引用本文： 肖風來, 安東梅, 陳司瀚, 周東. 耐藥性伴中央顳區棘波兒童良性癲癇的可預測危險因素探究. 癲癇雜志, 2015, 1(2): 123-126. doi: 10.7507/2096-0247.20150018 復制
伴中央顳區棘波兒童良性癲癇(Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes, BECTS)或Rolandic癲癇為16歲以下兒童最常見癲癇類型，約15%~25%[1]，BECTS患兒預后好，具有年齡自愈性，多在青春期(14~16歲)臨床發作減少，腦電圖改變逐漸恢復正常[2]。關于BECTS是否需要抗癲癇藥物(AEDs)治療目前尚存爭論[3]。BECTS患兒在單種AEDs治療后會出現3種轉歸：①癲癇發作控制，腦電圖正常；②癲癇發作控制，腦電圖異常；③癲癇發作未控制，腦電圖異常。第一種情況最常見，第二種其次，但仍有20% BECTS患兒對首次用藥耐藥，需要兩種甚至兩種以上AEDs控制癲癇發作。選擇合適的AEDs充分控制癲癇發作并盡可能少副作用對臨床醫生是一個巨大的挑戰，哪些因素影響BECTS對首選AEDs耐藥尚待研究。
本研究共納入87例BECTS患兒，收集一般資料及臨床資料，旨在探索BECTS耐藥情況及AEDs耐藥的潛在影響因素。
資料與方法
1 病例資料來源
該研究為回顧性、非控制病例對照分析，順序納入2010年6月-2013年5月在四川大學華西醫院神經內科癲癇門診就診BECTS患兒，對患兒進行病史采集、神經系統檢查、視頻腦電圖(VEEG)、頭部MRI檢查。受試者及法定監護者均同意參加此研究，并簽署了知情同意書。該研究已獲得四川大學華西醫院倫理委員會批復。
在納入患者期間，我科室共收集到資料完整的BECTS患兒87例，其中AEDs單藥治療患兒63例，兩種AEDs患兒24例。在24例雙藥治療的耐藥性BECTS患兒中，我們擬分析BECTS對首選AEDs產生耐藥的可能危險因素。
2 納入標準
①診斷標準, 根據國際抗癲癇聯盟(ILAE) 1989年提出的癲癇及癲癇綜合征分類[4]，結合病史、神經系統檢查、VEEG以及頭部MRI資料，由癲癇專科醫師診斷為BECTS的患兒；②典型的EEG表現為中顳區及中央區有雙相振幅較高的棘波或尖波, 或者尖慢波；③癥狀特點為一側面肌強直或陣攣、流涎, 少數為軀干感覺癥狀，意識存在, 語言暫停；④無其他神經精神類疾病；⑤MRI示無顱腦損傷；⑥治療開始前有2次以上癲癇發作；⑦能完成24個月的隨訪。
3 排除標準
①其他兒童部分癲癇綜合征如Lanau-Kleffner綜合征(Lanau-Kleffner syndrome)、兒童睡眠中癲癇持續狀態(Epilepsy with continuous spike and wave during sleep, CSWS)；②來我科門診就診之前已經開始AEDs治療；③患兒信息不完整；④不能隨訪；⑤在我院用藥后擅自停藥。
4 統計學方法
使用SPSS17.0 (SPSS, Chicago, IL, USA)對數據進行統計學分析。計數資料采用單因素方差分析，組間患兒在減藥過程中再發率比較采用χ2或確切概率法。采用Logistic回歸分析，計算OR值，探討BECTS患兒對首選AEDs治療耐藥性的可能影響因素，P值＜0.05為差異有統計學意義。
結果
1 患兒的一般資料
2010年6月-2013年5月共87例患兒，其中男49例, 女38例；平均年齡(9.8±2.1)歲。均完成≥24個月隨訪，63例(72.4%)患兒為單藥治療(單藥組)24例(27.6%)患兒為多藥治療(耐藥組)，中途無一停止治療。所有患兒均沒有發展為嚴重兒童部分性癲癇綜合征。起病年齡介于4~12歲，平均起病年齡為(7.7±2.1)歲；僅有2例(2.3%)起病年齡在3歲之前，31例(35.6%)起病年齡在6歲之前。單藥組和耐藥組間的性別、年齡、發病年齡、家族史、發熱驚厥史和發作類型之間比較均無統計學差異(P＞0.05)，耐藥組患兒詳細資料，見表 1。
表1
耐藥性BECTS患兒隨訪EEG改變和藥物選擇情況
2 耐藥組對首選AEDs產生耐藥可能危險因素探究
采用Logistic回歸分析，發現EEG隨訪中癲癇灶游走(OR=15.331，P＜0.001)、藥物治療延遲(OR=33.784，P＜0.001)和住在偏遠地區(OR=11.853，P=0.001)為BECTS對首選AEDs耐藥的危險因素，兩組比較結果見表 2、3。
表2
耐藥性患兒的一般情況和臨床情況特點(例，%)
表3
兩組患兒年齡、起病年齡和認知行為量表比較(35/87 (40.2%)例患兒出現過診斷延遲13例(37.1%)，其中家長沒注意到小孩發作7例，家長看到小孩發作但不知道是癲癇發作2例，首診大夫誤診1例，患兒不能回憶是發作3例。服藥依從性不佳共20例(57.2%)，其中家長拒絕藥物治療2例，家長拒絕藥物治療尋求其他替代療法(中草藥)10例，家長接受藥物治療但治療過程中(2周~3個月后)自行停藥8例。其他原因共2例(5.7%)，為因經濟原因未去醫院1例，由祖輩照顧患兒而忘記服藥1例。治療延遲，在單藥治療組，約14/63例(22.2%)出現1年以上的治療延遲；在耐藥組中，約21/24例(87.5%)出現1年以上的治療延遲。在進一步治療延遲的原因探究中發現，診斷延遲和服藥依從性不佳是造成治療延遲的主要原因。
討論
本研究通過對BECTS患兒＞2年的AEDs治療隨訪發現，BECTS患兒對AEDs治療反應良好，但仍有27.1%患兒對首選AEDs耐藥而需要第二種AEDs控制。我們發現治療延遲和癲癇灶游走是BECTS對首選AEDs產生耐藥的可預測因素。
之前關于BECTS耐藥性的報道極少，3歲之前發病曾被認為是其耐藥性的可預測危險因素[5]，然而在我們的隨訪中并未發現起病年齡是危險因素。在隨訪中僅2例患兒起病年齡＜3歲(2.3%)，我們根據患兒起病年齡分組進行多因素分析也未發現起病年齡(＜6歲)是危險因素(表 1)。
癲癇灶游走是影響BECTS耐藥性的潛在影響因素。約17%~24.7%的BECTS患兒的癲癇病灶沒有局限于rolandic區，可在雙側各腦區位置游走[1, 6]。我們發現31%的患兒在隨訪EEG中出現癲癇灶游走于雙側各腦區。最近有BECTS耐藥性研究提示癲癇灶局限在一側大腦腦區的患兒對首選藥物反應較好[7]，在我們的觀察中沒有上述發現(P=0.142)。典型BECTS的EEG改變為正常背景，高幅rolandic區雙向棘波或尖波之后可伴隨一慢波[8]，非典型EEG改變如睡眠中持續尖慢波，3-Hz全腦棘慢復合波等則預示BECTS可能向更嚴重的兒童癲癇綜合征發展[9]。BECTS患兒出現游走癲癇灶的原因目前尚不清楚，但有假說提出游走癲癇灶也許是在雙側大腦廣泛癇性網絡活動所引起[8]，我們的研究提示癲癇灶游走在BECTS臨床治療中需引起重視。
在耐藥組中有87.5%患兒沒有及時接受治療。我們進一步發現診斷不及時(37.1%)是造成治療延遲的主要原因之一。在之前的BECTS耐藥相關因素研究中極少關注治療延遲的問題[5, 7]。BECTS發作多在凌晨或者剛入睡，在首次發作之后家長很難發現[10]。在我們的觀察中，引起診斷延遲的主要原因是家長缺乏癲癇相關知識使得患兒發作后不能及時就診，極個別患兒就診過程中首診醫生誤診BECTS也可造成治療拖延。此外，治療依從性也是造成治療延遲的另一大原因，在治療延遲的患兒中，約57.2%家長和患兒不能依從醫生最初診斷時所建議的治療方案而錯失最佳治療時機，部分家長選擇不治療或者中草藥治療延緩了合適的AEDs治療(28.6%)，另有部分患兒家長在治療3周~2個月后自行減藥或停藥。依從性是一個被低估甚至忽略的臨床問題，Modi等[11, 12]最近一系列研究指出兒童癲癇的預后與治療依從性明顯相關，在治療開始后6個月依從性不佳的患兒預后較差。本回顧性研究中36例患兒家庭來自于偏遠地區，且對癲癇疾病的認識不夠，許多家長容易忽視AEDs治療的重要性。因此，提高癲癇知識教育可提高大眾對癲癇的認識，從而促進患兒依從性，可以進一步提高預后水平。
綜上所述，游走腦電癲癇灶和藥物治療延遲可能是潛在影響BECTS對首種AEDs耐藥性的可預測因素。
伴中央顳區棘波兒童良性癲癇(Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes, BECTS)或Rolandic癲癇為16歲以下兒童最常見癲癇類型，約15%~25%[1]，BECTS患兒預后好，具有年齡自愈性，多在青春期(14~16歲)臨床發作減少，腦電圖改變逐漸恢復正常[2]。關于BECTS是否需要抗癲癇藥物(AEDs)治療目前尚存爭論[3]。BECTS患兒在單種AEDs治療后會出現3種轉歸：①癲癇發作控制，腦電圖正常；②癲癇發作控制，腦電圖異常；③癲癇發作未控制，腦電圖異常。第一種情況最常見，第二種其次，但仍有20% BECTS患兒對首次用藥耐藥，需要兩種甚至兩種以上AEDs控制癲癇發作。選擇合適的AEDs充分控制癲癇發作并盡可能少副作用對臨床醫生是一個巨大的挑戰，哪些因素影響BECTS對首選AEDs耐藥尚待研究。
本研究共納入87例BECTS患兒，收集一般資料及臨床資料，旨在探索BECTS耐藥情況及AEDs耐藥的潛在影響因素。
資料與方法
1 病例資料來源
該研究為回顧性、非控制病例對照分析，順序納入2010年6月-2013年5月在四川大學華西醫院神經內科癲癇門診就診BECTS患兒，對患兒進行病史采集、神經系統檢查、視頻腦電圖(VEEG)、頭部MRI檢查。受試者及法定監護者均同意參加此研究，并簽署了知情同意書。該研究已獲得四川大學華西醫院倫理委員會批復。
在納入患者期間，我科室共收集到資料完整的BECTS患兒87例，其中AEDs單藥治療患兒63例，兩種AEDs患兒24例。在24例雙藥治療的耐藥性BECTS患兒中，我們擬分析BECTS對首選AEDs產生耐藥的可能危險因素。
2 納入標準
①診斷標準, 根據國際抗癲癇聯盟(ILAE) 1989年提出的癲癇及癲癇綜合征分類[4]，結合病史、神經系統檢查、VEEG以及頭部MRI資料，由癲癇專科醫師診斷為BECTS的患兒；②典型的EEG表現為中顳區及中央區有雙相振幅較高的棘波或尖波, 或者尖慢波；③癥狀特點為一側面肌強直或陣攣、流涎, 少數為軀干感覺癥狀，意識存在, 語言暫停；④無其他神經精神類疾病；⑤MRI示無顱腦損傷；⑥治療開始前有2次以上癲癇發作；⑦能完成24個月的隨訪。
3 排除標準
①其他兒童部分癲癇綜合征如Lanau-Kleffner綜合征(Lanau-Kleffner syndrome)、兒童睡眠中癲癇持續狀態(Epilepsy with continuous spike and wave during sleep, CSWS)；②來我科門診就診之前已經開始AEDs治療；③患兒信息不完整；④不能隨訪；⑤在我院用藥后擅自停藥。
4 統計學方法
使用SPSS17.0 (SPSS, Chicago, IL, USA)對數據進行統計學分析。計數資料采用單因素方差分析，組間患兒在減藥過程中再發率比較采用χ2或確切概率法。采用Logistic回歸分析，計算OR值，探討BECTS患兒對首選AEDs治療耐藥性的可能影響因素，P值＜0.05為差異有統計學意義。
結果
1 患兒的一般資料
2010年6月-2013年5月共87例患兒，其中男49例, 女38例；平均年齡(9.8±2.1)歲。均完成≥24個月隨訪，63例(72.4%)患兒為單藥治療(單藥組)24例(27.6%)患兒為多藥治療(耐藥組)，中途無一停止治療。所有患兒均沒有發展為嚴重兒童部分性癲癇綜合征。起病年齡介于4~12歲，平均起病年齡為(7.7±2.1)歲；僅有2例(2.3%)起病年齡在3歲之前，31例(35.6%)起病年齡在6歲之前。單藥組和耐藥組間的性別、年齡、發病年齡、家族史、發熱驚厥史和發作類型之間比較均無統計學差異(P＞0.05)，耐藥組患兒詳細資料，見表 1。
表1
耐藥性BECTS患兒隨訪EEG改變和藥物選擇情況
2 耐藥組對首選AEDs產生耐藥可能危險因素探究
采用Logistic回歸分析，發現EEG隨訪中癲癇灶游走(OR=15.331，P＜0.001)、藥物治療延遲(OR=33.784，P＜0.001)和住在偏遠地區(OR=11.853，P=0.001)為BECTS對首選AEDs耐藥的危險因素，兩組比較結果見表 2、3。
表2
耐藥性患兒的一般情況和臨床情況特點(例，%)
表3
兩組患兒年齡、起病年齡和認知行為量表比較(35/87 (40.2%)例患兒出現過診斷延遲13例(37.1%)，其中家長沒注意到小孩發作7例，家長看到小孩發作但不知道是癲癇發作2例，首診大夫誤診1例，患兒不能回憶是發作3例。服藥依從性不佳共20例(57.2%)，其中家長拒絕藥物治療2例，家長拒絕藥物治療尋求其他替代療法(中草藥)10例，家長接受藥物治療但治療過程中(2周~3個月后)自行停藥8例。其他原因共2例(5.7%)，為因經濟原因未去醫院1例，由祖輩照顧患兒而忘記服藥1例。治療延遲，在單藥治療組，約14/63例(22.2%)出現1年以上的治療延遲；在耐藥組中，約21/24例(87.5%)出現1年以上的治療延遲。在進一步治療延遲的原因探究中發現，診斷延遲和服藥依從性不佳是造成治療延遲的主要原因。
討論
本研究通過對BECTS患兒＞2年的AEDs治療隨訪發現，BECTS患兒對AEDs治療反應良好，但仍有27.1%患兒對首選AEDs耐藥而需要第二種AEDs控制。我們發現治療延遲和癲癇灶游走是BECTS對首選AEDs產生耐藥的可預測因素。
之前關于BECTS耐藥性的報道極少，3歲之前發病曾被認為是其耐藥性的可預測危險因素[5]，然而在我們的隨訪中并未發現起病年齡是危險因素。在隨訪中僅2例患兒起病年齡＜3歲(2.3%)，我們根據患兒起病年齡分組進行多因素分析也未發現起病年齡(＜6歲)是危險因素(表 1)。
癲癇灶游走是影響BECTS耐藥性的潛在影響因素。約17%~24.7%的BECTS患兒的癲癇病灶沒有局限于rolandic區，可在雙側各腦區位置游走[1, 6]。我們發現31%的患兒在隨訪EEG中出現癲癇灶游走于雙側各腦區。最近有BECTS耐藥性研究提示癲癇灶局限在一側大腦腦區的患兒對首選藥物反應較好[7]，在我們的觀察中沒有上述發現(P=0.142)。典型BECTS的EEG改變為正常背景，高幅rolandic區雙向棘波或尖波之后可伴隨一慢波[8]，非典型EEG改變如睡眠中持續尖慢波，3-Hz全腦棘慢復合波等則預示BECTS可能向更嚴重的兒童癲癇綜合征發展[9]。BECTS患兒出現游走癲癇灶的原因目前尚不清楚，但有假說提出游走癲癇灶也許是在雙側大腦廣泛癇性網絡活動所引起[8]，我們的研究提示癲癇灶游走在BECTS臨床治療中需引起重視。
在耐藥組中有87.5%患兒沒有及時接受治療。我們進一步發現診斷不及時(37.1%)是造成治療延遲的主要原因之一。在之前的BECTS耐藥相關因素研究中極少關注治療延遲的問題[5, 7]。BECTS發作多在凌晨或者剛入睡，在首次發作之后家長很難發現[10]。在我們的觀察中，引起診斷延遲的主要原因是家長缺乏癲癇相關知識使得患兒發作后不能及時就診，極個別患兒就診過程中首診醫生誤診BECTS也可造成治療拖延。此外，治療依從性也是造成治療延遲的另一大原因，在治療延遲的患兒中，約57.2%家長和患兒不能依從醫生最初診斷時所建議的治療方案而錯失最佳治療時機，部分家長選擇不治療或者中草藥治療延緩了合適的AEDs治療(28.6%)，另有部分患兒家長在治療3周~2個月后自行減藥或停藥。依從性是一個被低估甚至忽略的臨床問題，Modi等[11, 12]最近一系列研究指出兒童癲癇的預后與治療依從性明顯相關，在治療開始后6個月依從性不佳的患兒預后較差。本回顧性研究中36例患兒家庭來自于偏遠地區，且對癲癇疾病的認識不夠，許多家長容易忽視AEDs治療的重要性。因此，提高癲癇知識教育可提高大眾對癲癇的認識，從而促進患兒依從性，可以進一步提高預后水平。
綜上所述，游走腦電癲癇灶和藥物治療延遲可能是潛在影響BECTS對首種AEDs耐藥性的可預測因素。
