引用本文： 余金蓓, 王贊, 林衛紅. 自身免疫性腦炎癲癇發作類型及腦電圖特點分析. 癲癇雜志, 2015, 1(2): 132-138. doi: 10.7507/2096-0247.20150020 復制
自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalitis，AE)泛指一大類由于免疫系統針對中樞神經系統抗原產生反應而導致的疾病。按照臨床常用的分類方法，可分為特異性抗原抗體相關性腦炎和非特異性抗原抗體相關性腦炎[1]。前者中的邊緣性腦炎是最常見的自身免疫性腦炎[2]。血清學和腦脊液自身抗體檢測對AE的診斷非常重要。針對神經元不同，抗原的兩大類自身抗體包括了傳統的以抗神經元細胞核(Hu)、抗副腫瘤蛋白PNMA2(Ma2/Ta)和抗塌陷反應調節蛋白5(CV2/CRMP5)抗體為代表的抗胞內抗原抗體以及最近逐漸被認識的以抗NMDA受體、AMPA受體1、AMPA受體2、GABAB受體、LGI1及Caspr2抗體為代表的抗神經元表面抗原抗體。近年來，隨著神經影像學及免疫學技術的發展，此類腦炎也逐漸被認識。在相關自身抗體檢測技術尚未普及的情況下，這類腦炎的癲癇發作類型及腦電圖也可為診斷提供重要依據。我們收集2012年11月-2014年7月在吉林大學第一醫院神經內科住院診斷為自身免疫性腦炎的患者共15例，通過分析其病史、臨床表現等探討自身免疫性腦炎癲癇發作類型、腦電圖特點及其臨床診斷價值，以期增加對此類疾病的認識，指導臨床早期診治。
資料與方法
1 病例資料來源
收集2012年11月-2014年7月在我院神經內科住院診斷為自身免疫性腦炎的患者共15例，其中男5例，女10例。發病年齡為19～75歲，平均45.8歲。平均住院時間為26.43 d。
2 方法
采集15例患者臨床表現、實驗室檢查、腦電圖、影像學及其他輔助檢查、診療經過及預后進行分析，并對既往相關文獻進行復習。
結果
1 臨床特點
發病年齡19～75歲，臨床診斷抗NMDA受體腦炎8例，LGI1受體腦炎5例，抗Hu抗體腦炎2例。臨床表現：①抗NMDA受體腦炎：表現為精神癥狀7例，意識障礙7例，癲癇發作7例，躁動不安7例，早期中樞性通氣不足5例，口-面-舌不自主運動7例，肢體多動6例，發熱6例，頭痛2例。既往良性葡萄胎手術史1例，合并畸胎瘤1例。②LGI1受體腦炎：以近期記憶力減退為主1例，表現為面-臂肌張力障礙樣發作(Faciobrachial dystonic seizures, FBDS)4例；伴有癲癇發作、近記憶力減退、精神行為異常2例。③抗Hu抗體腦炎：1例主要表現為肢體遠端麻木、無力，伴有記憶力減退、聽力下降，病情逐漸進展；1例為癲癇發作伴呼吸困難。見表 1。
表1
15例自身免疫性腦炎患者癲癇發作與腦電圖特點
2 實驗室檢查
15例患者均行腰穿檢查：壓力150~400 mmH2O以上，蛋白0.22~0.91 g/L，白細胞5~130×106/L，糖3.20~7.71 mmol/L。行血清腫瘤標志物檢查14例，輕度異常2例。5例(均為LGI1受體腦炎)伴低鈉血癥。
3 腦電圖、影像學及其他輔助檢查
3.1 腦電圖
①抗NMDA受體腦炎：行腦電圖檢查7例(2~24 h)：表現為背景α節律解體4例，腦電彌漫性θ/δ波活動7例，有的呈節律性出現，監測到臨床下腦電發作4例，表現為非驚厥持續狀態1例，發作間期見極度δ刷3例，1例患者(例4)經免疫治療好轉后復查腦電圖正常(圖 1)；發作間期監測到單側顳區尖慢波2例。②LGI1受體腦炎：監測到雙側顳區較多欠規則尖慢波及不規則δ波活動3例，臨床及腦電發作1例。2例監測到FBDS，其中例11相應腦電節律未見明顯異常(圖 2)。③抗Hu抗體腦炎：1例雙顳區尖慢波，1例(例15)雙側顳區見大量尖慢波及不規則δ波(圖 3)。
圖1
病例4??抗NMDA受體腦炎??a入院后腦電圖額、顳區見極度δ刷; b經免疫治療后復查腦電圖正常
圖2
病例11??LGI1受體腦炎腦電圖監測到數次FBDS，相應腦電未見明顯節律性改變
圖3
病例15??抗Hu抗體腦炎發作間期腦電圖雙側顳區大量尖慢波及不規則δ波
3.2 頭部MRI
15例患者均行頭部MRI檢查：①抗NMDA受體腦炎異常2例，表現為雙側海馬異常者1例(例4)，經免疫治療后復查明顯好轉(圖 4)；額葉腦回異常信號1例。②LGI1受體腦炎異常4例，主要表現為顳葉內側、海馬異常信號，1例同時伴基底節區異常信號(例9)，經免疫治療后好轉(圖 5)。③抗Hu抗體腦炎1例右側顳葉、雙側海馬Flair像稍高信號。
圖4
病例4??抗NMDA抗體腦炎頭部MRI (與圖 1檢查同期)??a發病初期可見雙側顳葉內側海馬異常信號; b免疫治療好轉后復查雙側顳葉內側海馬異常信號較前明顯好轉
圖5
病例9??LGI1受體腦炎頭部MRI??a雙側海馬、島葉、殼核及尾狀核頭FLAIR呈高信號; b3個月后雙側海馬、島葉見FLAIR高信號，原尾狀核頭、殼核異常信號消失
3.3 其他輔助檢查
15例患者均行肺CT、腹部及生殖器彩色B型超聲檢查，發現畸胎瘤1例(例3)，子宮肌瘤1例(例14)，甲狀腺腺瘤1例(例13)，余未發現腫瘤。
4 預后及轉歸
①抗NMDA受體腦炎：8例患者中1例死亡，好轉5例，1例住院時間近1年；1例好轉后出院，3個月又復發。出院后6個月~2年隨訪患者，5例基本恢復正常，未再出現癲癇發作，可達到生活自理，重新工作。②LGI1受體腦炎：5例均明顯好轉。出院6個月~2年隨訪患者，1例復發1次，另外4例均好轉，部分遺留記憶力稍差。③抗Hu抗體腦炎：2例對免疫治療反應差，1例1年后隨訪死亡。
討??論
自身免疫性腦炎為自身免疫所致的中樞神經系統炎性疾病，通常以急性或亞急性發作的癲癇、認知障礙及精神癥狀為主要臨床特點。可伴或不伴有腫瘤，其病變常見于海馬和杏仁核, 但也可累及顳葉皮層、基底節、丘腦、腦干，額葉和頂葉皮層，頭部MRI中Flair像改變明顯[2]。其分類下的各種腦炎可伴或不伴癲癇發作，有的發作類型較特異，腦電圖也有不同的表現，在此類腦炎臨床診斷中具有重要意義。
抗NMDA受體腦炎于年輕女性(80%)及兒童多發。首發癥狀包括精神、認知癥狀，癲癇發作、癲癇持續狀態、肌張力障礙、語言減少或緘默等。本組病例中僅1例患者無癲癇發作，余患者癲癇發作類型包括：全面強直陣攣發作，單純及復雜部分性發作，部分繼發全面發作等。腦電圖改變中比較特異性的為“極度δ刷”，這是一種重疊有β活動的δ復合波，其共性是：節律性δ活動，重疊有20~30 Hz的快波活動爆發，全頭部都可存在，雙側對稱同步，清醒期及睡眠期均出現，Schmitt等[3]將其稱為“Extrem delta brush(刷狀波)”。例4患者在經免疫治療后復查腦電圖，極度δ刷消失，腦電圖恢復正常，復查影像學也明顯好轉。因此我們考慮，腦電圖的改變與臨床癥狀及預后具有相關性。但關于極度δ刷的產生機制至今尚不明確，Schmitt等[3]認為其與苯巴比妥、苯二氮卓類及抗癲癇藥物等無關。在抗NMDA受體腦炎中，抗體可以減少突觸的NMDA受體和NMDA受體介導的電流，這也許可以解釋這類波形的產生。另外他們認為刷狀波的出現往往提示預后不良。但本組中出現刷狀波3例，其中1例患者經免疫治療后明顯好轉，成功脫機，出院時癲癇發作得到有效控制，精神認知功能明顯好轉，可以做簡單的交流。1例于出院后2年隨訪完全恢復正常，8例患者中除例1家屬放棄治療后死亡，其余7例均不同程度好轉。
Schmitt等[3]提及刷狀波的出現可先于血清或腦脊液中抗NMDA受體抗體出現，其研究發現30%的患者可在早期發現這種刷狀波。本組報道8例患者中有3例出現極度δ刷，發生比例約為37.5%，因此可以為早期診斷提供重要的參考依據。本組中5例患者出現“不自主咀嚼、軀體扭轉、抽動”等易與癲癇發作相混淆癥狀，但經腦電證實均為非癇樣發作，因此也為臨床上對此類癥狀的識別提供重要的參考。
本組5例LGI1自身抗體相關性邊緣性腦炎患者中4例出現了FBDS。這種發作短暫且頻繁，一般發作短于3 s，頻率大概在50次/d，通常累及上肢和同側面部(76%)和下肢(34%)；其發生可先于邊緣葉腦炎的認知及記憶力下降等癥狀。關于FBDS的產生機制，Vincent等[4]認為與LGI1抗體有關，它可以呈現出抗癲癇藥物抵抗，但對免疫調節治療效果好。Lalic等[5]也在海馬切片培養中發現LGI1抗體可產生癲癇活動。而關于FBDS是一種發作性肌張力障礙還是癲癇發作仍不明確，發作時短暫的意識喪失和發作的刻板性符合癲癇發作特點，但很少能在頭皮腦電上發現癲癇波活動；沒有額葉癲癇夜間多發的特點，且發作頻率也高于顳葉癲癇；而另一方面，FDG-PET上基底節的異常代謝又支持它是一種肌張力障礙[6-8]。在本研究中2例患者腦電監測到FBDS，相應腦電圖未發生明顯改變，應用抗癲癇藥物效果較好，與以往文獻報道不同。
抗Hu抗體腦炎的臨床表現主要有記憶力減退、精神行為異常及癲癇發作；其癲癇發作以部分性癲癇持續狀態最為常見。也常常累及小腦，表現為亞急性小腦變性；還可累及周圍神經，表現為亞急性感覺神經元病或感覺/運動神經元病；少見的有Lambert-Eaton綜合征、皮肌炎、抗利尿激素分泌異常綜合征(Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH)、腦干腦炎等[9]。Sillevis Smitt等[10]報道了73例抗Hu抗體陽性的神經系統副腫瘤綜合征(Paraneoplastic neurological syndrome)患者, 其臨床類型包括感覺神經病(55%)、小腦變性(22%)、邊緣性腦炎(15%)和腦干腦炎(16%)，23%伴有自主神經功能障礙如胃腸動力障礙(14%)。抗Hu抗體所致病變主要累及邊緣系統，亦可累及腦干、小腦、脊髓等部位，周圍神經也可受累。由于累及的范圍較廣，臨床表現多種多樣，癲癇發作不具有特異性，早期容易漏診誤診。本組報道2例患者也是在行相關抗體檢查后確診，癲癇發作與腦電圖改變無特異性，因此臨床上對于可疑患者，應盡早完善相關抗體檢測，以期早期明確診斷。
綜上所述我們認為，抗NMDA受體腦炎可出現各種類型癲癇發作及非驚厥持續狀態，可伴有錐體外系癥狀，發作較難控制，臨床表現上可早期出現中樞性通氣不足，總體病程長；發作間期腦電圖刷狀波為抗NMDA腦炎較特異表現，對疾病診斷有重要價值；本病早期診斷，積極治療，預后較好。LGI1受體腦炎癇性發作特點為FBDS，對疾病的診斷有重要的臨床意義。抗Hu抗體腦炎病變多系統彌漫分布，可出現周圍神經、亞急性小腦炎等表現，可伴有癲癇發作，發作類型無特異性，腦電可有邊緣系統的慢波及尖慢波異常。
自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalitis，AE)泛指一大類由于免疫系統針對中樞神經系統抗原產生反應而導致的疾病。按照臨床常用的分類方法，可分為特異性抗原抗體相關性腦炎和非特異性抗原抗體相關性腦炎[1]。前者中的邊緣性腦炎是最常見的自身免疫性腦炎[2]。血清學和腦脊液自身抗體檢測對AE的診斷非常重要。針對神經元不同，抗原的兩大類自身抗體包括了傳統的以抗神經元細胞核(Hu)、抗副腫瘤蛋白PNMA2(Ma2/Ta)和抗塌陷反應調節蛋白5(CV2/CRMP5)抗體為代表的抗胞內抗原抗體以及最近逐漸被認識的以抗NMDA受體、AMPA受體1、AMPA受體2、GABAB受體、LGI1及Caspr2抗體為代表的抗神經元表面抗原抗體。近年來，隨著神經影像學及免疫學技術的發展，此類腦炎也逐漸被認識。在相關自身抗體檢測技術尚未普及的情況下，這類腦炎的癲癇發作類型及腦電圖也可為診斷提供重要依據。我們收集2012年11月-2014年7月在吉林大學第一醫院神經內科住院診斷為自身免疫性腦炎的患者共15例，通過分析其病史、臨床表現等探討自身免疫性腦炎癲癇發作類型、腦電圖特點及其臨床診斷價值，以期增加對此類疾病的認識，指導臨床早期診治。
資料與方法
1 病例資料來源
收集2012年11月-2014年7月在我院神經內科住院診斷為自身免疫性腦炎的患者共15例，其中男5例，女10例。發病年齡為19～75歲，平均45.8歲。平均住院時間為26.43 d。
2 方法
采集15例患者臨床表現、實驗室檢查、腦電圖、影像學及其他輔助檢查、診療經過及預后進行分析，并對既往相關文獻進行復習。
結果
1 臨床特點
發病年齡19～75歲，臨床診斷抗NMDA受體腦炎8例，LGI1受體腦炎5例，抗Hu抗體腦炎2例。臨床表現：①抗NMDA受體腦炎：表現為精神癥狀7例，意識障礙7例，癲癇發作7例，躁動不安7例，早期中樞性通氣不足5例，口-面-舌不自主運動7例，肢體多動6例，發熱6例，頭痛2例。既往良性葡萄胎手術史1例，合并畸胎瘤1例。②LGI1受體腦炎：以近期記憶力減退為主1例，表現為面-臂肌張力障礙樣發作(Faciobrachial dystonic seizures, FBDS)4例；伴有癲癇發作、近記憶力減退、精神行為異常2例。③抗Hu抗體腦炎：1例主要表現為肢體遠端麻木、無力，伴有記憶力減退、聽力下降，病情逐漸進展；1例為癲癇發作伴呼吸困難。見表 1。
表1
15例自身免疫性腦炎患者癲癇發作與腦電圖特點
2 實驗室檢查
15例患者均行腰穿檢查：壓力150~400 mmH2O以上，蛋白0.22~0.91 g/L，白細胞5~130×106/L，糖3.20~7.71 mmol/L。行血清腫瘤標志物檢查14例，輕度異常2例。5例(均為LGI1受體腦炎)伴低鈉血癥。
3 腦電圖、影像學及其他輔助檢查
3.1 腦電圖
①抗NMDA受體腦炎：行腦電圖檢查7例(2~24 h)：表現為背景α節律解體4例，腦電彌漫性θ/δ波活動7例，有的呈節律性出現，監測到臨床下腦電發作4例，表現為非驚厥持續狀態1例，發作間期見極度δ刷3例，1例患者(例4)經免疫治療好轉后復查腦電圖正常(圖 1)；發作間期監測到單側顳區尖慢波2例。②LGI1受體腦炎：監測到雙側顳區較多欠規則尖慢波及不規則δ波活動3例，臨床及腦電發作1例。2例監測到FBDS，其中例11相應腦電節律未見明顯異常(圖 2)。③抗Hu抗體腦炎：1例雙顳區尖慢波，1例(例15)雙側顳區見大量尖慢波及不規則δ波(圖 3)。
圖1
病例4??抗NMDA受體腦炎??a入院后腦電圖額、顳區見極度δ刷; b經免疫治療后復查腦電圖正常
圖2
病例11??LGI1受體腦炎腦電圖監測到數次FBDS，相應腦電未見明顯節律性改變
圖3
病例15??抗Hu抗體腦炎發作間期腦電圖雙側顳區大量尖慢波及不規則δ波
3.2 頭部MRI
15例患者均行頭部MRI檢查：①抗NMDA受體腦炎異常2例，表現為雙側海馬異常者1例(例4)，經免疫治療后復查明顯好轉(圖 4)；額葉腦回異常信號1例。②LGI1受體腦炎異常4例，主要表現為顳葉內側、海馬異常信號，1例同時伴基底節區異常信號(例9)，經免疫治療后好轉(圖 5)。③抗Hu抗體腦炎1例右側顳葉、雙側海馬Flair像稍高信號。
圖4
病例4??抗NMDA抗體腦炎頭部MRI (與圖 1檢查同期)??a發病初期可見雙側顳葉內側海馬異常信號; b免疫治療好轉后復查雙側顳葉內側海馬異常信號較前明顯好轉
圖5
病例9??LGI1受體腦炎頭部MRI??a雙側海馬、島葉、殼核及尾狀核頭FLAIR呈高信號; b3個月后雙側海馬、島葉見FLAIR高信號，原尾狀核頭、殼核異常信號消失
3.3 其他輔助檢查
15例患者均行肺CT、腹部及生殖器彩色B型超聲檢查，發現畸胎瘤1例(例3)，子宮肌瘤1例(例14)，甲狀腺腺瘤1例(例13)，余未發現腫瘤。
4 預后及轉歸
①抗NMDA受體腦炎：8例患者中1例死亡，好轉5例，1例住院時間近1年；1例好轉后出院，3個月又復發。出院后6個月~2年隨訪患者，5例基本恢復正常，未再出現癲癇發作，可達到生活自理，重新工作。②LGI1受體腦炎：5例均明顯好轉。出院6個月~2年隨訪患者，1例復發1次，另外4例均好轉，部分遺留記憶力稍差。③抗Hu抗體腦炎：2例對免疫治療反應差，1例1年后隨訪死亡。
討??論
自身免疫性腦炎為自身免疫所致的中樞神經系統炎性疾病，通常以急性或亞急性發作的癲癇、認知障礙及精神癥狀為主要臨床特點。可伴或不伴有腫瘤，其病變常見于海馬和杏仁核, 但也可累及顳葉皮層、基底節、丘腦、腦干，額葉和頂葉皮層，頭部MRI中Flair像改變明顯[2]。其分類下的各種腦炎可伴或不伴癲癇發作，有的發作類型較特異，腦電圖也有不同的表現，在此類腦炎臨床診斷中具有重要意義。
抗NMDA受體腦炎于年輕女性(80%)及兒童多發。首發癥狀包括精神、認知癥狀，癲癇發作、癲癇持續狀態、肌張力障礙、語言減少或緘默等。本組病例中僅1例患者無癲癇發作，余患者癲癇發作類型包括：全面強直陣攣發作，單純及復雜部分性發作，部分繼發全面發作等。腦電圖改變中比較特異性的為“極度δ刷”，這是一種重疊有β活動的δ復合波，其共性是：節律性δ活動，重疊有20~30 Hz的快波活動爆發，全頭部都可存在，雙側對稱同步，清醒期及睡眠期均出現，Schmitt等[3]將其稱為“Extrem delta brush(刷狀波)”。例4患者在經免疫治療后復查腦電圖，極度δ刷消失，腦電圖恢復正常，復查影像學也明顯好轉。因此我們考慮，腦電圖的改變與臨床癥狀及預后具有相關性。但關于極度δ刷的產生機制至今尚不明確，Schmitt等[3]認為其與苯巴比妥、苯二氮卓類及抗癲癇藥物等無關。在抗NMDA受體腦炎中，抗體可以減少突觸的NMDA受體和NMDA受體介導的電流，這也許可以解釋這類波形的產生。另外他們認為刷狀波的出現往往提示預后不良。但本組中出現刷狀波3例，其中1例患者經免疫治療后明顯好轉，成功脫機，出院時癲癇發作得到有效控制，精神認知功能明顯好轉，可以做簡單的交流。1例于出院后2年隨訪完全恢復正常，8例患者中除例1家屬放棄治療后死亡，其余7例均不同程度好轉。
Schmitt等[3]提及刷狀波的出現可先于血清或腦脊液中抗NMDA受體抗體出現，其研究發現30%的患者可在早期發現這種刷狀波。本組報道8例患者中有3例出現極度δ刷，發生比例約為37.5%，因此可以為早期診斷提供重要的參考依據。本組中5例患者出現“不自主咀嚼、軀體扭轉、抽動”等易與癲癇發作相混淆癥狀，但經腦電證實均為非癇樣發作，因此也為臨床上對此類癥狀的識別提供重要的參考。
本組5例LGI1自身抗體相關性邊緣性腦炎患者中4例出現了FBDS。這種發作短暫且頻繁，一般發作短于3 s，頻率大概在50次/d，通常累及上肢和同側面部(76%)和下肢(34%)；其發生可先于邊緣葉腦炎的認知及記憶力下降等癥狀。關于FBDS的產生機制，Vincent等[4]認為與LGI1抗體有關，它可以呈現出抗癲癇藥物抵抗，但對免疫調節治療效果好。Lalic等[5]也在海馬切片培養中發現LGI1抗體可產生癲癇活動。而關于FBDS是一種發作性肌張力障礙還是癲癇發作仍不明確，發作時短暫的意識喪失和發作的刻板性符合癲癇發作特點，但很少能在頭皮腦電上發現癲癇波活動；沒有額葉癲癇夜間多發的特點，且發作頻率也高于顳葉癲癇；而另一方面，FDG-PET上基底節的異常代謝又支持它是一種肌張力障礙[6-8]。在本研究中2例患者腦電監測到FBDS，相應腦電圖未發生明顯改變，應用抗癲癇藥物效果較好，與以往文獻報道不同。
抗Hu抗體腦炎的臨床表現主要有記憶力減退、精神行為異常及癲癇發作；其癲癇發作以部分性癲癇持續狀態最為常見。也常常累及小腦，表現為亞急性小腦變性；還可累及周圍神經，表現為亞急性感覺神經元病或感覺/運動神經元病；少見的有Lambert-Eaton綜合征、皮肌炎、抗利尿激素分泌異常綜合征(Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH)、腦干腦炎等[9]。Sillevis Smitt等[10]報道了73例抗Hu抗體陽性的神經系統副腫瘤綜合征(Paraneoplastic neurological syndrome)患者, 其臨床類型包括感覺神經病(55%)、小腦變性(22%)、邊緣性腦炎(15%)和腦干腦炎(16%)，23%伴有自主神經功能障礙如胃腸動力障礙(14%)。抗Hu抗體所致病變主要累及邊緣系統，亦可累及腦干、小腦、脊髓等部位，周圍神經也可受累。由于累及的范圍較廣，臨床表現多種多樣，癲癇發作不具有特異性，早期容易漏診誤診。本組報道2例患者也是在行相關抗體檢查后確診，癲癇發作與腦電圖改變無特異性，因此臨床上對于可疑患者，應盡早完善相關抗體檢測，以期早期明確診斷。
綜上所述我們認為，抗NMDA受體腦炎可出現各種類型癲癇發作及非驚厥持續狀態，可伴有錐體外系癥狀，發作較難控制，臨床表現上可早期出現中樞性通氣不足，總體病程長；發作間期腦電圖刷狀波為抗NMDA腦炎較特異表現，對疾病診斷有重要價值；本病早期診斷，積極治療，預后較好。LGI1受體腦炎癇性發作特點為FBDS，對疾病的診斷有重要的臨床意義。抗Hu抗體腦炎病變多系統彌漫分布，可出現周圍神經、亞急性小腦炎等表現，可伴有癲癇發作，發作類型無特異性，腦電可有邊緣系統的慢波及尖慢波異常。
