引用本文： 張所娟, 曹華, 宋凡. 癲癇患者服用托吡酯發生尿路結石的臨床研究. 癲癇雜志, 2016, 2(1): 30-33. doi: 10.7507/2096-0247.20160006 復制
托吡酯(Topiramate，TPM)是由氨基磺酸酯取代單糖的一種新型廣譜抗癲癇藥物(AED)，對多種類型癲癇發作具有良好的臨床療效，其常見不良反應多與中樞神經系統相關，但也陸續出現引起尿路結石的報道。最初國外文獻記載腎結石的發生率為1.5%，此后國內外也有相關報道，但未對其發生規律及危險因素進行系統分析。我們對120例首次服用TPM的癲癇患者發生尿路結石情況進行了前瞻性動態觀察，以期為服用TPM的癲癇患者監測和預防腎結石提供依據。
資料與方法
1 一般資料
研究對象為2004年3月-2013年3月在大連醫科大學附屬第一醫院癲癇門診就診后首次服用TPM的癲癇患者。共120例，其中男74例，女46例；年齡12~86歲，平均(38.6±18.3)歲；病程0.5~52.5年，平均(12.6±11.2)年。特發性癲癇47例，癥狀性癲癇73例；部分性發作伴或不伴全面性發作88例，全面性發作32例。TPM單藥治療104例，合并應用其他AEDs或其它藥物16例。TPM治療劑量50~600 mg/d，平均(187.5±80.8) mg/d。TPM治療時間0.5～9.5年，平均(3.0±2.2)年。
2 納入標準
①患者已確診為癲癇并首次服用TPM；②服用TPM前腎功能正常，超聲檢查排除尿路結石；③服藥期間能夠定期完成泌尿系統超聲檢查。
3 排除標準
①長期處于高溫工作環境中，飲水量少，排尿異常或患有系統性疾病；②過去6個月內服用乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制劑、維生素C( > 2 g/d)以及長期服用抗酸劑或鈣劑，或服用可能導致腎結石的藥物以及正在服用中藥者；③既往有尿路結石病史、痛風史、腎鈣化史、胃腸道手術史等；④不能規律服用TPM或不能定期進行泌尿系統超聲檢查。
4 方法
服用TPM前、服用后每半年進行泌尿系統超聲檢查一次。
5 統計學方法
應用SPSS 17.0統計軟件對120例患者資料進行分析，組間發生率比較采用χ2檢驗，P值< 0.05為差異有統計學意義。
結果
1 腎結石發生率
120例癲癇患者服用TPM后出現泌尿系結石22例，均為腎結石，發生率為18.3%。其中癥狀性腎結石5例，占22.7%；無癥狀性腎結石17例，占77.3%，為癥狀性腎結石的3.4倍。腎結石癥狀包括腰腹痛、血尿等。
2 腎結石特點
記錄結石特點12例，其中結石最小為2 mm×3 mm，最大為6 mm×5 mm，其中直徑< 5 mm的小結石有9例，占75%。單發結石10例，占83.3%；多發結石2例，占16.7%，為一側或雙側多發結石。
3 腎結石轉歸
5例癥狀性腎結石中，4例停藥并進行體外沖擊波碎石治療，于3個月后復查見其中1例仍有腎結石；未行碎石治療1例，停藥半年后復查超聲顯示結石消失。17例無癥狀性腎結石中，9例減量服用TPM，于3個月~1年內多次復查超聲，其中3例即1/3患者結石消失；另外8例患者停藥，其中5例停藥后3個月~1.5年內復查超聲顯示結石均消失，另3例失訪。所有自行消失的結石均為直徑2～5 mm的小結石。
4 危險因素
將性別、年齡、病因、發作類型、是否合并用藥、TPM劑量及服用時間等做危險因素分析，見表 1。結果發現，性別、發作類型、TPM劑量及服用時間等因素的組間比較差異無統計學意義(均P > 0.05)。
表1
TPM導致尿路結石危險因素的單因素分析結果(例)
Table1.
The univariate analysis of risk factors of TPM caused urolithiasis
19例年齡≤20歲的患者服藥后無結石形成，與年齡> 20歲的患者比較差異有統計學意義，但20歲以上的各年齡組間比較無統計學差異。
病因、合并用藥也是發生腎結石的危險因素。腎結石發生率在癥狀性癲癇組高于特發性癲癇組，合并用藥組高于單藥治療組，P均< 0.05。
120例患者TPM治療劑量為50～600 mg/d，劑量> 400 mg/d者僅1例，無腎結石形成，未納入統計分析。不同劑量組中均有腎結石形成，發生率為12.0%~23.3%，經χ2檢驗，各劑量組間腎結石發生率無統計學差異，P均> 0.05。
120例患者服用TPM時間為0.5~10年，平均3年；發生腎結石時間在服藥后0.5～6年，平均2.2年。對首次服用TPM后各時間段(以年為單位)腎結石發生情況進行分析，發現年腎結石發生率為0.0～9.2%，平均4.9%；對每年腎結石發生率進行χ2檢驗，P均> 0.05，即服藥后腎結石發生率未隨服藥時間延長而增高。但癥狀性癲癇組更早發生腎結石，最早發生于服藥后0.5年，而特發性癲癇組最早發生于服藥后4.5年。
討論
國內尿路結石的人群患病率為0.12%～6.02%，男女發病比例為2～3 :1，可能與尿路解剖結構、生活飲食習慣、工作環境及性激素不同等因素有關。普通人群泌尿系結石高發年齡為20～50歲, 50～70歲及20～30歲為中等層次發病的年齡區段，而< 20歲及> 70歲的年齡區段發病率較低。
國內外尚缺乏針對服用TPM后發生泌尿系結石的前瞻性研究。Shorvon等[1]在對TPM的臨床研究中發現，18例形成腎結石者均為男性，其中3/4的患者能自行排出，5/6的患者愿意繼續服用TPM治療。Hu等[2]在229例中國癲癇患者的TPM治療過程中發現，通過超聲診斷有7例患有腎結石，發生率為3.1%，最早發生于用藥后6個月，最晚于用藥后4年，故建議用藥后定期復查超聲。而Maalouf等[3]通過對75例服用TPM的患者進行橫斷面調查，發現8例形成癥狀性腎結石，發生率為10.7%，并對1例患者進行了結石分析，發現結石由90%磷酸鈣(磷灰石)和10%一水草酸鈣組成，繼續對未形成結石的15例患者進行觀察，發現3例形成無癥狀性結石，發生率為20%。Nicol等[4]對41例兒童癲癇患者平均服用TPM 27個月后行超聲檢查，發現2例出現泌尿系結石，發生率為4.8%，均為無癥狀性結石，其中1例服藥4個月，結石為7 mm，行體外沖擊波碎石治療，另一例服藥50個月，為2個3 mm結石，行輸尿管鏡取石治療，均行結石成分分析，結果為含有鈣磷的結石。Eggener等[5]報道了1例35歲患者服用TPM 375 mg/d致腎結石，對該病例的結石成分分析發現，碳酸磷灰石占70%，二水草酸鈣占20%，一水草酸鈣占10%。Goyal等[6]觀察了24例神經系統損傷的兒童和年輕患者，服用TPM平均36.4個月后，有13例患者的腎結石得到臨床確診，發生率高達54%，分析原因除了地區性高鈣飲食這一特殊原因，以及TPM抑制碳酸酐酶作用以外，神經系統損傷而長期制動、骨吸收增加等因素也增加了結石形成的風險。另外，癥狀性癲癇患者大部分有明確的顱內病變(腫瘤占位等進行性發展的病變除外)，易出現神經源性膀胱，可導致尿路感染、尿液沉積時間延長等排尿異常，從而促進結石形成。
本研究中癲癇患者服用TPM后腎結石發生率較以往報道的高，為18.3%，考慮與我們全程規律進行泌尿系超聲檢查有關，而以往的報道中缺乏規律監測。結石多為單側、單發，且為易于自行排出的小結石，因而多為無癥狀性結石。結石于停藥后多可自行消失，而減量服用者只有1/3消失。有文獻報道[7, 8]服用TPM后可出現代謝性酸中毒、尿枸櫞酸鹽降低等癥狀，在停藥后無需特殊處理，可自行緩解。
對結石形成的危險因素進行分析，發現雖然不同性別尿路解剖、性激素、生活習慣等不同，但TPM所導致的代謝異常在結石的形成過程中超過上述因素的影響，使男女具有同樣發病風險。
20歲以上患者處于結石好發年齡，癥狀性癲癇及神經系統損害也較多，日常活動較正常人減少，可能伴有飲水量減少、免疫力低下等情況，也易形成結石。
有神經系統損傷的癥狀性癲癇患者腎結石發生率較高。原因分析如下：①與年齡有關，研究中發現癥狀性癲癇患者腎結石形成年齡較特發性癲癇患者高；②與神經系統病變有關，活動量的減少一方面使骨吸收增加，另一方面使尿液動力學發生改變，利于結石的形成；③與癥狀性癲癇合并用藥有關，某些藥物可能導致血流動力學異常、電解質和酸堿平衡改變及尿量改變等，促使結石形成風險增加[9]。
合并用藥患者腎結石發生率高于單用TPM治療患者。在合并應用的藥物中，合用AEDs與合用其他非抗癲癇藥物其腎結石發生率無差異。因此，在服用TPM期間合并其他藥物，尤其是可致結石的藥物時，更應注意腎結石的監測。
有關服用TPM后尿路結石形成與癲癇發作類型的關系無臨床研究，本研究將發作類型區分為全面性發作、部分性發作(伴或不伴全面性發作)，經統計學分析未發現二者有統計學差異。
Warner等[10]認為腎結石發生的風險與短時間內TPM服用劑量成正比，該研究通過監測4例服用TPM前、起始劑量5 d后以及逐漸加量過程中24 h尿液中指標，如尿量、尿PH、尿枸櫞酸、尿鈣等，發現服用TPM后尿枸櫞酸持續下降，呈劑量相關性，并發生腎小管酸中毒，但該研究未對上述指標進行長期監測，并證實臨床上是否有實際結石形成。Michael等[11]在TPM治療偏頭痛26周的臨床觀察中，發現日服用劑量100 mg時腎結石發生率為1%，200 mg時為2%，而50 mg和安慰劑組中腎結石發生率均為0。但Maalouf等[3]觀察了75例患者服用TPM后腎結石形成情況，其中8例形成腎結石，平均劑量為400 mg/d(188～425)，未形成結石患者的平均劑量為300 mg/d(200～400)，經統計學分析無差異。本研究中TPM在50~400 mg/d劑量范圍內，每個劑量組的腎結石發生率無統計學差異，證明腎結石發生率未隨劑量的增加而增加，腎結石的發生與TPM劑量無關。
Maalouf等[3]通過對75例服用TPM患者的研究發現，形成結石患者的平均用藥時間為48個月(41～59)，未形成結石的患者平均用藥時間為24個月(18～60)，但經統計分析無差異。本研究中服用TPM 1～6年的患者中，每年腎結石的發生率無統計學差異，平均年發生率為4.9%；最早形成結石時間為0.5年，最晚時間為6.0年，服藥6年以上患者無結石形成，說明隨著服藥時間延長，結石發生率并未增加。
綜上，癲癇患者服用TPM將使腎結石發生風險明顯增加，腎結石可能成為影響其治療保留率的重要因素。但TPM所致腎結石多為易于自行排出的小結石，停藥后大多可自行消失。腎結石風險的增加與服藥劑量及時間無關，建議所有患者定期行泌尿系結石監測，超聲檢查是簡便易行的。在規避結石形成風險方面，應提醒患者增加飲水量、增加運動、防治尿潴留及尿路感染，適當服用枸櫞酸鹽制劑或食物如檸檬等，盡量減少合并用藥。形成結石后是否需換用其他AEDs或減量服用，應根據發作控制情況、是否合并其他并發癥、是否可以改善生活習慣，以及患者個人意愿等因素決定。
托吡酯(Topiramate，TPM)是由氨基磺酸酯取代單糖的一種新型廣譜抗癲癇藥物(AED)，對多種類型癲癇發作具有良好的臨床療效，其常見不良反應多與中樞神經系統相關，但也陸續出現引起尿路結石的報道。最初國外文獻記載腎結石的發生率為1.5%，此后國內外也有相關報道，但未對其發生規律及危險因素進行系統分析。我們對120例首次服用TPM的癲癇患者發生尿路結石情況進行了前瞻性動態觀察，以期為服用TPM的癲癇患者監測和預防腎結石提供依據。
資料與方法
1 一般資料
研究對象為2004年3月-2013年3月在大連醫科大學附屬第一醫院癲癇門診就診后首次服用TPM的癲癇患者。共120例，其中男74例，女46例；年齡12~86歲，平均(38.6±18.3)歲；病程0.5~52.5年，平均(12.6±11.2)年。特發性癲癇47例，癥狀性癲癇73例；部分性發作伴或不伴全面性發作88例，全面性發作32例。TPM單藥治療104例，合并應用其他AEDs或其它藥物16例。TPM治療劑量50~600 mg/d，平均(187.5±80.8) mg/d。TPM治療時間0.5～9.5年，平均(3.0±2.2)年。
2 納入標準
①患者已確診為癲癇并首次服用TPM；②服用TPM前腎功能正常，超聲檢查排除尿路結石；③服藥期間能夠定期完成泌尿系統超聲檢查。
3 排除標準
①長期處于高溫工作環境中，飲水量少，排尿異常或患有系統性疾病；②過去6個月內服用乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制劑、維生素C( > 2 g/d)以及長期服用抗酸劑或鈣劑，或服用可能導致腎結石的藥物以及正在服用中藥者；③既往有尿路結石病史、痛風史、腎鈣化史、胃腸道手術史等；④不能規律服用TPM或不能定期進行泌尿系統超聲檢查。
4 方法
服用TPM前、服用后每半年進行泌尿系統超聲檢查一次。
5 統計學方法
應用SPSS 17.0統計軟件對120例患者資料進行分析，組間發生率比較采用χ2檢驗，P值< 0.05為差異有統計學意義。
結果
1 腎結石發生率
120例癲癇患者服用TPM后出現泌尿系結石22例，均為腎結石，發生率為18.3%。其中癥狀性腎結石5例，占22.7%；無癥狀性腎結石17例，占77.3%，為癥狀性腎結石的3.4倍。腎結石癥狀包括腰腹痛、血尿等。
2 腎結石特點
記錄結石特點12例，其中結石最小為2 mm×3 mm，最大為6 mm×5 mm，其中直徑< 5 mm的小結石有9例，占75%。單發結石10例，占83.3%；多發結石2例，占16.7%，為一側或雙側多發結石。
3 腎結石轉歸
5例癥狀性腎結石中，4例停藥并進行體外沖擊波碎石治療，于3個月后復查見其中1例仍有腎結石；未行碎石治療1例，停藥半年后復查超聲顯示結石消失。17例無癥狀性腎結石中，9例減量服用TPM，于3個月~1年內多次復查超聲，其中3例即1/3患者結石消失；另外8例患者停藥，其中5例停藥后3個月~1.5年內復查超聲顯示結石均消失，另3例失訪。所有自行消失的結石均為直徑2～5 mm的小結石。
4 危險因素
將性別、年齡、病因、發作類型、是否合并用藥、TPM劑量及服用時間等做危險因素分析，見表 1。結果發現，性別、發作類型、TPM劑量及服用時間等因素的組間比較差異無統計學意義(均P > 0.05)。
表1
TPM導致尿路結石危險因素的單因素分析結果(例)
Table1.
The univariate analysis of risk factors of TPM caused urolithiasis
19例年齡≤20歲的患者服藥后無結石形成，與年齡> 20歲的患者比較差異有統計學意義，但20歲以上的各年齡組間比較無統計學差異。
病因、合并用藥也是發生腎結石的危險因素。腎結石發生率在癥狀性癲癇組高于特發性癲癇組，合并用藥組高于單藥治療組，P均< 0.05。
120例患者TPM治療劑量為50～600 mg/d，劑量> 400 mg/d者僅1例，無腎結石形成，未納入統計分析。不同劑量組中均有腎結石形成，發生率為12.0%~23.3%，經χ2檢驗，各劑量組間腎結石發生率無統計學差異，P均> 0.05。
120例患者服用TPM時間為0.5~10年，平均3年；發生腎結石時間在服藥后0.5～6年，平均2.2年。對首次服用TPM后各時間段(以年為單位)腎結石發生情況進行分析，發現年腎結石發生率為0.0～9.2%，平均4.9%；對每年腎結石發生率進行χ2檢驗，P均> 0.05，即服藥后腎結石發生率未隨服藥時間延長而增高。但癥狀性癲癇組更早發生腎結石，最早發生于服藥后0.5年，而特發性癲癇組最早發生于服藥后4.5年。
討論
國內尿路結石的人群患病率為0.12%～6.02%，男女發病比例為2～3 :1，可能與尿路解剖結構、生活飲食習慣、工作環境及性激素不同等因素有關。普通人群泌尿系結石高發年齡為20～50歲, 50～70歲及20～30歲為中等層次發病的年齡區段，而< 20歲及> 70歲的年齡區段發病率較低。
國內外尚缺乏針對服用TPM后發生泌尿系結石的前瞻性研究。Shorvon等[1]在對TPM的臨床研究中發現，18例形成腎結石者均為男性，其中3/4的患者能自行排出，5/6的患者愿意繼續服用TPM治療。Hu等[2]在229例中國癲癇患者的TPM治療過程中發現，通過超聲診斷有7例患有腎結石，發生率為3.1%，最早發生于用藥后6個月，最晚于用藥后4年，故建議用藥后定期復查超聲。而Maalouf等[3]通過對75例服用TPM的患者進行橫斷面調查，發現8例形成癥狀性腎結石，發生率為10.7%，并對1例患者進行了結石分析，發現結石由90%磷酸鈣(磷灰石)和10%一水草酸鈣組成，繼續對未形成結石的15例患者進行觀察，發現3例形成無癥狀性結石，發生率為20%。Nicol等[4]對41例兒童癲癇患者平均服用TPM 27個月后行超聲檢查，發現2例出現泌尿系結石，發生率為4.8%，均為無癥狀性結石，其中1例服藥4個月，結石為7 mm，行體外沖擊波碎石治療，另一例服藥50個月，為2個3 mm結石，行輸尿管鏡取石治療，均行結石成分分析，結果為含有鈣磷的結石。Eggener等[5]報道了1例35歲患者服用TPM 375 mg/d致腎結石，對該病例的結石成分分析發現，碳酸磷灰石占70%，二水草酸鈣占20%，一水草酸鈣占10%。Goyal等[6]觀察了24例神經系統損傷的兒童和年輕患者，服用TPM平均36.4個月后，有13例患者的腎結石得到臨床確診，發生率高達54%，分析原因除了地區性高鈣飲食這一特殊原因，以及TPM抑制碳酸酐酶作用以外，神經系統損傷而長期制動、骨吸收增加等因素也增加了結石形成的風險。另外，癥狀性癲癇患者大部分有明確的顱內病變(腫瘤占位等進行性發展的病變除外)，易出現神經源性膀胱，可導致尿路感染、尿液沉積時間延長等排尿異常，從而促進結石形成。
本研究中癲癇患者服用TPM后腎結石發生率較以往報道的高，為18.3%，考慮與我們全程規律進行泌尿系超聲檢查有關，而以往的報道中缺乏規律監測。結石多為單側、單發，且為易于自行排出的小結石，因而多為無癥狀性結石。結石于停藥后多可自行消失，而減量服用者只有1/3消失。有文獻報道[7, 8]服用TPM后可出現代謝性酸中毒、尿枸櫞酸鹽降低等癥狀，在停藥后無需特殊處理，可自行緩解。
對結石形成的危險因素進行分析，發現雖然不同性別尿路解剖、性激素、生活習慣等不同，但TPM所導致的代謝異常在結石的形成過程中超過上述因素的影響，使男女具有同樣發病風險。
20歲以上患者處于結石好發年齡，癥狀性癲癇及神經系統損害也較多，日常活動較正常人減少，可能伴有飲水量減少、免疫力低下等情況，也易形成結石。
有神經系統損傷的癥狀性癲癇患者腎結石發生率較高。原因分析如下：①與年齡有關，研究中發現癥狀性癲癇患者腎結石形成年齡較特發性癲癇患者高；②與神經系統病變有關，活動量的減少一方面使骨吸收增加，另一方面使尿液動力學發生改變，利于結石的形成；③與癥狀性癲癇合并用藥有關，某些藥物可能導致血流動力學異常、電解質和酸堿平衡改變及尿量改變等，促使結石形成風險增加[9]。
合并用藥患者腎結石發生率高于單用TPM治療患者。在合并應用的藥物中，合用AEDs與合用其他非抗癲癇藥物其腎結石發生率無差異。因此，在服用TPM期間合并其他藥物，尤其是可致結石的藥物時，更應注意腎結石的監測。
有關服用TPM后尿路結石形成與癲癇發作類型的關系無臨床研究，本研究將發作類型區分為全面性發作、部分性發作(伴或不伴全面性發作)，經統計學分析未發現二者有統計學差異。
Warner等[10]認為腎結石發生的風險與短時間內TPM服用劑量成正比，該研究通過監測4例服用TPM前、起始劑量5 d后以及逐漸加量過程中24 h尿液中指標，如尿量、尿PH、尿枸櫞酸、尿鈣等，發現服用TPM后尿枸櫞酸持續下降，呈劑量相關性，并發生腎小管酸中毒，但該研究未對上述指標進行長期監測，并證實臨床上是否有實際結石形成。Michael等[11]在TPM治療偏頭痛26周的臨床觀察中，發現日服用劑量100 mg時腎結石發生率為1%，200 mg時為2%，而50 mg和安慰劑組中腎結石發生率均為0。但Maalouf等[3]觀察了75例患者服用TPM后腎結石形成情況，其中8例形成腎結石，平均劑量為400 mg/d(188～425)，未形成結石患者的平均劑量為300 mg/d(200～400)，經統計學分析無差異。本研究中TPM在50~400 mg/d劑量范圍內，每個劑量組的腎結石發生率無統計學差異，證明腎結石發生率未隨劑量的增加而增加，腎結石的發生與TPM劑量無關。
Maalouf等[3]通過對75例服用TPM患者的研究發現，形成結石患者的平均用藥時間為48個月(41～59)，未形成結石的患者平均用藥時間為24個月(18～60)，但經統計分析無差異。本研究中服用TPM 1～6年的患者中，每年腎結石的發生率無統計學差異，平均年發生率為4.9%；最早形成結石時間為0.5年，最晚時間為6.0年，服藥6年以上患者無結石形成，說明隨著服藥時間延長，結石發生率并未增加。
綜上，癲癇患者服用TPM將使腎結石發生風險明顯增加，腎結石可能成為影響其治療保留率的重要因素。但TPM所致腎結石多為易于自行排出的小結石，停藥后大多可自行消失。腎結石風險的增加與服藥劑量及時間無關，建議所有患者定期行泌尿系結石監測，超聲檢查是簡便易行的。在規避結石形成風險方面，應提醒患者增加飲水量、增加運動、防治尿潴留及尿路感染，適當服用枸櫞酸鹽制劑或食物如檸檬等，盡量減少合并用藥。形成結石后是否需換用其他AEDs或減量服用，應根據發作控制情況、是否合并其他并發癥、是否可以改善生活習慣，以及患者個人意愿等因素決定。
