引用本文： 郭建, 周沐科, 陳寧, 周東, 何俐. C-反應蛋白與卒中后癲癇發病相關性研究. 癲癇雜志, 2015, 1(2): 139-142. doi: 10.7507/2096-0247.20150021 復制
腦卒中是癲癇最為常見的病因之一。卒中后約5%~15%患者可有癲癇發作[1-3]，尤其對老年人群而言，卒中是導致新發癲癇的最主要原因。已有的研究表明，腦卒中在60歲以上年齡段導致癲癇新發的比例占到45%[4]，且這一比例還在逐年上升之中。卒中后癲癇不但可能增加住院時長，還將大大增加卒中致殘率和遠期死亡率，因此在臨床工作中得到了越來越多的重視[5, 6]。
炎性反應已被證明在腦卒中和癲癇發病過程中發揮了重要的作用。C-反應蛋白(C-Reactive protein, CRP)是體內非特異性炎癥反應的敏感標志物之一。研究發現，CRP同腦卒中的許多危險因素具有相關性，且是卒中的潛在預測因子之一[7, 8]。此外，CRP水平也與某些癲癇發作類型具有相關性[9, 10]。但目前為止，國內外尚無對CRP水平與卒中后癲癇發作相關性的研究。本研究旨在探討缺血性腦卒中急性期CRP水平對卒中后癲癇發作的影響，探索卒中后癲癇的炎性預測因子，從而為卒中后癲癇的預防和治療提供依據。
資料與方法
1 研究人群
納入四川大學華西醫院神經內科自2010年1月-2013年8月收治的既往無癲癇病史且發病24 h內的急性缺血性腦卒中患者為研究對象。排除標準包括：①創傷或醫源性卒中患者；②有導致癲癇可能的潛在疾病者(腫瘤、自身免疫性疾病、嚴重肝腎疾病等)；③行血管內治療患者。
2 方法
建立卒中患者數據庫，患者入院后，流行病學、臨床信息及血管性危險因素信息均被采集入庫。采集受試者入院后7 d內且癇性發作前的靜脈血，離心機分離血清，以酶聯免疫吸附法檢測CRP水平。患者出院后，每月進行電話隨訪，一旦患者被認為可能有癇性發作，則會被要求進行門診隨訪。研究的重點指標為卒中后早發性癇性發作(Post-stroke early-onset seizures, ES)和卒中后癲癇(Post-stroke epilepsy, PSE)。ES定于為卒中發病7 d內發生的癇性發作，PSE定義為卒中7 d后的2次或2次以上的癇性發作[11]。
3 統計學方法
所有納入的卒中患者按照有無ES和PSE分為病例組和對照組，首先使用單因素比較分析挑選潛在的混雜因素：連續性變量使用t檢驗或Mann-Whitney秩和檢驗，分類變量使用χ2或Kruskal-Wallis檢驗。所有單因素分析有顯著差異的和臨床意義上可能影響結局的因素均納入多因素分析。采用二元Logistic回歸分析確定CRP與ES的相關性，以Cox回歸分析觀察CRP和PSE的相關性。多因素分析的結果用比值比(OR)，95%置信區間(95% CI)和P值表示。所有檢驗為雙側且P值＜0.05為有統計學意義。
結??果
1 臨床特征
共1 116例患者納入本次分析，隨訪平均時長為2.5年，平均年齡為63.5歲，624例(55.9%)為男性，CRP的平均值為(17.1±16.6) mg/L。其中，563例(50.4%)為大動脈粥樣硬化型，123例(11%)為小動脈硬化型，143例(12.8%)為心源型，54例(4.8%)為其他原因型，233例(20.9%)為不明原因型。CRP水平在各亞型分布無統計學差異，因此被作為一個整體納入統計。
2 CRP水平與卒中后癲癇發作的相關性
36例患者出現ES。單因素分析發現，與未發生ES的患者相比，ES患者更多的患有高血壓，且卒中程度更為嚴重，見表 1。伴發ES的患者CRP水平顯著高于不伴有ES的患者(51.4±49.2 vs 15.9±12.9，P=0.023，表 1)。以多因素分析校正相關混雜因素后，CRP水平與ES的發作仍具有相關性[OR= 1.008, 95%CI(1.003, 1.018)，P=0.003，表 2]。在接下來平均2.5年的隨訪中，65例患者發生PSE，然而單因素及多因素分析均未發現PSE組和其他患者CRP水平的差異，見表 1、3。
表1
患者是否出現卒中后早期癇性發作和卒中后癲癇的基線資料對比(例，%,
表2
卒中后早期癇性發作相關危險因素的多因素回歸分析(例，%, χ2)
表3
卒中后癲癇相關危險因素的多因素回歸分析(例，%, 討??論
CRP主要由人體肝臟合成，通過與脂蛋白有效結合并激活經典的補體途徑，從而介導炎癥反應。CRP與心腦血管疾病的關系已得到了大量的研究，糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等患者血清CRP水平均可能升高。對缺血性腦卒中而言，發病后2 h內梗死組織就可能發生顯著病理改變，使得白細胞及由中樞神經系統直接合成的細胞因子大大增加，導致CRP水平增高[12]。此外，CRP還能通過與干擾素以及脂多糖的聯合協同作用使患者體內的循環纖溶系統失衡，加速動脈粥樣硬化進程，從而影響卒中的復發和預后[13, 14]。這些結果均提示了CRP所反映的血管系統慢性炎癥在心腦血管疾病中具有重要作用。
越來越多的研究表明，癲癇發作涉及了眾多炎性反應的參與[15]。CRP的血清水平被發現在全面強直陣攣發作和部分繼發全面強直陣攣發作等患者中更高[9, 10]。然而，我們的研究則首次發現，卒中后急性期的CRP水平與ES的發生也存在相關性。其可能的機制有如下三點：首先，腦卒中后CRP、白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎性介質可迅速增加，介導顱內免疫炎癥，增強興奮性神經遞質谷氨酸的毒性作用，從而誘發癲癇樣放電[9]；其次，CRP可通過介導巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫細胞，誘發內皮細胞功能失調，抑制血管平滑肌細胞再生和遷移，導致腦動脈粥樣硬化并引發血管病變，損傷額葉-皮質下神經環路從而增加癲癇發作的可能性[16]；再次，由于CRP水平升高同卒中再發相關，已有研究證實，反復的卒中發作是卒中后癲癇的危險因素之一，因此，高水平的CRP很可能通過引發卒中復發導致卒中后癲癇的發作。
我們的研究并沒有能夠發現CRP同PSE的相關性，除了卒中后癲癇組樣本量較小造成的偏倚外，還可能有其他兩個原因：首先，卒中后CRP水平會隨時間波動，因此可能掩蓋系統性炎癥同PSE的真實相關性[17]；其次，抗癲癇藥物可能通過誘導肝酶效應改變CRP的水平，從而對結果產生影響[18]。因此，未來研究需要在更大樣本量的情況下，更嚴格的排除眾多影響CRP水平的因素以進一步明確CRP與卒中后癲癇的相關性。
腦卒中是癲癇最為常見的病因之一。卒中后約5%~15%患者可有癲癇發作[1-3]，尤其對老年人群而言，卒中是導致新發癲癇的最主要原因。已有的研究表明，腦卒中在60歲以上年齡段導致癲癇新發的比例占到45%[4]，且這一比例還在逐年上升之中。卒中后癲癇不但可能增加住院時長，還將大大增加卒中致殘率和遠期死亡率，因此在臨床工作中得到了越來越多的重視[5, 6]。
炎性反應已被證明在腦卒中和癲癇發病過程中發揮了重要的作用。C-反應蛋白(C-Reactive protein, CRP)是體內非特異性炎癥反應的敏感標志物之一。研究發現，CRP同腦卒中的許多危險因素具有相關性，且是卒中的潛在預測因子之一[7, 8]。此外，CRP水平也與某些癲癇發作類型具有相關性[9, 10]。但目前為止，國內外尚無對CRP水平與卒中后癲癇發作相關性的研究。本研究旨在探討缺血性腦卒中急性期CRP水平對卒中后癲癇發作的影響，探索卒中后癲癇的炎性預測因子，從而為卒中后癲癇的預防和治療提供依據。
資料與方法
1 研究人群
納入四川大學華西醫院神經內科自2010年1月-2013年8月收治的既往無癲癇病史且發病24 h內的急性缺血性腦卒中患者為研究對象。排除標準包括：①創傷或醫源性卒中患者；②有導致癲癇可能的潛在疾病者(腫瘤、自身免疫性疾病、嚴重肝腎疾病等)；③行血管內治療患者。
2 方法
建立卒中患者數據庫，患者入院后，流行病學、臨床信息及血管性危險因素信息均被采集入庫。采集受試者入院后7 d內且癇性發作前的靜脈血，離心機分離血清，以酶聯免疫吸附法檢測CRP水平。患者出院后，每月進行電話隨訪，一旦患者被認為可能有癇性發作，則會被要求進行門診隨訪。研究的重點指標為卒中后早發性癇性發作(Post-stroke early-onset seizures, ES)和卒中后癲癇(Post-stroke epilepsy, PSE)。ES定于為卒中發病7 d內發生的癇性發作，PSE定義為卒中7 d后的2次或2次以上的癇性發作[11]。
3 統計學方法
所有納入的卒中患者按照有無ES和PSE分為病例組和對照組，首先使用單因素比較分析挑選潛在的混雜因素：連續性變量使用t檢驗或Mann-Whitney秩和檢驗，分類變量使用χ2或Kruskal-Wallis檢驗。所有單因素分析有顯著差異的和臨床意義上可能影響結局的因素均納入多因素分析。采用二元Logistic回歸分析確定CRP與ES的相關性，以Cox回歸分析觀察CRP和PSE的相關性。多因素分析的結果用比值比(OR)，95%置信區間(95% CI)和P值表示。所有檢驗為雙側且P值＜0.05為有統計學意義。
結??果
1 臨床特征
共1 116例患者納入本次分析，隨訪平均時長為2.5年，平均年齡為63.5歲，624例(55.9%)為男性，CRP的平均值為(17.1±16.6) mg/L。其中，563例(50.4%)為大動脈粥樣硬化型，123例(11%)為小動脈硬化型，143例(12.8%)為心源型，54例(4.8%)為其他原因型，233例(20.9%)為不明原因型。CRP水平在各亞型分布無統計學差異，因此被作為一個整體納入統計。
2 CRP水平與卒中后癲癇發作的相關性
36例患者出現ES。單因素分析發現，與未發生ES的患者相比，ES患者更多的患有高血壓，且卒中程度更為嚴重，見表 1。伴發ES的患者CRP水平顯著高于不伴有ES的患者(51.4±49.2 vs 15.9±12.9，P=0.023，表 1)。以多因素分析校正相關混雜因素后，CRP水平與ES的發作仍具有相關性[OR= 1.008, 95%CI(1.003, 1.018)，P=0.003，表 2]。在接下來平均2.5年的隨訪中，65例患者發生PSE，然而單因素及多因素分析均未發現PSE組和其他患者CRP水平的差異，見表 1、3。
表1
患者是否出現卒中后早期癇性發作和卒中后癲癇的基線資料對比(例，%,
表2
卒中后早期癇性發作相關危險因素的多因素回歸分析(例，%, χ2)
表3
卒中后癲癇相關危險因素的多因素回歸分析(例，%, 討??論
CRP主要由人體肝臟合成，通過與脂蛋白有效結合并激活經典的補體途徑，從而介導炎癥反應。CRP與心腦血管疾病的關系已得到了大量的研究，糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等患者血清CRP水平均可能升高。對缺血性腦卒中而言，發病后2 h內梗死組織就可能發生顯著病理改變，使得白細胞及由中樞神經系統直接合成的細胞因子大大增加，導致CRP水平增高[12]。此外，CRP還能通過與干擾素以及脂多糖的聯合協同作用使患者體內的循環纖溶系統失衡，加速動脈粥樣硬化進程，從而影響卒中的復發和預后[13, 14]。這些結果均提示了CRP所反映的血管系統慢性炎癥在心腦血管疾病中具有重要作用。
越來越多的研究表明，癲癇發作涉及了眾多炎性反應的參與[15]。CRP的血清水平被發現在全面強直陣攣發作和部分繼發全面強直陣攣發作等患者中更高[9, 10]。然而，我們的研究則首次發現，卒中后急性期的CRP水平與ES的發生也存在相關性。其可能的機制有如下三點：首先，腦卒中后CRP、白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎性介質可迅速增加，介導顱內免疫炎癥，增強興奮性神經遞質谷氨酸的毒性作用，從而誘發癲癇樣放電[9]；其次，CRP可通過介導巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫細胞，誘發內皮細胞功能失調，抑制血管平滑肌細胞再生和遷移，導致腦動脈粥樣硬化并引發血管病變，損傷額葉-皮質下神經環路從而增加癲癇發作的可能性[16]；再次，由于CRP水平升高同卒中再發相關，已有研究證實，反復的卒中發作是卒中后癲癇的危險因素之一，因此，高水平的CRP很可能通過引發卒中復發導致卒中后癲癇的發作。
我們的研究并沒有能夠發現CRP同PSE的相關性，除了卒中后癲癇組樣本量較小造成的偏倚外，還可能有其他兩個原因：首先，卒中后CRP水平會隨時間波動，因此可能掩蓋系統性炎癥同PSE的真實相關性[17]；其次，抗癲癇藥物可能通過誘導肝酶效應改變CRP的水平，從而對結果產生影響[18]。因此，未來研究需要在更大樣本量的情況下，更嚴格的排除眾多影響CRP水平的因素以進一步明確CRP與卒中后癲癇的相關性。
