引用本文： 陳杰, 田歡, 雷町. 顳葉癲癇術后左乙拉西坦和拉莫三嗪聯合用藥與丙戊酸鈉單藥的療效比較. 癲癇雜志, 2015, 1(3): 209-211. doi: 10.7507/2096-0247.20150033 復制
顳葉癲癇是藥物難治性癲癇中最常見的一種類型，約占難治性的50％，但手術治療效果已得到臨床廣泛認可[1-3]，患者術后一般需服用抗癲癇藥物治療2年以上，根據術后復查腦電圖情況進行減藥或停藥。對于顳葉癲癇患者，術后可選用左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸鈉等廣譜抗癲癇藥物[4]。現對四川大學華西醫院神經外科2012年8月-2014年8月顳葉癲癇行手術治療的患者，術后以左乙拉西坦和拉莫三嗪聯合使用與單獨應用丙戊酸鈉治療，且隨訪資料完整的186例病例進行分組比較，對術后用藥的療效及安全性進行分析。
資料與方法
1 一般資料
2012年8月-2014年8月顳葉癲癇行手術治療的患者186例，其中男99例，女87例；年齡9～53歲，平均26歲。病程3～35年，平均12年。
2 臨床表現
186例顳葉癲癇中復雜部分性發作46例，復雜部分性發作繼發全身強直-陣攣性發作38例，單純部分性發作23例，單純部分性發作繼發復雜部分性發作34例，單純部分性發作繼發全身強直-陣攣性發作19例，單純全身強直-陣攣性發作26例。發作頻率每月3～20次，術前均經正規抗癲癇藥物治療2年無效。
3 醫技檢查
3.1 影像學檢查
所有患者行頭顱3.0T MRI檢查，包括冠狀位海馬成像。顯示結構性異常154例，其中海馬硬化122例，顳葉萎縮89例，腦軟化灶42例，海綿狀血管瘤12例，蛛網膜囊腫8例，節細胞瘤2例。
3.2 神經電生理檢查
術前所有患者經標準長程頭皮腦電圖監測，其中157例監測過程中有癲癇發作。顳葉局限性癇樣放電85例，額顳葉癇樣放電(顳葉起始)32例，顳頂葉癇樣放電(顳葉起始)18例，雙顳葉癇樣放電(一側顳葉起始)22例。
4 手術方式
以術前腦電圖及影像學檢查結果為依據，行顳部馬蹄形瓣入路，術中再次進行皮層和深部腦電圖監測確認。行單純前顳葉及海馬切除141例，前顳葉及海馬切除+其他腦葉致癇灶切除或低頻熱灼術45例。
5 分組及用藥
患者術后根據入院順序分為左乙拉西坦和拉莫三嗪聯合用藥組與丙戊酸鈉單藥組，兩組均于術后2 d開始口服抗癲癇藥物，入組患者均無其他神經系統疾病，血液分析及肝腎功能基本正常。聯合用藥組98例，男58例，女40例；年齡17～41歲，平均26.5歲。予口服左乙拉西坦片600～1 200 mg/d，平均900 mg/d，分2次口服；拉莫三嗪片200～400 mg/d，平均300 mg/d，分2次口服。單藥組88例，男46例，女42例；年齡19～44歲，平均28.2歲。予口服丙戊酸鈉緩釋片400～1 200 mg/d，平均700 mg/d，分2次口服，有效血藥濃度4～12 mg/L為標準。兩組性別、年齡等一般情況比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。
表1
兩組患者一般臨床資料
6 觀察指標及標準
兩組治療效果按Engel標準進行評定[5]，即Ⅰ級：術后無癲癇發作；Ⅱ級：癲癇極少發作，每年1～2次；Ⅲ級：癲癇發作頻率減少75％以上；Ⅳ級：無效。觀察并比較兩組的保留率及不良反應發生率，P值＜0.05為差異有統計學意義。
7 統計學方法
數據采用SPSS 13.0統計學軟件進行處理。計數資料以率(％)表示，采用χ2檢驗，α=0.05為檢驗水準，P值＜0.05為差異有統計學意義。
結果
1 療效比較
所有患者術后醫囑下正規服用抗癲癇藥物，根據臨床發作情況、腦電圖檢查結果決定是否減藥或停藥。本研究隨訪12～48個月，平均23個月。療效按Engel標準評定顯示：聯合用藥組EngelⅠ級率為72.4％(71例)，Ⅱ級率為17.3％(17例)，Ⅲ級率為7.1％(7例)，Ⅳ級率為3.2％(3例)；單藥組EngelⅠ級率為67.0％(59例)，Ⅱ級率為21.6％(19例)，Ⅲ級率為9.1％(8例)，Ⅳ級率為2.3％(2例)，兩組術后抗癲癇治療效果均較好，各級組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。
2 保留率及不良反應發生率比較
聯合用藥組出現不良反應15例(15.3％)；因不良反應更換藥物退出研究9例，保留率為90.8％。15例中5例出現皮疹，其中2例減少藥量后癥狀緩解，繼續服用，3例減少藥量后癥狀末緩解而換藥；4例出現嚴重頭暈不能正常學習而換藥；1例明顯惡心伴腹瀉而換藥；1例出現明顯無力而換藥；1例出現頭暈，減少藥量后癥狀消失，繼續服用；2例惡心伴腹瀉，減少藥量后癥狀消失，繼續服用；1例出現情緒易怒，減少藥量后癥狀消失，繼續服用。單藥組出現不良反應32例(36.4％)；因不良反應更換藥物退出研究17例，保留率為80.7％。32例中5例因出現丙戊酸鈉腦病而換藥；8例出現嚴重頭痛、頭暈換藥；11例出現頭暈，減少藥量后癥狀消失，繼續服用；4例出現血小板減少，加服升血小板藥物，2周后復查正常，繼續服用；4例出現肝功能異常(丙氨酸轉氨酶＞60 U/L，正常值0～40 U/L)后換藥。兩組保留率、不良反應發生率比較差異有統計學意義，見表 2。
表2
兩組保留率及不良反應率比較
討論
目前認為顳葉是癲癇的好發部位，顳葉癲癇是難治性癲癇中最常見的類型，手術切除是治療顳葉癲癇的有效手段[1-3]。由于手術本身的干擾及術后周圍組織的膠質增生，仍可能引起癲癇發作，因此術后建議患者服用抗癲癇藥物2年以上，術后的藥物包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸鈉等廣譜抗癲癇藥物，可明顯提高患者的完全緩解率。本組患者均來自同一科室，應用同一評價標準，且手術方法和操作均采取相同術式，具有極大的相似性，研究結果表明術后聯合用藥組和丙戊酸鈉單藥組治療效果均良好，EngelⅠ級分別達到69.7％和62.9％，兩組間比較差異無統計學意義。左乙拉西坦拉為吡咯烷酮衍生物，其化學結構不同于傳統的抗癲癇藥物。具有較強的抗癲癇作用，其作用機制：①與腦內突觸囊泡蛋白SV2A結合，與抑制癇性放電密切相關；②抑制海馬CA1區錐體神經元高電壓激活的N-型鈣通道；③通過解除負性變構劑(β-carbolines和鋅)對γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能和甘氨酸能神經元的抑制；④阻斷大腦皮層GABA受體下調，并將下調的受體滯留于海馬而增強GABA對神經元回路的抑制作用。體內和體外試驗表明，本品未改變細胞特性和神經傳遞功能，對癲癇部分性和全身性發作有效。有效量和中毒量相差遠，安全性較好[6, 7]。拉莫三嗪是一種封閉電壓應用依從性的鈉離子高通道阻滯劑，它產生一種應用和電壓依從性阻滯持續的反復放電，同時抑制病理性谷氨酸釋放(這種氨基酸對癲癇發作的形成起著關鍵性的作用)，也抑制谷氨酸誘發的動作電位的爆發。左乙拉西坦為新型部分性抗癲癇藥物，不影響拉莫三嗪血藥濃度，拉莫三嗪亦不影響左乙拉西坦的藥代動力學特征[8-10]。丙戊酸鈉被長期廣泛應用于臨床，但不良反應以胃腸系統異常(惡心、上腹痛和腹瀉)、血小板減少等為主，嚴重時出現丙戊酸鈉腦病[11]。本研究中，丙戊酸鈉組4例產生丙戊酸鈉腦病，經停藥后好轉，但一旦術后出現丙戊酸鈉腦病，可能產生較為嚴重的后果。本研究中聯合用藥組保留率高于丙戊酸鈉單藥組，不良反應率也較丙戊酸鈉單藥組低，差異均有統計學意義。聯合用藥組不良反應表現為局部皮疹、嗜睡等，未出現Stevens-Johnson綜合征等嚴重并發癥；而丙戊酸鈉單藥組出現較嚴重的丙戊酸鈉腦病。本研究結果顯示顳葉癲癇患者手術后左乙拉西坦和拉莫三嗪聯合用藥與丙戊酸鈉均可取得良好的療效，為防止出現嚴重的不良反應，臨床應根據患者病情緩慢加量，并在服藥初期監測血小板水平及肝、腎功能。相對于丙戊酸鈉，左乙拉西坦和拉莫三嗪嚴重不良反應發生率更低。
顳葉癲癇是藥物難治性癲癇中最常見的一種類型，約占難治性的50％，但手術治療效果已得到臨床廣泛認可[1-3]，患者術后一般需服用抗癲癇藥物治療2年以上，根據術后復查腦電圖情況進行減藥或停藥。對于顳葉癲癇患者，術后可選用左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸鈉等廣譜抗癲癇藥物[4]。現對四川大學華西醫院神經外科2012年8月-2014年8月顳葉癲癇行手術治療的患者，術后以左乙拉西坦和拉莫三嗪聯合使用與單獨應用丙戊酸鈉治療，且隨訪資料完整的186例病例進行分組比較，對術后用藥的療效及安全性進行分析。
資料與方法
1 一般資料
2012年8月-2014年8月顳葉癲癇行手術治療的患者186例，其中男99例，女87例；年齡9～53歲，平均26歲。病程3～35年，平均12年。
2 臨床表現
186例顳葉癲癇中復雜部分性發作46例，復雜部分性發作繼發全身強直-陣攣性發作38例，單純部分性發作23例，單純部分性發作繼發復雜部分性發作34例，單純部分性發作繼發全身強直-陣攣性發作19例，單純全身強直-陣攣性發作26例。發作頻率每月3～20次，術前均經正規抗癲癇藥物治療2年無效。
3 醫技檢查
3.1 影像學檢查
所有患者行頭顱3.0T MRI檢查，包括冠狀位海馬成像。顯示結構性異常154例，其中海馬硬化122例，顳葉萎縮89例，腦軟化灶42例，海綿狀血管瘤12例，蛛網膜囊腫8例，節細胞瘤2例。
3.2 神經電生理檢查
術前所有患者經標準長程頭皮腦電圖監測，其中157例監測過程中有癲癇發作。顳葉局限性癇樣放電85例，額顳葉癇樣放電(顳葉起始)32例，顳頂葉癇樣放電(顳葉起始)18例，雙顳葉癇樣放電(一側顳葉起始)22例。
4 手術方式
以術前腦電圖及影像學檢查結果為依據，行顳部馬蹄形瓣入路，術中再次進行皮層和深部腦電圖監測確認。行單純前顳葉及海馬切除141例，前顳葉及海馬切除+其他腦葉致癇灶切除或低頻熱灼術45例。
5 分組及用藥
患者術后根據入院順序分為左乙拉西坦和拉莫三嗪聯合用藥組與丙戊酸鈉單藥組，兩組均于術后2 d開始口服抗癲癇藥物，入組患者均無其他神經系統疾病，血液分析及肝腎功能基本正常。聯合用藥組98例，男58例，女40例；年齡17～41歲，平均26.5歲。予口服左乙拉西坦片600～1 200 mg/d，平均900 mg/d，分2次口服；拉莫三嗪片200～400 mg/d，平均300 mg/d，分2次口服。單藥組88例，男46例，女42例；年齡19～44歲，平均28.2歲。予口服丙戊酸鈉緩釋片400～1 200 mg/d，平均700 mg/d，分2次口服，有效血藥濃度4～12 mg/L為標準。兩組性別、年齡等一般情況比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。
表1
兩組患者一般臨床資料
6 觀察指標及標準
兩組治療效果按Engel標準進行評定[5]，即Ⅰ級：術后無癲癇發作；Ⅱ級：癲癇極少發作，每年1～2次；Ⅲ級：癲癇發作頻率減少75％以上；Ⅳ級：無效。觀察并比較兩組的保留率及不良反應發生率，P值＜0.05為差異有統計學意義。
7 統計學方法
數據采用SPSS 13.0統計學軟件進行處理。計數資料以率(％)表示，采用χ2檢驗，α=0.05為檢驗水準，P值＜0.05為差異有統計學意義。
結果
1 療效比較
所有患者術后醫囑下正規服用抗癲癇藥物，根據臨床發作情況、腦電圖檢查結果決定是否減藥或停藥。本研究隨訪12～48個月，平均23個月。療效按Engel標準評定顯示：聯合用藥組EngelⅠ級率為72.4％(71例)，Ⅱ級率為17.3％(17例)，Ⅲ級率為7.1％(7例)，Ⅳ級率為3.2％(3例)；單藥組EngelⅠ級率為67.0％(59例)，Ⅱ級率為21.6％(19例)，Ⅲ級率為9.1％(8例)，Ⅳ級率為2.3％(2例)，兩組術后抗癲癇治療效果均較好，各級組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。
2 保留率及不良反應發生率比較
聯合用藥組出現不良反應15例(15.3％)；因不良反應更換藥物退出研究9例，保留率為90.8％。15例中5例出現皮疹，其中2例減少藥量后癥狀緩解，繼續服用，3例減少藥量后癥狀末緩解而換藥；4例出現嚴重頭暈不能正常學習而換藥；1例明顯惡心伴腹瀉而換藥；1例出現明顯無力而換藥；1例出現頭暈，減少藥量后癥狀消失，繼續服用；2例惡心伴腹瀉，減少藥量后癥狀消失，繼續服用；1例出現情緒易怒，減少藥量后癥狀消失，繼續服用。單藥組出現不良反應32例(36.4％)；因不良反應更換藥物退出研究17例，保留率為80.7％。32例中5例因出現丙戊酸鈉腦病而換藥；8例出現嚴重頭痛、頭暈換藥；11例出現頭暈，減少藥量后癥狀消失，繼續服用；4例出現血小板減少，加服升血小板藥物，2周后復查正常，繼續服用；4例出現肝功能異常(丙氨酸轉氨酶＞60 U/L，正常值0～40 U/L)后換藥。兩組保留率、不良反應發生率比較差異有統計學意義，見表 2。
表2
兩組保留率及不良反應率比較
討論
目前認為顳葉是癲癇的好發部位，顳葉癲癇是難治性癲癇中最常見的類型，手術切除是治療顳葉癲癇的有效手段[1-3]。由于手術本身的干擾及術后周圍組織的膠質增生，仍可能引起癲癇發作，因此術后建議患者服用抗癲癇藥物2年以上，術后的藥物包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸鈉等廣譜抗癲癇藥物，可明顯提高患者的完全緩解率。本組患者均來自同一科室，應用同一評價標準，且手術方法和操作均采取相同術式，具有極大的相似性，研究結果表明術后聯合用藥組和丙戊酸鈉單藥組治療效果均良好，EngelⅠ級分別達到69.7％和62.9％，兩組間比較差異無統計學意義。左乙拉西坦拉為吡咯烷酮衍生物，其化學結構不同于傳統的抗癲癇藥物。具有較強的抗癲癇作用，其作用機制：①與腦內突觸囊泡蛋白SV2A結合，與抑制癇性放電密切相關；②抑制海馬CA1區錐體神經元高電壓激活的N-型鈣通道；③通過解除負性變構劑(β-carbolines和鋅)對γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能和甘氨酸能神經元的抑制；④阻斷大腦皮層GABA受體下調，并將下調的受體滯留于海馬而增強GABA對神經元回路的抑制作用。體內和體外試驗表明，本品未改變細胞特性和神經傳遞功能，對癲癇部分性和全身性發作有效。有效量和中毒量相差遠，安全性較好[6, 7]。拉莫三嗪是一種封閉電壓應用依從性的鈉離子高通道阻滯劑，它產生一種應用和電壓依從性阻滯持續的反復放電，同時抑制病理性谷氨酸釋放(這種氨基酸對癲癇發作的形成起著關鍵性的作用)，也抑制谷氨酸誘發的動作電位的爆發。左乙拉西坦為新型部分性抗癲癇藥物，不影響拉莫三嗪血藥濃度，拉莫三嗪亦不影響左乙拉西坦的藥代動力學特征[8-10]。丙戊酸鈉被長期廣泛應用于臨床，但不良反應以胃腸系統異常(惡心、上腹痛和腹瀉)、血小板減少等為主，嚴重時出現丙戊酸鈉腦病[11]。本研究中，丙戊酸鈉組4例產生丙戊酸鈉腦病，經停藥后好轉，但一旦術后出現丙戊酸鈉腦病，可能產生較為嚴重的后果。本研究中聯合用藥組保留率高于丙戊酸鈉單藥組，不良反應率也較丙戊酸鈉單藥組低，差異均有統計學意義。聯合用藥組不良反應表現為局部皮疹、嗜睡等，未出現Stevens-Johnson綜合征等嚴重并發癥；而丙戊酸鈉單藥組出現較嚴重的丙戊酸鈉腦病。本研究結果顯示顳葉癲癇患者手術后左乙拉西坦和拉莫三嗪聯合用藥與丙戊酸鈉均可取得良好的療效，為防止出現嚴重的不良反應，臨床應根據患者病情緩慢加量，并在服藥初期監測血小板水平及肝、腎功能。相對于丙戊酸鈉，左乙拉西坦和拉莫三嗪嚴重不良反應發生率更低。
