于更深入地理解失神癲癇的病理生理機制開辟了新途徑[93]。DTI技術及纖維束追蹤技術在癲癇患者的機制研究和治療方面能夠有令人振奮的作用，但發作事件對腦白質內的擴散變化，及其對應的白質網絡改變仍然難以明了，進一步研究可能提高對全面性癲癇發作生理機制的理解。
9 結語
綜上所述，新興的神經成像技術，特別以多模態MRI為主的技術，為癲癇的臨床診斷、定位提供豐富的輔助信息，同時也為癲癇腦網絡理論機制提供了新的影像學證據。利用多模態神經成像技術，有助于提高癲癇術前評估和治療水平評價，為癲癇的控制及改善癲癇患者內外科治療后認知功能做出了貢獻。腦網絡技術的發展為當前癲癇腦成像研究提供了新的視角，轉變認為癲癇是以腦局部神經元結構或功能異常為病因的傳統觀點，發展出“癲癇腦網絡”觀點，服務于臨床。然而，當前癲癇神經成像研究的臨床轉化尚存不足，需要進一步推動新興的成像應用到臨床的評估中，逐步加強醫學-工學之間的學科聯系，增強新技術、新方法的實用性。
癲癇是以反復的大腦神經元的超同步放電所致的中樞神經發作性功能障礙為特征的一種綜合征。特發性全面發作性癲癇(Idiopathic generalized epilepsy, IGE)是一組特殊的病因不明，且沒有確切的病灶所致，以全面發作為臨床表現的癲癇綜合征[1]。IGE通常占癲癇診斷總數的20%左右[2]，它又根據主要發作特征的差異分為不同的亞類，其中主要包括：失神發作、肌陣攣發作和全面強直陣攣發作[1]。在腦電圖(EEG)記錄上，其特征表現為發作期和發作間期出現2~5 Hz全面的棘慢波放電(generalized Spike and Wave Discharges, SWDs)。廣泛大腦皮層神經元的同步異常點燃而放電是其主要病理生理特征，但是到底是誰觸發了這些大量皮層的同步化活動，仍然存在爭議。1968年，Pierre Gloor提出用皮層-網狀理論來闡釋SWDs[3]，認為雙側廣泛的興奮性皮層和丘腦及腦干的網狀系統對SWDs的起源特別重要，SWDs來自這兩者之間的相互作用。這個假設在Prince和Farrell提出的青霉素貓科動物癲癇模型中得到了證實[4]。2002年，Meeren等在失神發作的大鼠模型研究中，發現體感運動皮層可能是SWDs放電的發生關鍵點，它在SWDs起源上扮演了引導者角色，可能是皮層-丘腦環路SWDs傳播的最初起源[5]。這些基礎研究對于IGE的癲癇活動起源沒有形成共識，但是均認為皮層-丘腦環路對于SWDs的傳播和維持起到重要作用。一般認為，一旦異常點燃癲癇活動導致皮層-丘腦環路的振蕩啟動，則廣泛皮層和丘腦間將形成一個振蕩網絡，二者之間相互驅動，由此放大和維持這種放電狀態。EEG是診斷和監測癲癇活動的重要神經檢查技術。自從EEG用于臨床以來，極大地推動了癲癇的診斷和治療。近年來，神經成像技術，尤其是磁共振成像技術(MRI)，得到了廣泛而長足的發展應用，為癲癇的腦機制研究開辟了一個新途徑。但是由于這些神經成像技術各有優缺點，這使得揚長避短的多模態技術的融合成為了一種趨勢。國際上大量的研究團隊已經開展了綜合利用這些多模態神經成像技術的癲癇機制研究，從癲癇放電產生、播散腦機制，到癲癇活動灶定位，再對癲癇患者術前評估、指導治療及判斷預后等都取得了重要進展。本文以神經成像技術為分節標準，將分別對IGE的EEG、結構MRI、擴散張量磁共振成像(Diffusion MRI)、功能MRI(Function MRI, fMRI)、同步EEG和fMRI以及腦網絡幾個方面的研究進展進行綜述。
1 腦電圖
EEG是指由電極記錄下的大腦皮層神經元節律性的自發生物電活動。它是大量整齊排列的皮層錐體細胞突觸后電位的總和。自從1875年英國醫生Richard Caton(1842-1926)首先報道了大腦皮層存在電位現象以來，腦電波的震蕩電位逐漸地進入了人類研究視野[6]。1935年Gibbs等描述了癲癇患者EEG中存在棘慢波放電現象，以此為標志，EEG就用于了癲癇的診斷和臨床管理[7]，持續至今成為癲癇臨床診治和科研中不可或缺的神經成像工具。
EEG能夠提供癲癇放電的時頻特征，不僅是診斷癲癇的重要手段，也有助于指導用藥、評估預后和術前定位。約12%~50%的癲癇患者在初次EEG檢查中可能不能發現異常，但是重復EEG記錄、長時間EEG記錄以及各種誘發實驗的使用，都有助于提高診斷。此外，由于發作間期癲癇放電沒有一個客觀的判定標準，即使經驗豐富的EEG專家之間也會對發作間期放電的判讀存在分歧，因此EEG的解釋要受到判讀者的主觀性限制[8]。在癲癇患者中，EEG能夠記錄到特征性的癲癇放電波形，包括棘波、尖波、多棘波、棘慢波等[7, 8]，通過對這些癲癇波時域、頻域和空域(空間分布)分析有利于診斷癲癇、區分癲癇類型。其中有關時域和頻域的分析要注意參考電極的影響，不同的參考電極可能得到不同的結果，新近出現的零參考技術可以起到規范相關分析的作用[9, 10]。精確定位癲癇放電的關鍵在于確定癲癇放電的起源區，特別是對于考慮手術的患者更有價值。發作間期、發作期的EEG記錄以及侵入性皮層EEG記錄的綜合運用，對癲癇放電起源區的定位更有價值。特別是對于起源區很靠近語言皮層的情況，皮層記錄既可以確定致癇區的范圍，也可以區分起源區與語言皮層的邊界，更好地保護患者的語言功能[8]。
2 結構磁共振成像
MRI的主要依據是核磁共振這一物理現象，當人體至于強靜磁場狀態下，人體組織內的氫質子被磁化產生宏觀縱向磁化矢量，在靜磁場中給予的射頻脈沖將改變這種宏觀縱向磁化矢量，進而這些質子發生弛豫輻射出射頻信號。成像系統通過收集射頻脈沖和人體組織內氫質子相互作用的信息，以重建出一份磁共振圖像。MRI能夠對多個組織參數進行成像，如T1、T2、質子密度、流速等等，綜合利用這些參數，MRI能夠很好地顯示人體不同的組織，特別對于軟組織具有較好的對比度，能夠很好地區分腦灰、白質和神經核團。因此，MRI對于癲癇大腦的成像具有重要意義。
在癲癇中MRI能夠顯示大腦中結構的異常，如海馬硬化、灰白質異位癥、發育畸形等與癲癇有關聯的顱內病灶；特別針對細微病灶的顯示優于其他成像技術。例如，僅顯示灰白質界限模糊或灰質局部輕微增厚等特征的局灶性皮質發育不良病灶，在MRI成像中也能清楚顯示，從而明確癲癇活動的起源[11]。但是對于沒有明確病灶和病因的癲癇類型，傳統的MRI診斷價值受限。近年來發展起來基于體素的形態學分析(Voxel-based morphometry，VBM)能夠在像素水平逐一分析結構特征。目前VBM已經應用于癲癇研究中，例如，有研究應用VBM在顳葉癲癇中，發現海馬、扣帶回、丘腦等區域灰質的損害[12]。在傳統MRI表現為陰性的特發性癲癇的大腦中，VBM也發現了細微的結構異常[13]。這些VBM發現的結構異常能夠反映癲癇的起源區，最近，我們在伴有中央顳區棘波放電的兒童良性癲癇研究中發現雙側頂下小葉和輔助運動區存在腦灰質體積增加，反映伴有中央顳區棘波放電的兒童良性癲癇的活動起源[14]。在IGE中，Bernhardt等發現丘腦體積的降低以及廣泛大腦皮層變薄[13]。但是不同研究組基于VBM的分析結果還是存在一些不一致的發現，如Betting等在失神發作癲癇患者中發現丘腦體積增加[15]。有些矛盾的結果需要收集更多的癲癇患者或者多醫學中心的聯合研究來佐證，以獲得可以重復的更真實的結果。盡管這些結果不一致，但也證實了皮層-丘腦環路中的腦灰質存在異常，能夠在一定程度上反映IGE的病理生理機制問題。當然，另外一種可能是這些原因不明的不同類型的癲癇對于皮層-丘腦環路腦結構的細微改變具有一定的不確定性，精煉癲癇的亞型進行研究有助于發現一致的結果。
3 擴散張量磁共振成像
擴散張量磁共振成像(Diffusion MRI)是目前唯一能夠在活體上直接測量分子位移擴散技術，能直接反映分子的可游動性。擴散張量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)是利用不同組織內水分子擴散特征的差異來進行成像的方法。擴散特征描述的是水分子隨機熱運動的物理現象，即布朗運動。水分子在純凈的液體中自由擴散，具有各向同性，擴散的平均距離與平均溫度和液體性質有關。在大腦內，腦脊液中的水分子具有各向同性的擴散運動，但是在腦實質中水分子的擴散運動不僅要受到組織細胞本身特征(如依附在蛋白質分子周圍構成水化層的結合水)的影響，也受到細胞內部及外部結構排列的影響，如細胞膜、髓鞘、白質纖維束等。這些受到約束的水分子的擴散運動更傾向于束縛縱向，而很少向束縛的垂直方向運動。這種有方向依賴性的擴散稱為各向異性。Basser等在1994年提出了應用多掃描方向的擴散張量成像方法來檢測組織內水分子的擴散情況[16]。通常用來描述擴散特征的兩個主要的指標是部分各向異性(Fractional anisotropy，FA)和表觀擴散系數(Apparent diffusion coefficient，ADC)。FA主要反映的是水分子活動方向，ADC反映的是水分子的擴散活動能力，ADC又通常由三個相互垂直方向上擴散系數的均值，即平均擴散系數(Mean diffusion，MD)來刻畫。在大腦中不同的組織內水分子的擴散特征差異是擴散成像的基礎，尤其在大腦白質中具有重要意義。DTI能夠根據擴散的方向及能力實現對白質纖維束的觀察、追蹤，對于白質的生理及病理改變比較敏感，被廣泛應用于腦發育、退變及神經精神疾病的研究中。
在癲癇中，以前的研究認為DTI有助于癲癇病灶的定位。Rugg-Gunn等對部分性癲癇的研究發現在癲癇起始區存在DTI參數異常，認為DTI可以幫助明確癲癇起因[17]。因此，DTI可以提供超出其他傳統結構檢查方式的獨特定位信息，有助于術前評估。在顳葉癲癇中也發現海馬和丘腦的擴散參數異常提示在部分性癲癇中除了癲癇灶之外，丘腦也發生了微結構的變化[18]。在IGE中也發現有丘腦、殼核、尾狀核等皮層下神經核團的FA和MD值的改變。這些擴散參數的改變提示組織結構破壞和細胞外空間膨脹，可能反映了與癲癇相關神經元損傷所致的微結構改變。
由于DTI能夠在活體上呈現白質纖維束的方向和集成度，在癲癇中，DTI也被用來評估白質纖維束的特征。在顳葉癲癇中有研究，報告邊緣系統中的扣帶回和穹窿內水分子擴散異常[19]。Powell等還發現在內側顳葉癲癇患者中，與語言區相連白質纖維束出現異常，這一現象可能反映了在顳葉癲癇患者語言功能的重組[20]。在大鼠失神癲癇模型中，應用DTI研究發現胼胝體前部白質出現DTI參數異常，根據不同癲癇模型間的對比研究者還建議DTI可以作為一個無創的生物學指標來監測治療效果[21]。此外，DTI能夠無創地實現運動通路(皮層-脊髓束)、語言通路、視覺通路等成像，在癲癇手術中，這些重要通路的預先確定有助保護患者的重要功能。
4 功能磁共振
人體組織中，氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白因分子結構的不同而呈現出不同的磁性特征，氧合血紅蛋白具有抗磁性，而脫氧血紅蛋白具有順磁性。因此，組織中脫氧血紅蛋白是一種天然的內源性磁共振成像對比劑。1990年Ogawa等發現了血氧水平依賴(Blood oxygenation level dependent，BOLD)現象[22]。當區域神經元被激活，腦組織氧代謝增加由此產生的脫氧血紅蛋白也增加，但是由于血管擴張和血流的顯著增加，而導致了局部的脫氧血紅蛋白濃度下降，這時BOLD信號顯著增高。BOLD敏感的fMRI就是根據這個原理，檢測伴隨有腦血流變化的血氧變化來達到間接地反映神經元活動的目的。目前作為一種無創的方法，BOLD-fMRI是應用最廣泛的一種fMRI檢測模式。在癲癇fMRI數據采集過程中需要考慮兩個影響數據質量的問題：抗癲癇藥物(AEDs)和患者的狀態。AEDs要影響腦內的代謝活動，從而影響癲癇患者的腦網絡連接，因此最佳的選擇就是以未服藥的新診斷癲癇患者作為研究對象；對于已服藥的癲癇患者，在倫理許可的情況下可以考慮在數據采集前24 h不服用AEDs，以降低藥物對腦網絡連接的影響[23]。在IGE中，SWDs對全腦神經元活動具有一個同步化過程，這將對腦網絡活動具有明顯的影響，因此對于研究設計要考慮發作活動對發作間期腦網絡連接的影響。癲癇發作具有不可預測性，對于發作期數據的收集具有較大難度。但在發作期fMRI數據采集過程中應慎重使用諸如閃光刺激、過渡換氣等臨床常用的誘發實驗，因為這些誘發實驗會對BOLD信號產生額外的影響。
在癲癇的fMRI研究中，語言和記憶相關的功能網絡是最常見的研究對象。這些研究主要著眼于語言或記憶功能的偏側性定義，對于研究癲癇患者，特別是顳葉癲癇患者的語言或記憶功能重組具有非常重要的意義。目前這類研究主要是利用不同的刺激模式激活大腦的相關區域，即任務相關的fMRI成像技術，獲得相應功能的腦區；由此研究相應功能的偏側性以及功能區重組特征。有意思的是利用這種無創技術定義語言功能偏側性，與通過侵入性的頸內動脈戊巴比妥實驗(Wada實驗)的結果高度一致[24]。英國癲癇學專家Richardson預測在不久的將來，語言或記憶任務的fMRI提供的無創手段很可能取代Wada實驗[25]。
靜息態fMRI成像技術是另一種常用于臨床研究的fMRI技術。由于其不需要患者執行任何的外界任務，在臨床上具有較好的可操作性，因而得到了廣泛應用。在癲癇中，利用靜息態fMRI技術能夠獲得大腦局部的腦BOLD活動狀態，有助于癲癇放電的起源和癲癇機制研究。目前，靜息態fMRI研究中，局部區域一致性(Region Homogeneity, ReHo)、低頻振蕩幅度(Amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)和功能連接密度(Functional connectivity density, FCD)是較為常用在像素水平進行分析的指標。Zhang等在內側顳葉癲癇中發現海馬區存在ALFF的改變，提示局部ALFF值能夠反映癲癇活動的起源[
5 同步腦電圖和功能磁共振
1993年Ives等開創性地融合了EEG和fMRI兩種成像模態[31]。隨著fMRI掃描過程中EEG采集技術的發展，使同步EEG-fMRI在神經元活動電流源定位中的應用越來越廣泛。EEG-fMRI提供了一種融合電生理和氧代謝變化的研究方法，反映腦組織內神經元電活動引起的代謝變化。EEG-fMRI結合了EEG高時間分辨率和fMRI高空間分辨率的優點，在研究腦電節律及癲癇上有很大的優勢[32, 33]。當然，要實現這種優勢互補的多模態成像融合，需要加強融合技術的發展。國內部分課題組已經開展了EEG-fMRI融合技術研究，已在EEG驅動fMRI成像、fMRI驅動EEG成像以及EEG-fMRI對稱融合技術上[34-39]形成了一系列的方法，以促進癲癇研究的發展。在癲癇中EEG-fMRI技術，能夠在EEG上同時記錄到癲癇放電活動，在fMRI上能夠確定由這些癲癇放電引起的BOLD信號變化區域，我們可以假設這些區域與癲癇放電有關，包括癲癇起源區、刺激區以及播散區(功能缺失或產生癥狀的腦區)。這些信息對癲癇的起源區定位、術前評估以及病理生理機制的研究等具有一定意義[33]。在部分性癲癇中，癲癇放電引起的典型BOLD活動的變化是皮層局灶增加的BOLD活動，通常來說，這些激活區與臨床電生理推測癲癇放電的起源區域一致。Tyvaert等研究了皮層發育變異(灰白質移位)引起的癲癇患者，發現異位病灶、病灶周圍皮質和遠離于病灶的部位可以同時出現激活或負激活現象。在病理生理上異位灶本身有代謝改變，這樣fMRI的結果可能意味著癲癇放電不但包括病灶區還累及了病灶旁皮層區[40]。此外，在皮層下區域或者對側的同源腦區也出現癲癇放電相關的BOLD活動變化[41, 42]。這些結果說明部分性癲癇病灶可能并不像臨床電生理所認為的那樣局限，來自fMRI的BOLD改變既反映了癲癇放電的起源和刺激區，也反映了癲癇放電傳播所影響的其他腦區。因此EEG-fMRI技術對于手術結果具有較高的預測作用[43]。
在IGE患者的EEG-fMRI研究中，主要的發現是丘腦和廣泛皮層的BOLD活動變化。其中最具代表性的工作是Gotman等利用EEG-fMRI分析了IGE患者大腦的BOLD信號的變化。他們發現與SWDs相關的BOLD信號增加(也稱為激活)區域主要位于雙側丘腦、額葉中部、島葉和小腦；而降低BOLD信號(也稱為負激活)出現在前額及頂葉兩側的對稱腦區、后扣帶回/楔前葉及左后顳區[44]。Hamandi等研究了包括原發性和繼發性兩類全面發作性癲癇，也發現類似SWDs所致的BOLD信號改變模式[45]。這些研究推測丘腦的激活與SWDs的產生和傳播有關，反映了維持SWDs所必須的皮層下活動；額葉皮層、后頂部皮層和后扣帶回/楔前葉則代表了靜息狀態下腦的基線水平(即：腦功能的“默認狀態”)的活動。除了這些直接研究大腦中SWDs引起的BOLD活動范式，最近，也有一些工作通過研究癲癇放電引起BOLD活動變化的延遲時間，來推測癲癇放電的起源[46]。Moeller等對失神癲癇的研究，發現SWDs激活的內側丘腦在SWDs發生前6 s就有BOLD信號增加；而成負激活的皮層(主要在額頂葉和楔前葉)出現于SWDs前的3 ~ 6 s；所有患者還顯示尾狀核頭BOLD信號降低，但出現的時間不固定。研究者推測這些提前出現的BOLD信號變化可能反映了神經元活動的變化，這些活動導致了SWDs發生；也可能是因為神經元活動從正常到全面超同步范式的躍遷[47]。Li等也用EEG-fMRI對比研究失神發作和發作間期SWDs之間的腦激活差異，發現丘腦是否激活是一個重要指標[48]。但是，在IGE的研究中，SWDs是源于大腦皮層還是丘腦仍在爭論之中，有關SWDs的病理生理機制的研究主要是基于侵襲性動物腦電生理或神經生化記錄。總體而言，EEG-fMRI能夠提供一種無創的方法來確定由癲癇放電引起腦代謝改變的腦區，這些BOLD活動的范式與電生理的結果匹配，此外還可以通過對比相應的BOLD變化的延遲時間來推測可能的起源。
6 基于神經成像技術的腦網絡研究
腦是一個高度復雜的系統，它擔負著對人體內部狀態的監控、調節以及對外部世界的警覺、響應。功能分離和功能集成是大腦信息處理的兩個主要原則。功能分離強調的是人腦不同的腦區具有相對不同的功能，基于功能分離原則已經定義出許多功能固定的腦區如感覺運動皮層、語言區等。功能集成強調的是不同腦區間的相互作用和相互協調，當完成一個特定的任務時往往需要多個不同腦區的參與，這些空間上分離的腦區間的功能上同步化行為具有網絡特征。根據現代神經成像方式可以從功能層次上和結構層次上來討論大腦網絡。結構連接和功能連接是腦連接的兩個主要形式[49]；腦結構連接性表示在不同的神經組塊之間的解剖關聯，這種關聯包括形態學的相關和真實解剖聯系；腦功能連接性表示不同的腦區間功能性關聯，這種功能上的關聯可以通過功能信號(fMRI、EEG/腦磁圖)的時域相干或者統計依賴性來反映。
7 腦功能網絡
腦功能網絡的連接范式是對在不同神經元、神經元集群或者腦區之間神經活動整合的一種動態的直接描述。研究腦功能網絡現在最常用的方法是fMRI，近年來，越來越多的研究利用BOLD信號間的時域相干性來構建、研究大腦不同情況下特殊功能網絡以及不同尺度的全腦網絡。利用事件相關fMRI，有研究大腦的特殊功能網絡連接及有效性連接[50]。應用靜息態fMRI研究發現，低頻BOLD信號震蕩在空間分離的腦區間存在高相干度，具有明顯的網絡行為[51, 52]。Biswal等利用靜息狀態fMRI研究發現，體感運動皮層間的BOLD信號在被試處于靜息不做任何任務時依然存在高度的相干性[51]。在這個開創性工作之后，數個靜息態的腦功能網絡被發現、確定，如視覺網絡、聽覺網絡、注意網絡、記憶網絡、默認模式網絡等。這些研究證實靜息狀態的大腦不是“空載(Idle)”，而是存在大量不同的自發活動，而且這些自發活動顯示在多個腦區之間存在著高度的相關。越來越多的文獻已經證實這些靜息態功能網絡范式的穩健性，但是這些自發的低頻震蕩的起源迄今也沒有完全地搞清楚。基于BOLD-fMRI的腦功能網絡主要分析方法有時域相關分析、獨立成分分析(Independent component analysis)以及聚類分析(Cluster analysis)等方法[52]。近年來基于靜息態的功能連接性構建了全腦層次的腦網絡，通過圖論分析顯示人類大腦網絡具有“小世界特性”[53, 54]。這些研究已經顯示大腦功能聯系是根據有效局部信息處理和全局信息集成相融合的高效的拓撲屬性原則組織化的[55]。
由于癲癇發作具有復雜的動力過程，發作前、中、后各個期間腦內電活動存在明顯不同。腦區間的相互作用因不同的癲癇狀態而出現差異，比如在發作期發現腦區間相互關聯的特征，可能在發作后期或者發作間期出現改變。由于癲癇發作的不可預測性，導致采取發作期的fMRI數據具有較大難度，因此現在大多數癲癇神經成像研究都是著眼于發作間期的腦網絡改變。基于fMRI的癲癇腦網絡分析主要集中在三個方面：癲癇起源發作相關網絡、癲癇活動調節網絡和癲癇活動效應網絡。
2008年Gotman綜述了利用EEG-fMRI技術在癲癇患者中，得到與癲癇放電同步化相關的網絡[56]，盡管沒有過多地討論這個網絡特征，但重要的是用網絡觀點來對待癲癇的起源和播散。目前，在IGE研究中有比較一致的發現，即激活區主要位于丘腦，廣泛的皮層表現為負激活[44, 57, 58]。只是，在不同類型的IGE又存在不同的核心節點網絡[59]。Carney等認為在兒童失神癲癇中頂葉皮層可能是起源，并且存在一個由皮層下結構組成的SWDs核心網絡[60]。Holmes利用EEG發現在青少年肌陣攣癲癇中可能主要是額頂皮層-丘腦網絡的異常[61]。在部分性癲癇中，Bettus等應用靜息態fMRI發現在內側顳葉癲癇患者的顳葉內部的癲癇起源網絡功能連接性降低，而對側有代償性增高[62]。基于fMRI的BOLD信號還可以獲得反映網絡信號因果性或者方向性的有效連接性，利用這些方法有助于從因果關系上推測癲癇的起源。有效連接性的目的是揭示一個腦區如何影響其他腦區。目前主要有兩種方法來獲得有效性連接：動態因果模型(Dynamic Causal Modeling，DCM)和格蘭杰因果分析(Granger causality analysis，GCA)[63]。前者是通過模型獲得一個腦區的活動怎樣受到其他腦區的影響，后者是通過尋找兩個或多個腦區活動的相關來檢測相互影響的特征。利用DCM，Vaudano等在IGE患者中發現后中線區的楔前葉皮層對丘腦-額葉皮層網絡內的SWDs具有關鍵作用[63]。Hamandi等也在顳葉癲癇患者中發現了神經活動從顳葉活動區向其他腦區傳播的fMRI證據，并且用DTI獲得這個有效連接性的結構連接基礎[45]。
在電生理研究中，基底節中的黑質和殼核等核團對SWDs具有調節作用[64]。通過無創fMRI腦網絡方法，Luo等研究結果展示IGE癲癇患者的基底節腦網絡比正常對照人群有顯著增強，并且患者在有癲癇放電時期基底節網絡連接性比無癲癇放電時期更明顯，且這種增強改變會隨著癲癇活動增加而更明顯，這就證實基底節網絡是IGE癲癇活動中起到調節器的腦網絡[65]。在對癲癇活動的調節網絡研究中，同時記錄EEG以明確癲癇活動，如發作間期放電、亞臨床發作活動等，具有重要作用。
在癲癇的效應網絡方面，發作間期的靜息態fMRI掃描時一種常見的成像模式。已有研究報道IGE患者中“默認模式”網絡(Default mode network，DMN)[23, 66]、中央執行網絡[67]、注意網絡[68]等靜息態功能連接降低，反映癲癇活動對大腦基本功能和認知功能的影響。在顳葉癲癇中發現，在DMN[69]、知覺網絡[70]和注意網絡[71]等都存在功能連接性改變。在這些單個腦網絡異常的基礎上，有研究者進一步研究癲癇患者功能網絡間的連接性特征(Functional networks connectivity，FNC)。在部分性癲癇中FNC損傷呈現出明顯的分級改變，即在功能亞系統內，如運動感知覺等初級系統內部FNC沒有顯著改變，而且網絡間的失連接主要就集中在亞系統之間[72]。在IGE患者中，FNC的主要異常位于DMN、背側注意網絡和突顯網絡之間，這可能反映這些與意識、注意、覺知等相關網絡間的異常聯系與IGE發作中意識狀態改變有關[73]。以全腦的所有腦區作為節點，在全腦功能網絡水平研究癲癇大腦也是較好的選擇。已有研究發現癲癇的腦網絡拓撲屬性的改變[74]。在IGE中，Zhang等發現原發性全面強直陣攣性癲癇患者在全局及局部網絡性質均有改變，而且功能-結構網絡之間還存在失耦合表現[75]。此外，利用事件相關的fMRI，很多研究者對癲癇患者的語言網絡、記憶網絡進行了研究[76-78]，發現這些重要的功能網絡收到癲癇影響出現連接異常或者功能重組。
8 腦結構網絡
腦功能和結構是密不可分的，結構連接是功能連接的物質基礎。在當前的結構MRI研究中，腦結構網絡成為研究熱點。這里主要介紹兩種基于MRI的結構網絡研究手段：基于形態學的結構腦網絡研究和基于DTI白質纖維追蹤的腦網絡研究。大腦形態學指標主要是指大腦的灰質密度、灰質體積、皮層厚度和皮層表面積等結構信息。使用MRI獲得一組人群的結構磁共振像，然后計算不同腦區形態學指標的相關系數，這個相關作為網絡的邊，不同的腦區作為網絡的節點，這樣就可以建立一組人群基于形態學的結構網絡[79]。目前已有研究者應用此方法在不同的形態學指標基礎上構建和研究了正常人群的全腦網絡特征。He等采用124人的T1結構像數據，根據皮層厚度相關性建構了人腦結構網絡圖，并發現該網絡具有“小世界”特性，其節點度分布服從指數截尾的冪律分布[79]。Sanabria-Diaz等采用表面積和皮層厚度結合的方法在更大的正常人群中(186人被試)構建了腦結構網絡，也證實了其中“小世界”特性[80]。
DTI可以依據水分子擴散特性來進行活體無創腦白質纖維束的追蹤，所以近幾年主要是研究基于DTI纖維束構成的結構網絡。構造網絡時，依然選擇不同腦區作為網絡的節點，腦區之間是否存在纖維連接，以及纖維束的體積和各向異性等定性和定量指標作為網絡的邊來構建網絡[81]。Gong等對80名正常被試的擴散張量磁共振數據，建立了大腦皮層間白質纖維網絡，發現了這個網絡也具備小世界屬性，節點的度分布服從指數截尾的冪律分布[82]。與前面基于形態學的結構網絡構建相比，基于DTI纖維束的網絡研究方法更具有生理學意義(邊代表節點間是否存在白質纖維束的聯系)，既可以在群體上也可以在個體上研究結構網絡特征，其應用前景更加廣泛，目前已有應用于臨床神經精神疾病的研究出現。
現有的研究結果表明，使用DTI纖維束追蹤技術可以對癲癇患者的認知功能網絡特征(如記憶和語言)進行評估[83]。神經心理學評估和fMRI成像研究已經證實顳葉癲癇患者記憶和語言功能的重組[84-86]。DTI纖維束追蹤技術研究記憶相關的結構，發現單側顳葉癲癇患者雙側穹窿和扣帶回的纖維通路受損，具體表現是通路上平均彌散度MD值增加而部分各向異性FA值降低[87]。Kituta等[88]對10例患者術前和術后進行纖維跟蹤，通過比較發現DTI的確能夠預測術前和術后視覺的影響。同樣，其他研究也證實纖維束追蹤技術能有效地應用到腫瘤切除手術中[89]。
進一步通過DTI的纖維束追蹤技術，建構大腦解剖結構網絡，可以發現癲癇患者腦結構網絡損傷。Vaessen等[90]采用癲癇患者的DTI并重建了其腦解剖結構網絡。發現癲癇患者的大腦結構網絡也具有“小世界”特性，但是其標準化聚類系數(聚類系數與對應的隨機網絡比值)顯著增大，網絡表現出規則化的趨勢。Xue等也采用DTI的纖維追蹤技術在兒童失神癲癇患者中構建白質結構網絡，發現兒童失神發作癲癇的默認模式網絡[91]、認知控制網絡等連接的顯著降低[92]；而且全腦大尺度網絡的連接強度、絕對聚類系數、全局及局部效率均顯著下降。在皮層下結構、眶額葉區和邊緣系統發現患者腦區間的纖維連接、腦區連接強度、效率等降低，并且其子網絡受損。這些發現可以作為解剖學證據，以對兒童失神癲癇中觀察到癲癇樣放電的功能異常提供支持，有助于更深入地理解失神癲癇的病理生理機制開辟了新途徑[93]。DTI技術及纖維束追蹤技術在癲癇患者的機制研究和治療方面能夠有令人振奮的作用，但發作事件對腦白質內的擴散變化，及其對應的白質網絡改變仍然難以明了，進一步研究可能提高對全面性癲癇發作生理機制的理解。
9 結語
綜上所述，新興的神經成像技術，特別以多模態MRI為主的技術，為癲癇的臨床診斷、定位提供豐富的輔助信息，同時也為癲癇腦網絡理論機制提供了新的影像學證據。利用多模態神經成像技術，有助于提高癲癇術前評估和治療水平評價，為癲癇的控制及改善癲癇患者內外科治療后認知功能做出了貢獻。腦網絡技術的發展為當前癲癇腦成像研究提供了新的視角，轉變認為癲癇是以腦局部神經元結構或功能異常為病因的傳統觀點，發展出“癲癇腦網絡”觀點，服務于臨床。然而，當前癲癇神經成像研究的臨床轉化尚存不足，需要進一步推動新興的成像應用到臨床的評估中，逐步加強醫學-工學之間的學科聯系，增強新技術、新方法的實用性。