引用本文： 朱莎, 趙春維, 肖丹青, 強俊, 劉獻增. 自身免疫性腦炎相關性癲癇發作的研究進展. 癲癇雜志, 2015, 1(1): 70-72. doi: 10.7507/2096-0247.20150013 復制
癲癇是神經科常見的疾病之一，以腦神經元異常放電引起的反復性癇性發作為特征。在發展中國家，癲癇的患病率約0.72%[1]，僅次于腦卒中，其中難治性癲癇約占20% ~ 25%，而自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalitis，AE)所致的癲癇往往表現為難治性[2-4]。當炎癥累及邊緣系統時稱為邊緣葉腦炎(Limbic encephalitis，LE)，臨床表現為癇性發作、記憶力下降、精神行為異常、認知功能障礙等。研究發現，AE存在自身抗體，包括細胞內抗體和神經元表面抗體。另外，還有一些AE的發病機制不清，可能與自身抗體有關，如橋本氏腦炎通常伴有甲狀腺相關抗體滴度的升高。近年來，我國對AE與癲癇發作之間的相關性進行了初步探討[5, 6]。為加強對AE相關性癲癇發作的認識，在此對二者之間的關系進行綜述。
1 細胞內抗體介導的自身免疫性腦炎
1.1 副腫瘤相關的細胞內抗體
副腫瘤相關性細胞內抗體包括抗Hu、抗Ma、抗Ri和抗Yo及抗雙載蛋白，通常見于小細胞肺癌、卵巢生殖細胞癌、乳腺癌及胃腸道癌等。這些腫瘤相關性抗體導致的AE稱為副腫瘤性自身免疫性腦炎(Paraneoplastic-autoimmune encephalitis，PE)。PE與局部惡性腫瘤異常或轉移性活動無關，而與特異性抗體有關[7]。PE主要累及邊緣系統，尤其是海馬和顳葉皮質，故被稱為“邊緣葉腦炎”[8]。PE也可累及邊緣外系統，如基底節、間腦及新皮質。研究發現任何累及邊緣系統或大腦皮質的PE均可能導致癇性發作或癲癇持續狀態(Status epilepticus，SE)[9]。在這些抗核抗體中，癇性發作、部分性發作持續狀態和SE最常見于抗Hu抗體[10]。Rudzinski等發現，約29%的PE患者有癇性發作和癲癇樣放電[11]，但驚厥性癲癇持續狀態(Convulsive status epilepticus，CSE)較少見[12]。在邊緣葉外抗Hu抗體腦炎中，7%患者表現為部分性發作持續狀態[10]。其他類型的SE在PE患者中罕見，非驚厥性癲癇持續狀態(Non-convulsive status epilepticus，NCSE)經常被誤診為意識錯亂狀態[13]。Sarria-Estrada等報道，5例PE繼發SE的患者中，2例首發為單純部分性發作持續狀態，2例首發為復雜部分發作持續狀態，1例首發為全面性強直-陣攣發作持續狀態[3]。PE患者出現癇性發作時，傳統的抗癲癇藥物往往難以控制臨床發作，而類固醇、免疫球蛋白及免疫抑制劑具有較好療效[3]。
1.2 抗心磷脂抗體(抗ACL抗體)
抗ACL抗體少見于腫瘤患者。Liimatainen等發現，在24例抗ACL抗體陽性的癲癇患者中，僅2例合并有腫瘤，反復癲癇發作者抗ACL抗體更常見，其中大多數為顳葉癲癇，少數為額葉癲癇，1例為枕葉癲癇[14]。雖然抗ACL抗體具有神經興奮性特性，并且對癇性發作的易感性具有修飾作用，但其陽性可能與慢性難治性癲癇的反復發作有關[10]。
1.3 谷氨酸脫氫酶抗體(GADA)
GADA也是一種細胞內抗體，可見于Ⅰ型糖尿病、僵人綜合征和小腦性共濟失調，也見于癲癇。抗GADA腦炎病理機制不清，但與其他自身免疫性腦炎不同，其對免疫治療反應差，提示可能有抗GAD細胞毒性T細胞機制參與其中。這類癲癇患者鞘內合成GADA和寡克隆帶陽性支持免疫介導機制[15]。GADA在難治性顳葉癲癇和多免疫途徑的患者中滴度高[16]。Graus等發現，GADA可見于急性LE和難治性癲癇患者，二者的初始癲癇發作均起源于顳葉。進一步研究發現，在13例GADA陽性病例中，常見的癲癇類型依次為顳葉癲癇、額葉癲癇、顳葉癲癇伴海馬硬化，青少年肌陣攣癲癇(Juvenile myoclonic epilepsy，JME)和特發性全面性癲癇(Idiopathic generalized epilepsy，IGE)各1例[7]。
2 神經元表面抗體介導的自身免疫性腦炎
神經元表面抗體可以引起LE,伴或不伴發腫瘤，其抗原通常為受體或突觸蛋白復合物，與突觸傳遞及可塑性密切相關[17]。神經元表面抗體與神經元表面抗原表位靶向結合[18]，迄今已發現的神經元表面抗體有LGI1和Caspr2(抗原是電壓門控性鉀離子通道復合物VGKC)、抗NMDAR抗體(抗原是N-甲基-D-天冬氨酸受體)、抗AMPAR抗體(抗原是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體)、抗GABAbR抗體(抗原是γ-氨基丁酸受體)、抗甘氨酸受體抗體(抗原是甘氨酸受體)，其中抗NMDAR腦炎最常見。這些抗體相關的腦炎均能引起癇性發作[19]。
2.1 抗NMDAR抗體
抗NMDAR腦炎常見于年輕女性，可發生于男性和女性的任何年齡[20]。在Titulaer等的大樣本抗NMDAR腦炎(577例)研究中，38%存在腫瘤，其中94%是卵巢畸胎瘤[21]。Lim等對32例抗NMDAR腦炎研究發現，精神癥狀最為常見，50%的患者有癲癇發作，其中37.5%為NCSE；在29例行腦電圖檢查的患者中，約75.8%的抗NMDAR腦炎患者存在腦電圖異常，34.5%表現為廣泛性或額、顳區為主的慢波或失節律，41.4%出現癲癇樣放電[22]。而其他研究發現，約76% ~77%的患者表現為癇性發作，最常見的類型為強直-陣攣發作(TCS)[23, 24]。劉磊等研究發現，不同年齡組NMDA腦炎首發表現為癲癇發作的比例不同，兒童組和青春期組的比例分別為50%和75%，成年組首發癥狀均非癲癇發作，91%的患者腦電圖異常，大部分表現為彌漫性非特異性慢波，僅1例出現“極端δ刷”[25]。李翔和陳向軍報道，7例中5例(71%)抗NMDAR腦炎出現癲癇，均為全面性發作，其中2例(40%)為全面性發作繼發SE[5]。因此，臨床中還需要大樣本的病例來研究其臨床特點及規律。約30%的抗NMDAR腦炎患者可出現“極端δ刷”的單一腦電圖表現，即節律性連續性的高波幅δ慢波活動背景上疊加有β活動，可能是其特異性的腦電圖改變，預示病程較長，預后較差[26]。
2.2 抗VGKC抗體
與VGKC有關的抗體有兩種，包括LGI1和Caspr2。LGI1是最常見的VGKC復合物抗體的亞型[27]，很少由腫瘤引起[18]。它所導致的AE通常首先表現為同側面-臂肌張力障礙性發作，隨后表現為經典的LE和癲癇[24]。Brown報道了兩例LGI1抗體陽性病例，一例為顳葉癲癇，其腦電圖表現為一側顳區的節律性慢波，另一例為額葉癲癇，顯示額區的尖-慢復合波活動[28]。Shin研究發現，14例LGI1抗體陽性的患者均有癇性發作，其中4例表現為SE，76.9%表現為腦電圖異常，癲癇樣放電61.5%，慢波15.4%[3]。Caspr 2抗體主要與Morvan，s綜合征和神經性肌強直有關，較少引起LE和癲癇 [18]。Kotsenas等報道，42例抗VGKC腦炎患者均出現癲癇發作，其中83.3%就診時即有癲癇發作，16.7%癲癇發作在發病后1~6個月出現，64.3%為部分性發作，僅有1例出現SE，26.2%的神經系統癥狀僅為癲癇發作[29]。
2.3 抗AMPAR抗體
抗AMPAR腦炎表現為經典的LE，主要表現為精神癥狀，癇性發作少見。抗AMPAR抗體可能與其他自身抗體并存。與其他神經元表面抗體一樣，可伴或不伴潛在性腫瘤，最常見的腫瘤有乳腺癌、肺癌、胸腺腫瘤[8]。
2.4 抗GABAbR抗體
GABAb受體為抑制性受體，廣泛分布于腦和脊髓，海馬、丘腦和小腦中的含量最高，故腦炎早期即表現為邊緣葉腦炎和癲癇，臨床表現以癲癇為主 [30]。GABAb受體的多態性也與顳葉癲癇有關[31]。約1/2的抗GABAbR腦炎患者發現腫瘤，其中71%為肺小細胞癌，一半與其他自身抗體(抗TPO、GAD、SOX1或者N型電壓門控鈣離子通道抗體)并存[32]，提示免疫機制參與其病理過程。
2.5 抗甘氨酸受體抗體
甘氨酸受體也是抑制性受體，廣泛分布于脊髓、海馬、小腦等。抗甘氨酸受體腦炎最常見的臨床表現是進行性腦脊髓病伴肌強直和陣攣。Carvajal-Gonzalez等研究發現，在45例抗甘氨酸受體腦患者中，僅有少數病人出現癲癇發作；在21例接受腦電圖檢查的病例中，52.4%為慢波活動，14.3%為顳區局灶性癲癇樣放電，4.7%為節律紊亂(cortical disturbence)，僅28.6%的腦電圖正常[33]。
此外，多巴胺2受體和雙過酸肽酶樣蛋白-6也可能與癲癇有關，而新型抗體5 mGluR5主要表現為LE和霍奇金淋巴瘤[34]。
對于神經元表面抗體介導的AE，常規抗癲癇藥物效果不理想，免疫治療和腫瘤切除有效，不伴腫瘤的腦炎患者較伴有腫瘤的患者預后好。
3 展望
AE介導的癲癇往往為潛在性可治療性疾病，涉及多種受體和離子通道，其中既有興奮性受體，也有抑制性受體和鉀離子通道，但均可導致癲癇發作，其致癇機制還不清楚。 隨著對自身免疫性疾病相關性癲癇認識的不斷加深，將有助于AE所致的難治性癲癇的早期診斷與治療。盡管我國已經有AE病例報道，但其相關性抗體檢測在國內尚未充分普及，而且所檢測的抗體有限,導致AE診斷延誤。近年來，伴隨AE被關注，相信更多的相關研究會大量涌現，從而揭示癲癇與自身免疫性腦炎之間的內在聯系。
癲癇是神經科常見的疾病之一，以腦神經元異常放電引起的反復性癇性發作為特征。在發展中國家，癲癇的患病率約0.72%[1]，僅次于腦卒中，其中難治性癲癇約占20% ~ 25%，而自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalitis，AE)所致的癲癇往往表現為難治性[2-4]。當炎癥累及邊緣系統時稱為邊緣葉腦炎(Limbic encephalitis，LE)，臨床表現為癇性發作、記憶力下降、精神行為異常、認知功能障礙等。研究發現，AE存在自身抗體，包括細胞內抗體和神經元表面抗體。另外，還有一些AE的發病機制不清，可能與自身抗體有關，如橋本氏腦炎通常伴有甲狀腺相關抗體滴度的升高。近年來，我國對AE與癲癇發作之間的相關性進行了初步探討[5, 6]。為加強對AE相關性癲癇發作的認識，在此對二者之間的關系進行綜述。
1 細胞內抗體介導的自身免疫性腦炎
1.1 副腫瘤相關的細胞內抗體
副腫瘤相關性細胞內抗體包括抗Hu、抗Ma、抗Ri和抗Yo及抗雙載蛋白，通常見于小細胞肺癌、卵巢生殖細胞癌、乳腺癌及胃腸道癌等。這些腫瘤相關性抗體導致的AE稱為副腫瘤性自身免疫性腦炎(Paraneoplastic-autoimmune encephalitis，PE)。PE與局部惡性腫瘤異常或轉移性活動無關，而與特異性抗體有關[7]。PE主要累及邊緣系統，尤其是海馬和顳葉皮質，故被稱為“邊緣葉腦炎”[8]。PE也可累及邊緣外系統，如基底節、間腦及新皮質。研究發現任何累及邊緣系統或大腦皮質的PE均可能導致癇性發作或癲癇持續狀態(Status epilepticus，SE)[9]。在這些抗核抗體中，癇性發作、部分性發作持續狀態和SE最常見于抗Hu抗體[10]。Rudzinski等發現，約29%的PE患者有癇性發作和癲癇樣放電[11]，但驚厥性癲癇持續狀態(Convulsive status epilepticus，CSE)較少見[12]。在邊緣葉外抗Hu抗體腦炎中，7%患者表現為部分性發作持續狀態[10]。其他類型的SE在PE患者中罕見，非驚厥性癲癇持續狀態(Non-convulsive status epilepticus，NCSE)經常被誤診為意識錯亂狀態[13]。Sarria-Estrada等報道，5例PE繼發SE的患者中，2例首發為單純部分性發作持續狀態，2例首發為復雜部分發作持續狀態，1例首發為全面性強直-陣攣發作持續狀態[3]。PE患者出現癇性發作時，傳統的抗癲癇藥物往往難以控制臨床發作，而類固醇、免疫球蛋白及免疫抑制劑具有較好療效[3]。
1.2 抗心磷脂抗體(抗ACL抗體)
抗ACL抗體少見于腫瘤患者。Liimatainen等發現，在24例抗ACL抗體陽性的癲癇患者中，僅2例合并有腫瘤，反復癲癇發作者抗ACL抗體更常見，其中大多數為顳葉癲癇，少數為額葉癲癇，1例為枕葉癲癇[14]。雖然抗ACL抗體具有神經興奮性特性，并且對癇性發作的易感性具有修飾作用，但其陽性可能與慢性難治性癲癇的反復發作有關[10]。
1.3 谷氨酸脫氫酶抗體(GADA)
GADA也是一種細胞內抗體，可見于Ⅰ型糖尿病、僵人綜合征和小腦性共濟失調，也見于癲癇。抗GADA腦炎病理機制不清，但與其他自身免疫性腦炎不同，其對免疫治療反應差，提示可能有抗GAD細胞毒性T細胞機制參與其中。這類癲癇患者鞘內合成GADA和寡克隆帶陽性支持免疫介導機制[15]。GADA在難治性顳葉癲癇和多免疫途徑的患者中滴度高[16]。Graus等發現，GADA可見于急性LE和難治性癲癇患者，二者的初始癲癇發作均起源于顳葉。進一步研究發現，在13例GADA陽性病例中，常見的癲癇類型依次為顳葉癲癇、額葉癲癇、顳葉癲癇伴海馬硬化，青少年肌陣攣癲癇(Juvenile myoclonic epilepsy，JME)和特發性全面性癲癇(Idiopathic generalized epilepsy，IGE)各1例[7]。
2 神經元表面抗體介導的自身免疫性腦炎
神經元表面抗體可以引起LE,伴或不伴發腫瘤，其抗原通常為受體或突觸蛋白復合物，與突觸傳遞及可塑性密切相關[17]。神經元表面抗體與神經元表面抗原表位靶向結合[18]，迄今已發現的神經元表面抗體有LGI1和Caspr2(抗原是電壓門控性鉀離子通道復合物VGKC)、抗NMDAR抗體(抗原是N-甲基-D-天冬氨酸受體)、抗AMPAR抗體(抗原是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體)、抗GABAbR抗體(抗原是γ-氨基丁酸受體)、抗甘氨酸受體抗體(抗原是甘氨酸受體)，其中抗NMDAR腦炎最常見。這些抗體相關的腦炎均能引起癇性發作[19]。
2.1 抗NMDAR抗體
抗NMDAR腦炎常見于年輕女性，可發生于男性和女性的任何年齡[20]。在Titulaer等的大樣本抗NMDAR腦炎(577例)研究中，38%存在腫瘤，其中94%是卵巢畸胎瘤[21]。Lim等對32例抗NMDAR腦炎研究發現，精神癥狀最為常見，50%的患者有癲癇發作，其中37.5%為NCSE；在29例行腦電圖檢查的患者中，約75.8%的抗NMDAR腦炎患者存在腦電圖異常，34.5%表現為廣泛性或額、顳區為主的慢波或失節律，41.4%出現癲癇樣放電[22]。而其他研究發現，約76% ~77%的患者表現為癇性發作，最常見的類型為強直-陣攣發作(TCS)[23, 24]。劉磊等研究發現，不同年齡組NMDA腦炎首發表現為癲癇發作的比例不同，兒童組和青春期組的比例分別為50%和75%，成年組首發癥狀均非癲癇發作，91%的患者腦電圖異常，大部分表現為彌漫性非特異性慢波，僅1例出現“極端δ刷”[25]。李翔和陳向軍報道，7例中5例(71%)抗NMDAR腦炎出現癲癇，均為全面性發作，其中2例(40%)為全面性發作繼發SE[5]。因此，臨床中還需要大樣本的病例來研究其臨床特點及規律。約30%的抗NMDAR腦炎患者可出現“極端δ刷”的單一腦電圖表現，即節律性連續性的高波幅δ慢波活動背景上疊加有β活動，可能是其特異性的腦電圖改變，預示病程較長，預后較差[26]。
2.2 抗VGKC抗體
與VGKC有關的抗體有兩種，包括LGI1和Caspr2。LGI1是最常見的VGKC復合物抗體的亞型[27]，很少由腫瘤引起[18]。它所導致的AE通常首先表現為同側面-臂肌張力障礙性發作，隨后表現為經典的LE和癲癇[24]。Brown報道了兩例LGI1抗體陽性病例，一例為顳葉癲癇，其腦電圖表現為一側顳區的節律性慢波，另一例為額葉癲癇，顯示額區的尖-慢復合波活動[28]。Shin研究發現，14例LGI1抗體陽性的患者均有癇性發作，其中4例表現為SE，76.9%表現為腦電圖異常，癲癇樣放電61.5%，慢波15.4%[3]。Caspr 2抗體主要與Morvan，s綜合征和神經性肌強直有關，較少引起LE和癲癇 [18]。Kotsenas等報道，42例抗VGKC腦炎患者均出現癲癇發作，其中83.3%就診時即有癲癇發作，16.7%癲癇發作在發病后1~6個月出現，64.3%為部分性發作，僅有1例出現SE，26.2%的神經系統癥狀僅為癲癇發作[29]。
2.3 抗AMPAR抗體
抗AMPAR腦炎表現為經典的LE，主要表現為精神癥狀，癇性發作少見。抗AMPAR抗體可能與其他自身抗體并存。與其他神經元表面抗體一樣，可伴或不伴潛在性腫瘤，最常見的腫瘤有乳腺癌、肺癌、胸腺腫瘤[8]。
2.4 抗GABAbR抗體
GABAb受體為抑制性受體，廣泛分布于腦和脊髓，海馬、丘腦和小腦中的含量最高，故腦炎早期即表現為邊緣葉腦炎和癲癇，臨床表現以癲癇為主 [30]。GABAb受體的多態性也與顳葉癲癇有關[31]。約1/2的抗GABAbR腦炎患者發現腫瘤，其中71%為肺小細胞癌，一半與其他自身抗體(抗TPO、GAD、SOX1或者N型電壓門控鈣離子通道抗體)并存[32]，提示免疫機制參與其病理過程。
2.5 抗甘氨酸受體抗體
甘氨酸受體也是抑制性受體，廣泛分布于脊髓、海馬、小腦等。抗甘氨酸受體腦炎最常見的臨床表現是進行性腦脊髓病伴肌強直和陣攣。Carvajal-Gonzalez等研究發現，在45例抗甘氨酸受體腦患者中，僅有少數病人出現癲癇發作；在21例接受腦電圖檢查的病例中，52.4%為慢波活動，14.3%為顳區局灶性癲癇樣放電，4.7%為節律紊亂(cortical disturbence)，僅28.6%的腦電圖正常[33]。
此外，多巴胺2受體和雙過酸肽酶樣蛋白-6也可能與癲癇有關，而新型抗體5 mGluR5主要表現為LE和霍奇金淋巴瘤[34]。
對于神經元表面抗體介導的AE，常規抗癲癇藥物效果不理想，免疫治療和腫瘤切除有效，不伴腫瘤的腦炎患者較伴有腫瘤的患者預后好。
3 展望
AE介導的癲癇往往為潛在性可治療性疾病，涉及多種受體和離子通道，其中既有興奮性受體，也有抑制性受體和鉀離子通道，但均可導致癲癇發作，其致癇機制還不清楚。 隨著對自身免疫性疾病相關性癲癇認識的不斷加深，將有助于AE所致的難治性癲癇的早期診斷與治療。盡管我國已經有AE病例報道，但其相關性抗體檢測在國內尚未充分普及，而且所檢測的抗體有限,導致AE診斷延誤。近年來，伴隨AE被關注，相信更多的相關研究會大量涌現，從而揭示癲癇與自身免疫性腦炎之間的內在聯系。