由于海馬和其他顳葉結構與其他腦區存在連接, 顳葉癲癇(TLE)可以影響到顳葉以外的結構。采用磁共振(MRI)功能連接的方法來探索TLE海馬網絡的變化, 以更全面的分析TLE的異常分布范圍。共納入三組被試:左側顳葉癲癇TLE組(13例); 右側TLE組(11例)及健康對照組(16例)。分別在這三組被試中劃定左、右兩側海馬為感興趣區(Regions of interest, ROIs)。通過測定靜息態功能磁共振(functional MRI, fMRI)低頻血氧水平(Blood oxygenation level dependent, BOLD)信號的相關性來尋找與ROIs存在著功能連接的腦區。采用獨立樣本t檢驗進行組間對比。在TLE中, 海馬與多個腦區功能連接增強, 包括邊緣系統中的幾個關鍵區域(顳葉、島葉、丘腦)、額葉、角回、基底節、腦干和小腦, 同時海馬與一些腦區之間的功能連接減弱, 包括感覺運動皮質(視覺、體感、聽覺、初級運動)和默認網絡(楔前葉)。左側TLE的功能連接改變較右側TLE更為明顯。TLE功能連接改變揭示了TLE累及多個腦區, 導致大腦神經網絡功能失常。左側TLE和右側TLE的海馬功能連接存在顯著差異。
引用本文： 安東梅, 周東. 顳葉癲癇的海馬網絡功能連接. 癲癇雜志, 2015, 1(3): 272-280. doi: 10.7507/2096-0247.20150045 復制
顳葉癲癇(TLE)是成人癲癇最常見類型。盡管主要累及顳葉，TLE被認為是一種網絡疾病，廣泛累及顳外腦區。磁共振(MRI)、腦電圖(EEG)、神經心理測試，功能磁共振(functional MRI，fMRI)、單光子發射計算機斷層成像術(Single photon emission computed tomography，SPECT)和彌散張量成像(Diffusion tensor imaging, DTI)研究都顯示TLE的結構和功能變化超出了顳葉范圍。TLE中，通常一側或雙側海馬受累，這常在結構像MRI上表現為海馬硬化(HS)。不伴HS的TLE和新皮質TLE也可累及海馬。基于這些研究發現，海馬是TLE異常網絡中的重要節點，由于海馬與其他腦區的聯系，如內嗅皮質傳入信息、穹窿傳出信息及與默認網絡的整合，海馬可導致廣泛的網絡改變。
已有顱內EEG研究TLE的海馬網絡。盡管顱內EEG有很好的時間分辨率，但只能記錄顱內置入電極鄰近的腦組織，因此顱內EEG在對大腦空間上的覆蓋是有限的。靜息態fMRI研究大腦網絡的功能連接是一項新的手段，并已成功應用與多種疾病的腦網絡研究，如Alzheimer病、額顳葉癡呆、抑郁、精神分裂癥和自閉癥。與傳統fMRI相比，功能連接MRI(fcMRI)不需要圖像采集的同時進行任務試驗，能獲得更好的圖像效果。該技術較顱內EEG對全腦在空間上有著更好的覆蓋。已有的對TLE的研究報道表明該fcMRI有闡述TLE網絡改變的病理生理機制的能力。
本研究擬采用基于感興趣區的fcMRI的方法，探索TLE發作間期的海馬網絡改變，以更好的理解TLE對大腦功能的影響。研究結果是對已有研究的補充，同時也可以促進對TLE網絡更進一步的理解，還可能用于評估左側和右側TLE之間的差異。
方法
1 被試病例
本研究共納入40例被試，其中右側TLE 11例，左側TLE 13例，健康對照16例(表 1)。在掃描前所有被試都給予知情同意，知情同意書依照加州大學洛杉磯分校(UCLA)的指南和1964年赫爾辛基宣言。健康對照在UCLA招募。所有健康對照都沒有任何神經系統疾病史或目前未服用神經系統藥物。癲癇患者來自于UCLA癲癇中心接受全面性診斷性檢查且是以前顳葉切除術的患者。診斷性評估手段包括視頻腦電監測、高分辨MRI、18-F-葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像(18F-fluorodeoxyglucose-positronemission tomography，18FDG-PET)及神經心理學檢查(表 1)。22例TLE患者接受癲癇手術，并且至最近一次隨訪時完全無發作。
表1
被試患者的臨床特征
在fMRI掃描期間，患者仍按常規服用藥物。所有患者在掃描前24 h內無癲癇發作。囑患者在掃描期間閉眼放松。除掃描時的噪聲之外未給予患者額外的聽覺刺激。經掃描時記錄的同步EEG證實，所有患者均未在掃描時出現癲癇發作。同步EEG記錄方法見Stern等一文。
2 影像學
所有MRI成像均在3TMRI(西門子Trio，愛爾蘭根，德國)完成。功能影像學掃描參數如下：重復時間(Repetition time，TR)=2, 000 msec, 回波時間(Echo time，TE)=30 msec, 視野(Field of view，FOV)=210 mm, 參數=64×64, 層厚4 mm, 34層。高分辨結構像掃描參數如下：TR=20 msec, TE=3 msec, FOV=256 mm, 參數=256 9 256, 層厚1 mm, 160層。所有影像學均在軸位采集，結構像使用擾相梯度回波(Spoiled gradientrecalled，SPGR)序列，功能像使用平面回波(Echo planar imaging，EPI)序列。fMRI影像采集的同時記錄EEG信號，每一個小節持續5~15 min，共計28~60 min。
3 預處理
3.1 fMRI數據預數據預處理
使用FSLfMRI軟件庫)5.0.2(牛津，英國，www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)。執行fMRI數據的預處理，包括頭動偽跡去除、去除腦外組織、高通濾波、空間平滑以及基于平均腦的標準化。然后使用線性回歸去除時域干擾的協變量：6個頭動參數，白質信號，腦脊液信號，全腦平均信號和它們的導數。回歸分析后的殘差信號被用于基于種子區的分析。此外，在這個回歸模型中還使用了“過度頭動去除技術”，該技術是識別那些具有瞬間BOLD信號變化明顯的時間點并且去除這些時間點。對回歸模型的殘差進行標準化后，再對兩個連續完整的run中短的run進行種子區的相關分析。每個被試的掃描時間28~60 min，見圖 1。
圖1
感興趣區(ROI/種子點)：左側及右側海馬。每個種子點包括整個海馬
3.2 統計分析
上面分析的殘差進行一個低通濾波(＜0.1 Hz)然后進行ROI的相關分析。選擇雙側海馬作為ROI，根據MNI模版手動確定TOI。然后，轉換這些標準的MNI空間的ROI到個體的功能腦空間。對每個被試的每個run、種子區的信號和全腦其他信號間進行偏相關分析。為了融合這些run之間的相關值，我們執行了Fisher z變換。從上一步的去噪聲分析中得到的殘差通過減均值除以方差的方式來對FZT轉化進行預處理。這樣處理數據就形成了零均值方差為1的分布模式。使用最小二乘法的簡單混合效應分析來融合每個被試的多個run；在被試間則用組的模型來融合。
使用one-way anova方法，對3個組對應的3個水平在每個體素水平上進行統計分析。而且還執行了特殊的對比，包括：①TLE(包括左右TLE)組高于對照組; ②對照組高于TLE組；③左側TLE高于對照，對照高于左側TLE；④右側TLE高于對照；⑤對照高于右側TLE；⑥左側TLE高于右側TLE；⑦右側TLE高于左側TLE。用高斯場理論來閾值化Z統計值圖，組塊閾值化為Z＞2且校正的組塊水平的顯著性為P=0.05。執行了上面提到的FZT的逆變換，來解釋得到的參數圖。
用SPSS統計工具來被試的人口學和癲癇相關參數分析組間的差異。Kruskal-wallis和chi-square檢驗用于年齡和性別的檢驗。患者癲癇的發作年齡、癲癇病程和發作頻率應用Mann-Whitney U檢驗進行分析。
結果
被試的臨床特點見表 1。16例健康對照中5例為女性，平均年齡和標準差分別為32.1和11.1。被試間人口學相關指標和癲癇相關指標的比較見表 2。基于術前MRI和組織病理學，TLE患者的病因有所差異(表 1)，其中內側顳葉硬化(Mesial temporal sclerosis，MTS)是最常見病因。MRI提示12例左側TLE中的7例、11例右側TLE中的4例有HS(表 1)。因為手術切除組織取材的完整性問題，并不是所有患者的病理學檢查結果都能證實HS的診斷。
表2
被試者人口學和癲癇相關指標的對比
不同組別見的海馬功能連接的比較結果見圖 2和表 3。與健康對照相比，TLE患者海馬與下列腦區之間功能連接增強：雙側顳葉、島葉、穹窿、額葉、角回、基底節、丘腦和小腦。與下列腦區之間功能連接減弱：枕極、距狀回、舌回、楔前葉、感覺運動皮質、部分島葉以及部分內側額葉。
圖2
與健康對照相比，與左側和右側海馬種子點之間功能連接增強的腦區(紅色)，功能連接減弱的腦區(藍色)。a、b：全部TLE患者；c、d：左側TLE；e、f：右側TLE。g：反應功能連接變化的顏色標尺，暖色表示功能連接增強，冷色表示功能連接減弱。所有圖像均為放射學方位(Z＞2.0，P＜0.05) LH：左側海馬種子點；RH：右側海馬種子點
左側和右側TLE上述功能連接改變模式類似，但左側TLE的改變更為顯著。右側TLE組未發現與感覺運動皮質的功能連接減弱，這是左側TLE和右側TLE的主要差異。直接比較左側TLE組和右側TLE組發現，左側TLE組在左側感覺運動皮質的功能連接增強。未發現右側TLE組較左側TLE組有功能連接增強的腦區(表 1)。除病灶同側海馬與腹內側前額葉皮質功能連接減弱外，無論發作起始的側別如何，雙側海馬的功能連接改變都是一致的，見表 2。
基于MRI和病理學結果，患者被分為伴和不伴MTS兩組。這兩組與對照相比發現與上述TLE患者類似的結果，見表 2。據肉眼觀察，伴MTS組改變更為明顯，雙側對稱性信號增強，同時內側額葉皮質信號減弱，見表 3，a~d。然而經過統計學對比并未發現任何差異，見表 3，e、f。
討論
本研究選取左側和右側海馬作為ROIs，采用fcMRI方法分析了TLE的功能連接改變。從網絡的角度講，功能連接增強的腦區包括邊緣系統的多個關鍵區域，如島葉/顳上回前部、穹窿和丘腦和額葉；功能連接減弱的腦區包括感覺運動系統相關皮質，如視覺、軀體感覺、視覺、初級運動皮質。海馬與不同半球間大腦皮質及腦干之間存在著廣泛的功能連接異常，這與之前的結構像MRI、SPECT、PET及顱內EEG的研究發現一致。既往使用深部電極的誘發電位研究邊緣系統功能連接發現部分海馬與內嗅皮質、杏仁核、島葉、顳葉外側皮質、海馬旁回、后扣帶回、額葉內側和眶額皮質見連接顯著，但這些差異不太可能和正常對照比較。兩項研究曾報道過基于ROI的fMRI分析左側和右側TLE的功能連接改變。與這些研究結果一致的是，我們發現海馬與默認網絡后份(楔前葉)功能連接減弱。其中一項研究發現右側TLE中海馬與距狀皮層功能連接減弱，另一項研究發現海馬與默認網絡前份功能連接減弱，這與我們的研究結果一致。已有研究發現海馬與邊緣系統功能連接減弱，不同的是，我們發現海馬與部分島葉功能連接減弱，但與部分邊緣系統結構之間的功能連接增強，如顳葉、島葉、穹窿和丘腦。另外，我們發現海馬與其他一些腦區之間功能連接增強，包括額葉、基底節、腦干和小腦，而之前的研究未發現海馬與其他腦區之間功能連接增強。與已有研究結果的不同的還有，我們發現海馬與軀體感覺、聽覺及初級運動皮質見功能連接減弱。本研究發現雙側海馬均存在功能連接改變，而之前的研究發現在異常海馬的功能連接減弱更為明顯。造成不同研究之間結果差異的原因可能有：種子點的特征、影像學分析方法、統計分析時閾值設定，但是較高的閾值并不是差異的基礎。當我們采用更高的閾值時，功能連接異常改變腦區的范圍降低，但這些腦區的空間分布仍是一致的。還有其他分析方法研究過TLE的功能連接，盡管這些研究并不是針對單側起源的TLE。
1 與不同網絡的功能連接改變
fMRI功能連接的神經生理學基礎尚不清楚。EEG功能連接增強可能與fMRI功能連接減弱對應。為了代償不同腦區間功能連接減弱導致的功能性失聯，可能伴隨著其他腦區之間功能連接增強。總的來說，功能連接的改變提示了大腦異常網絡的存在，也存在著一定的臨床意義，并為以后的進一步研究提供方向，這些都將在下面詳細闡述。
2 顳葉/邊緣系統
本研究發現的海馬-邊緣系統功能連接增強，與之前研究所報道的島葉和丘腦功能連接增強一致的。其他研究還提示TLE中顳葉的功能和結構連接降低。在精神科疾病中邊緣系統也有受累，另外本研究中發現多個腦區的功能連接變化，如海馬、額極外側和雙側舌回，在抑郁患者中也有類似發現。
3 額葉
行為學測試、PET及SPECT研究多發現TLE中存在額葉功能異常。腦磁圖(Magentoencephalo-graphy，MEG)動態因果模型研究TLE工作記憶，發現病灶對側的額下回和內側顳葉之間存在著雙向功能連接增強。
我們發現TLE海馬與雙側額葉癲癇和右側額葉外側功能連接增強，這與之前研究發現TLE右側額葉功能連接增強是一致的。有研究報道左側TLE額葉功能失常更為明顯，與之相似的是，本研究未發現在右側TLE存在額葉功能連接變化。額葉功能連接降低可能與TLE患者記憶障礙、發作間期精神異常及語言障礙有關。
4 基底節和腦干
本研究發現基底節、腦干上部和小腦功能連接增強。TLE顳上回前份和腦干功能連接增強曾有報道，盡管與小腦功能連接時降低的。在全面性癲癇，丘腦、腦干、小腦的功能連接也是增強的。
5 默認網絡
本研究小組及其他研究組都曾報道過TLE中默認網絡受累。本研究所發現的海馬與楔前葉功能連接降低，可能與連接默認網絡的不同結構的白質存在結構性異常有關。默認網絡的功能連接變化可能與復雜部分發作時存在的潛意識精神活動和意識障礙有關。
6 感覺系統
令人驚訝的是，TLE中感覺運動皮質的功能連接下降，包括軀體感覺、聽覺和視覺。對TLE和全面性癲癇都有報道過視覺、聽覺和感覺網絡的功能連接下降。行為學和神經生理學研究發現TLE患者的軀體感覺和聽覺感知能力下降，但視覺感知并無異常。
7 運動系統
我們還發現中央前回的功能連接下降，該發現的意義尚不明確。盡管在大鼠海馬癲癇發作模型中發現運動皮質功能重組，但TLE的運動功能障礙尚未得以證實。
8 一側性改變的意義
與右側TLE相比，左側TLE的功能連接改變更為顯著。曾有多項研究報道過左側和右側TLE功能連接變化存在著差異。左側TLE存在著更為廣泛的異常，除了有在病理生理學上有著重要意義之外，這樣的差異性將有可能用于鑒別左側和右側TLE。
既往有報道用其他的fMRI功能連接改變來區分左側和右側TLE。在內側TLE，病灶同側的顳葉功能連接降低，而病灶對側的顳葉功能連接增強。一項結合fcMRI和DTI的研究結果與本研究一致，發現右側TLE功能連接降低的腦區包括顳葉、默認網絡后份、額葉和感覺運動皮質。本研究發現左側TLE功能連接增強更為明顯，與我們的研究結果類似的是，他們還發現與右側TLE相比，左側TLE功能連接保留得更多。
9 不足之處
雖然兩組癲癇患者在臨床評估上具有一致性，但具體的癲癇病因卻存在著個體差異(表 1)。不同的TLE亞型可能對大腦網絡有著不同的影響。但是，在本研究中，左側和右側TLE組中HS患者的分布存在差異，但伴和不伴MTS組間的比較結果證實，HS的組間分布差異并不能解釋左右側TLE組之間功能連接的差別(圖 3)。正如臨床表現一樣，功能連接的異常在每一個癲癇組內都具有同質性，因此將患者分為左側TLE和右側TLE組是合理的。
另一個可能的混雜因素可能是癲癇患者所使用的AEDs。AEDs可能會對大腦功能連接有所影響。AEDs種類眾多、耐藥性癲癇患者不同的AEDs組合方案，這些因素使得很難去掉AEDs對研究的影響。這仍是本研究及其他類似研究存在的最大不足之處。
利手是另外一個可能影響研究結果的因素。但本研究納入的4例左利手患者，頸內動脈阿米巴托實驗發現語言優勢半球均在左側，這減少了利手對研究結果的影響。由于掃描時間較長，患者在掃描過程中困倦或進入睡眠也可能影響功能連接的結果。
10 結論和展望
基于功能連接MRI的方法，我們發現TLE海馬網絡的變化，這提示了TLE存在的較大范圍的功能異常，多個腦區參與了TLE的發生發展。在左側和右側TLE中，左右兩側海馬功能連接的改變是相似的，與右側TLE相比，左側TLE的海馬功能連接改變更為明顯可能提示左側TLE累及了更為廣泛的大腦網絡。功能連接異常可能有著一定的臨床意義，可以幫助指出TLE的特征以輔助診斷，可以為進一步理解TLE伴發的多種神經功能障礙，如記憶、情緒和執行功能障礙提供基礎，更為準確地理解了TLE的功能解剖學可能是得患者接受侵入性治療有更好的獲益。
顳葉癲癇(TLE)是成人癲癇最常見類型。盡管主要累及顳葉，TLE被認為是一種網絡疾病，廣泛累及顳外腦區。磁共振(MRI)、腦電圖(EEG)、神經心理測試，功能磁共振(functional MRI，fMRI)、單光子發射計算機斷層成像術(Single photon emission computed tomography，SPECT)和彌散張量成像(Diffusion tensor imaging, DTI)研究都顯示TLE的結構和功能變化超出了顳葉范圍。TLE中，通常一側或雙側海馬受累，這常在結構像MRI上表現為海馬硬化(HS)。不伴HS的TLE和新皮質TLE也可累及海馬。基于這些研究發現，海馬是TLE異常網絡中的重要節點，由于海馬與其他腦區的聯系，如內嗅皮質傳入信息、穹窿傳出信息及與默認網絡的整合，海馬可導致廣泛的網絡改變。
已有顱內EEG研究TLE的海馬網絡。盡管顱內EEG有很好的時間分辨率，但只能記錄顱內置入電極鄰近的腦組織，因此顱內EEG在對大腦空間上的覆蓋是有限的。靜息態fMRI研究大腦網絡的功能連接是一項新的手段，并已成功應用與多種疾病的腦網絡研究，如Alzheimer病、額顳葉癡呆、抑郁、精神分裂癥和自閉癥。與傳統fMRI相比，功能連接MRI(fcMRI)不需要圖像采集的同時進行任務試驗，能獲得更好的圖像效果。該技術較顱內EEG對全腦在空間上有著更好的覆蓋。已有的對TLE的研究報道表明該fcMRI有闡述TLE網絡改變的病理生理機制的能力。
本研究擬采用基于感興趣區的fcMRI的方法，探索TLE發作間期的海馬網絡改變，以更好的理解TLE對大腦功能的影響。研究結果是對已有研究的補充，同時也可以促進對TLE網絡更進一步的理解，還可能用于評估左側和右側TLE之間的差異。
方法
1 被試病例
本研究共納入40例被試，其中右側TLE 11例，左側TLE 13例，健康對照16例(表 1)。在掃描前所有被試都給予知情同意，知情同意書依照加州大學洛杉磯分校(UCLA)的指南和1964年赫爾辛基宣言。健康對照在UCLA招募。所有健康對照都沒有任何神經系統疾病史或目前未服用神經系統藥物。癲癇患者來自于UCLA癲癇中心接受全面性診斷性檢查且是以前顳葉切除術的患者。診斷性評估手段包括視頻腦電監測、高分辨MRI、18-F-葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像(18F-fluorodeoxyglucose-positronemission tomography，18FDG-PET)及神經心理學檢查(表 1)。22例TLE患者接受癲癇手術，并且至最近一次隨訪時完全無發作。
表1
被試患者的臨床特征
在fMRI掃描期間，患者仍按常規服用藥物。所有患者在掃描前24 h內無癲癇發作。囑患者在掃描期間閉眼放松。除掃描時的噪聲之外未給予患者額外的聽覺刺激。經掃描時記錄的同步EEG證實，所有患者均未在掃描時出現癲癇發作。同步EEG記錄方法見Stern等一文。
2 影像學
所有MRI成像均在3TMRI(西門子Trio，愛爾蘭根，德國)完成。功能影像學掃描參數如下：重復時間(Repetition time，TR)=2, 000 msec, 回波時間(Echo time，TE)=30 msec, 視野(Field of view，FOV)=210 mm, 參數=64×64, 層厚4 mm, 34層。高分辨結構像掃描參數如下：TR=20 msec, TE=3 msec, FOV=256 mm, 參數=256 9 256, 層厚1 mm, 160層。所有影像學均在軸位采集，結構像使用擾相梯度回波(Spoiled gradientrecalled，SPGR)序列，功能像使用平面回波(Echo planar imaging，EPI)序列。fMRI影像采集的同時記錄EEG信號，每一個小節持續5~15 min，共計28~60 min。
3 預處理
3.1 fMRI數據預數據預處理
使用FSLfMRI軟件庫)5.0.2(牛津，英國，www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)。執行fMRI數據的預處理，包括頭動偽跡去除、去除腦外組織、高通濾波、空間平滑以及基于平均腦的標準化。然后使用線性回歸去除時域干擾的協變量：6個頭動參數，白質信號，腦脊液信號，全腦平均信號和它們的導數。回歸分析后的殘差信號被用于基于種子區的分析。此外，在這個回歸模型中還使用了“過度頭動去除技術”，該技術是識別那些具有瞬間BOLD信號變化明顯的時間點并且去除這些時間點。對回歸模型的殘差進行標準化后，再對兩個連續完整的run中短的run進行種子區的相關分析。每個被試的掃描時間28~60 min，見圖 1。
圖1
感興趣區(ROI/種子點)：左側及右側海馬。每個種子點包括整個海馬
3.2 統計分析
上面分析的殘差進行一個低通濾波(＜0.1 Hz)然后進行ROI的相關分析。選擇雙側海馬作為ROI，根據MNI模版手動確定TOI。然后，轉換這些標準的MNI空間的ROI到個體的功能腦空間。對每個被試的每個run、種子區的信號和全腦其他信號間進行偏相關分析。為了融合這些run之間的相關值，我們執行了Fisher z變換。從上一步的去噪聲分析中得到的殘差通過減均值除以方差的方式來對FZT轉化進行預處理。這樣處理數據就形成了零均值方差為1的分布模式。使用最小二乘法的簡單混合效應分析來融合每個被試的多個run；在被試間則用組的模型來融合。
使用one-way anova方法，對3個組對應的3個水平在每個體素水平上進行統計分析。而且還執行了特殊的對比，包括：①TLE(包括左右TLE)組高于對照組; ②對照組高于TLE組；③左側TLE高于對照，對照高于左側TLE；④右側TLE高于對照；⑤對照高于右側TLE；⑥左側TLE高于右側TLE；⑦右側TLE高于左側TLE。用高斯場理論來閾值化Z統計值圖，組塊閾值化為Z＞2且校正的組塊水平的顯著性為P=0.05。執行了上面提到的FZT的逆變換，來解釋得到的參數圖。
用SPSS統計工具來被試的人口學和癲癇相關參數分析組間的差異。Kruskal-wallis和chi-square檢驗用于年齡和性別的檢驗。患者癲癇的發作年齡、癲癇病程和發作頻率應用Mann-Whitney U檢驗進行分析。
結果
被試的臨床特點見表 1。16例健康對照中5例為女性，平均年齡和標準差分別為32.1和11.1。被試間人口學相關指標和癲癇相關指標的比較見表 2。基于術前MRI和組織病理學，TLE患者的病因有所差異(表 1)，其中內側顳葉硬化(Mesial temporal sclerosis，MTS)是最常見病因。MRI提示12例左側TLE中的7例、11例右側TLE中的4例有HS(表 1)。因為手術切除組織取材的完整性問題，并不是所有患者的病理學檢查結果都能證實HS的診斷。
表2
被試者人口學和癲癇相關指標的對比
不同組別見的海馬功能連接的比較結果見圖 2和表 3。與健康對照相比，TLE患者海馬與下列腦區之間功能連接增強：雙側顳葉、島葉、穹窿、額葉、角回、基底節、丘腦和小腦。與下列腦區之間功能連接減弱：枕極、距狀回、舌回、楔前葉、感覺運動皮質、部分島葉以及部分內側額葉。
圖2
與健康對照相比，與左側和右側海馬種子點之間功能連接增強的腦區(紅色)，功能連接減弱的腦區(藍色)。a、b：全部TLE患者；c、d：左側TLE；e、f：右側TLE。g：反應功能連接變化的顏色標尺，暖色表示功能連接增強，冷色表示功能連接減弱。所有圖像均為放射學方位(Z＞2.0，P＜0.05) LH：左側海馬種子點；RH：右側海馬種子點
左側和右側TLE上述功能連接改變模式類似，但左側TLE的改變更為顯著。右側TLE組未發現與感覺運動皮質的功能連接減弱，這是左側TLE和右側TLE的主要差異。直接比較左側TLE組和右側TLE組發現，左側TLE組在左側感覺運動皮質的功能連接增強。未發現右側TLE組較左側TLE組有功能連接增強的腦區(表 1)。除病灶同側海馬與腹內側前額葉皮質功能連接減弱外，無論發作起始的側別如何，雙側海馬的功能連接改變都是一致的，見表 2。
基于MRI和病理學結果，患者被分為伴和不伴MTS兩組。這兩組與對照相比發現與上述TLE患者類似的結果，見表 2。據肉眼觀察，伴MTS組改變更為明顯，雙側對稱性信號增強，同時內側額葉皮質信號減弱，見表 3，a~d。然而經過統計學對比并未發現任何差異，見表 3，e、f。
討論
本研究選取左側和右側海馬作為ROIs，采用fcMRI方法分析了TLE的功能連接改變。從網絡的角度講，功能連接增強的腦區包括邊緣系統的多個關鍵區域，如島葉/顳上回前部、穹窿和丘腦和額葉；功能連接減弱的腦區包括感覺運動系統相關皮質，如視覺、軀體感覺、視覺、初級運動皮質。海馬與不同半球間大腦皮質及腦干之間存在著廣泛的功能連接異常，這與之前的結構像MRI、SPECT、PET及顱內EEG的研究發現一致。既往使用深部電極的誘發電位研究邊緣系統功能連接發現部分海馬與內嗅皮質、杏仁核、島葉、顳葉外側皮質、海馬旁回、后扣帶回、額葉內側和眶額皮質見連接顯著，但這些差異不太可能和正常對照比較。兩項研究曾報道過基于ROI的fMRI分析左側和右側TLE的功能連接改變。與這些研究結果一致的是，我們發現海馬與默認網絡后份(楔前葉)功能連接減弱。其中一項研究發現右側TLE中海馬與距狀皮層功能連接減弱，另一項研究發現海馬與默認網絡前份功能連接減弱，這與我們的研究結果一致。已有研究發現海馬與邊緣系統功能連接減弱，不同的是，我們發現海馬與部分島葉功能連接減弱，但與部分邊緣系統結構之間的功能連接增強，如顳葉、島葉、穹窿和丘腦。另外，我們發現海馬與其他一些腦區之間功能連接增強，包括額葉、基底節、腦干和小腦，而之前的研究未發現海馬與其他腦區之間功能連接增強。與已有研究結果的不同的還有，我們發現海馬與軀體感覺、聽覺及初級運動皮質見功能連接減弱。本研究發現雙側海馬均存在功能連接改變，而之前的研究發現在異常海馬的功能連接減弱更為明顯。造成不同研究之間結果差異的原因可能有：種子點的特征、影像學分析方法、統計分析時閾值設定，但是較高的閾值并不是差異的基礎。當我們采用更高的閾值時，功能連接異常改變腦區的范圍降低，但這些腦區的空間分布仍是一致的。還有其他分析方法研究過TLE的功能連接，盡管這些研究并不是針對單側起源的TLE。
1 與不同網絡的功能連接改變
fMRI功能連接的神經生理學基礎尚不清楚。EEG功能連接增強可能與fMRI功能連接減弱對應。為了代償不同腦區間功能連接減弱導致的功能性失聯，可能伴隨著其他腦區之間功能連接增強。總的來說，功能連接的改變提示了大腦異常網絡的存在，也存在著一定的臨床意義，并為以后的進一步研究提供方向，這些都將在下面詳細闡述。
2 顳葉/邊緣系統
本研究發現的海馬-邊緣系統功能連接增強，與之前研究所報道的島葉和丘腦功能連接增強一致的。其他研究還提示TLE中顳葉的功能和結構連接降低。在精神科疾病中邊緣系統也有受累，另外本研究中發現多個腦區的功能連接變化，如海馬、額極外側和雙側舌回，在抑郁患者中也有類似發現。
3 額葉
行為學測試、PET及SPECT研究多發現TLE中存在額葉功能異常。腦磁圖(Magentoencephalo-graphy，MEG)動態因果模型研究TLE工作記憶，發現病灶對側的額下回和內側顳葉之間存在著雙向功能連接增強。
我們發現TLE海馬與雙側額葉癲癇和右側額葉外側功能連接增強，這與之前研究發現TLE右側額葉功能連接增強是一致的。有研究報道左側TLE額葉功能失常更為明顯，與之相似的是，本研究未發現在右側TLE存在額葉功能連接變化。額葉功能連接降低可能與TLE患者記憶障礙、發作間期精神異常及語言障礙有關。
4 基底節和腦干
本研究發現基底節、腦干上部和小腦功能連接增強。TLE顳上回前份和腦干功能連接增強曾有報道，盡管與小腦功能連接時降低的。在全面性癲癇，丘腦、腦干、小腦的功能連接也是增強的。
5 默認網絡
本研究小組及其他研究組都曾報道過TLE中默認網絡受累。本研究所發現的海馬與楔前葉功能連接降低，可能與連接默認網絡的不同結構的白質存在結構性異常有關。默認網絡的功能連接變化可能與復雜部分發作時存在的潛意識精神活動和意識障礙有關。
6 感覺系統
令人驚訝的是，TLE中感覺運動皮質的功能連接下降，包括軀體感覺、聽覺和視覺。對TLE和全面性癲癇都有報道過視覺、聽覺和感覺網絡的功能連接下降。行為學和神經生理學研究發現TLE患者的軀體感覺和聽覺感知能力下降，但視覺感知并無異常。
7 運動系統
我們還發現中央前回的功能連接下降，該發現的意義尚不明確。盡管在大鼠海馬癲癇發作模型中發現運動皮質功能重組，但TLE的運動功能障礙尚未得以證實。
8 一側性改變的意義
與右側TLE相比，左側TLE的功能連接改變更為顯著。曾有多項研究報道過左側和右側TLE功能連接變化存在著差異。左側TLE存在著更為廣泛的異常，除了有在病理生理學上有著重要意義之外，這樣的差異性將有可能用于鑒別左側和右側TLE。
既往有報道用其他的fMRI功能連接改變來區分左側和右側TLE。在內側TLE，病灶同側的顳葉功能連接降低，而病灶對側的顳葉功能連接增強。一項結合fcMRI和DTI的研究結果與本研究一致，發現右側TLE功能連接降低的腦區包括顳葉、默認網絡后份、額葉和感覺運動皮質。本研究發現左側TLE功能連接增強更為明顯，與我們的研究結果類似的是，他們還發現與右側TLE相比，左側TLE功能連接保留得更多。
9 不足之處
雖然兩組癲癇患者在臨床評估上具有一致性，但具體的癲癇病因卻存在著個體差異(表 1)。不同的TLE亞型可能對大腦網絡有著不同的影響。但是，在本研究中，左側和右側TLE組中HS患者的分布存在差異，但伴和不伴MTS組間的比較結果證實，HS的組間分布差異并不能解釋左右側TLE組之間功能連接的差別(圖 3)。正如臨床表現一樣，功能連接的異常在每一個癲癇組內都具有同質性，因此將患者分為左側TLE和右側TLE組是合理的。
另一個可能的混雜因素可能是癲癇患者所使用的AEDs。AEDs可能會對大腦功能連接有所影響。AEDs種類眾多、耐藥性癲癇患者不同的AEDs組合方案，這些因素使得很難去掉AEDs對研究的影響。這仍是本研究及其他類似研究存在的最大不足之處。
利手是另外一個可能影響研究結果的因素。但本研究納入的4例左利手患者，頸內動脈阿米巴托實驗發現語言優勢半球均在左側，這減少了利手對研究結果的影響。由于掃描時間較長，患者在掃描過程中困倦或進入睡眠也可能影響功能連接的結果。
10 結論和展望
基于功能連接MRI的方法，我們發現TLE海馬網絡的變化，這提示了TLE存在的較大范圍的功能異常，多個腦區參與了TLE的發生發展。在左側和右側TLE中，左右兩側海馬功能連接的改變是相似的，與右側TLE相比，左側TLE的海馬功能連接改變更為明顯可能提示左側TLE累及了更為廣泛的大腦網絡。功能連接異常可能有著一定的臨床意義，可以幫助指出TLE的特征以輔助診斷，可以為進一步理解TLE伴發的多種神經功能障礙，如記憶、情緒和執行功能障礙提供基礎，更為準確地理解了TLE的功能解剖學可能是得患者接受侵入性治療有更好的獲益。
