引用本文： 吳倩, 肖波. 癲癇導致認知功能障礙的生物學機制. 癲癇雜志, 2015, 1(1): 64-69. doi: 10.7507/2096-0247.20150010 復制
癲癇，不僅表現為反復地自發性癇性發作，亦常伴有認知功能障礙、精神行為改變甚至猝死。其中，認知功能障礙最為常見，并嚴重影響患者的日常生活質量。癲癇導致的認知功能障礙類型是早期研究的熱門話題。近年來，研究癲癇導致認知功能障礙的發病機制已成為重點和熱點。本文匯聚國內外主要研究成果及其結論，將癲癇導致認知功能障礙的生物學機制大體分為四類：① 神經動力學系統失衡；② 生物解剖結構損害；③ 神經功能網絡及拓撲學改變；④ 基因及蛋白調控。因篇幅有限，現僅做簡述，建議有興趣的讀者進一步深入閱讀相關文獻。
1 神經動力學系統機制
神經動力學系統包括神經元共振、神經元同步化放電、神經元短暫性放電。異常、過度的神經元群落的點燃效應或同步化放電是癇性發作的始動因素。然而，癇性發作一旦發生，甚至頻繁發生，就會加重神經動力學系統失衡，表現為神經元共振增強、神經元高度同步化放電、神經元短暫性棘波樣放電，這些變化又會對神經元之間的信號連接、神經元功能網絡及拓撲學構象等產生影響，最終導致認知功能及行為的異常。
1.1 神經元共振及神經元同步化
視頻腦電圖顯示，神經元共振及神經元同步化與人類認知、感覺、行為控制及睡眠等相關，在不同的腦區發生異常的神經元共振及同步化放電將會誘發不同的癲癇發作類型[1]。盡管極高頻振動(振動波頻>80 Hz)是皮層癇樣放電的獨立誘發因素，但是一些非典型的高頻振動(約30 Hz的γ樣振動)也同樣能誘發癲癇[2]。同時，它們還與許多重要的認知行為相關，譬如信息處理能力、感覺、記憶力、行為控制力、感覺運動協調能力以及學習能力等。這種影響在兒童癲癇患者中尤為突出[3]。另外，神經元動力系統的失衡不僅能導致癲癇患者出現長期認知功能障礙，也是他們出現短暫性認知功能障礙的主要原因。國外學者將癲癇患者的短暫性認知功能障礙期稱為“發作后狀態(postictal state)”[4]。電生理顯示，發作后狀態仍然有小范圍的異常神經元共振及同步化放電，而這些異常放電常導致患者短期內的注意力缺失、記憶受損、焦慮、抑郁、嗜睡、時空間倒錯等。目前，對發作后狀態的定義尚無具體的時間段劃分，而繼發其后的認知功能障礙是否存在部分性或完全性可逆也有待研究。然而，發作后狀態導致的認識功能損害如果反復發生，將繼發為不可逆的認知及情感功能障礙[5]。
1.2 神經元放電
發作間期癲癇樣放電(Interictal epileptiform discharges,IEDs)定義為臨床無癇性發作，在腦電圖上記錄到的單個或一系列發生的棘波或棘樣復合波。神經生理學及功能影像學顯示IEDs通過短暫地影響大腦的信息處理能力，或持續對功能腦區產生抑制效應，從而對認知功能及精神行為產生作用。IEDs并非一個完全獨立的作用因素，患者的短暫性認知功能障礙、癲癇腦病、癲癇綜合征、自閉癥等既往病史，都能影響IEDs對認知功能產生作用的程度[6, 7]。另外IEDs的自身特征，即棘波的發生頻率及發生部位、棘波樣綜合波的發生部位及作用時間也與認知功能障礙發生的類型有關。低頻率的IEDs，主要影響大腦對信息的處理能力；高頻率的IEDs，除降低大腦的信息處理能力以外，還會損害短期視覺記憶力以及視運動能力。IEDs的發生部位也對認知功能產生影響。左側大腦半球的IEDs常導致語詞貧乏；右側大腦半球及枕部的IEDs常導致視空間信息處理力降低；海馬部位的IEDs則主要導致記憶力損害。兒童大腦局灶性的IEDs常導致認知遲滯、行為乖張[6]。同時，系列發放的棘波樣綜合波常比單個棘波放電造成更嚴重的認知損害，它很可能是造成癲癇患者出現短暫性認知功能障礙的主要原因。有研究還發現，棘樣波的發生時間也對認知功能障礙的類型有影響[8]。對于兒童而言，夜間頻發的中央-顳部棘波主要損害視覺辨別力；白天發生的IEDs則主要損害信息處理速度、短期語詞記憶以及視運動協調力，這種損害可以完全獨立于癲癇或癲癇綜合征的診斷。總體來說，相對于白天而言，夜間的棘波樣放電造成的認知損害程度較重，而且長期在非快速眼動期間發生的IEDs將影響兒童神經心理發生過程，這些兒童還通常表現為找詞困難[7]。當然，也有研究發現，睡眠過程中發生的IEDs其實并不影響認知功能，但這樣的結論來自于某項多元回歸統計，而臨床證據尚為缺乏。較為普遍的觀點是，睡眠中的癲癇發作會影響兒童的記憶力，但這一結論在近年來的研究中卻遭到質疑，相反學者們發現，睡眠中的癲癇發作可能影響兒童的執行力，而非記憶力[9]。另外，IEDs對認知功能的影響，很好地解釋了非驚厥性癲癇患者在臨床上的認知功能損害表現[6-9]。
發作間期的棘波(Interictal spikes,IIS)是一種短暫的爆發性靜電樣放電，每次放電約持續250 ms，在自發性反復發作期最為常見。IIS主要來源于皮層下神經元的高度同步化放電，能夠造成皮質聯絡網絡的功能紊亂。IIS在青少年患者較為常見，常導致大腦信息處理能力減退。發生于前額部的IIS能夠損害多種認知功能，如工作記憶、注意力、社交能力。目前關于IIS與認知功能相關的結論全部來自于嚙齒類癲癇動物模型研究，這些結論未在人類癲癇患者中得到證實[10, 11]。
2 生物解剖學機制
2.1 海馬
海馬作為信息中繼站，通過穿通纖維和前連合與枕葉、顳葉、頂葉、扣帶回后部皮質以及對側海馬產生聯系，形成網絡。海馬的功能紊亂是認知及行為異常的解剖學基礎，而海馬環路中神經元的興奮網絡、興奮反饋回路以及興奮抑制性網絡則是癲癇發生發展的解剖學基礎[12]。海馬CA1區的位置細胞(place cells)能夠幫助生物體識別自身所處環境的空間位置，當癇性發作發生時，位置細胞將出現功能紊亂，從而影響生物體的空間辨識力[13]。另外，癲癇發生后會刺激海馬區新生神經元增殖、遷移并整合到原有的海馬神經網絡，新生神經元的正確整合直接影響海馬相關的記憶力[14]。顳葉癲癇患者除記憶力以外的其他認知功能損害還與海馬旁結構的容積改變相關。例如，顳葉癲癇患者的丘腦容積較正常人減少，故而部分顳葉癲癇患者還表現為執行力差。此外，突觸可塑性及再可塑性也是癲癇導致認知功能障礙的結構基礎，它們主要通過改變長時程增強(Long term potentiation,LTP)影響生物體的記憶功能[15, 16]。
海馬硬化是顳葉癲癇的主要病理表現，但一些癲癇綜合征及癇性發作，甚至阿爾茨海默病及額顳葉癡呆患者中也可見海馬硬化。海馬硬化表現為CA1區神經元脫失、神經膠質細胞增生、齒狀回顆粒細胞層彌散、苔蘚纖維出芽、海馬齒狀回區中間神經元增生。這些病理變化通過調控海馬神經網絡重塑以及突觸重塑的過程而對認知功能產生影響[17, 18]。癲癇后齒狀回病理變化是海馬相關認知功能障礙的主要原因之一。齒狀回、癲癇發生及認知功能損害之間的關系錯綜復雜[19]。 齒狀回神經元胞體的樹突表面可見許多棘狀突起，長0.5～1.0 μm，粗0.5～ 2.0 μm，稱樹突棘，是形成突觸的部位。樹突棘受損會導致癲癇發生、學習力、記憶力障礙以及自動癥。研究發現癇性發作不會對頂樹突的長度和分支數量產生影響，但會減少基樹突的總數。目前尚無證據證實頂樹突的長度及分支量或基樹突的總數與認知功能障礙是否有直接關聯，但基樹突形態及大小對海馬相關的學習力及記憶力有直接影響[20, 21]。癲癇可能通過影響突觸的長時程增強(LTP)或長時程抑制(Long term depression,LTD)來調控海馬相關的學習力和記憶力。
2.2 皮質
從功能解剖學的角度來說，大腦腦葉各司其職，不同腦葉皮質受累發生癲癇，其產生的認知功能損害也不盡相同。但學者們還發現癲癇受累皮質的各種物理測量參數的改變也與認知功能障礙相關。顳葉癲癇中受累皮質(包括顳葉及顳葉外皮質)的面積、厚度及容積等均能影響認知，主要累及語言能力、執行力、運動速度以及智商等方面。功能磁共振發現顳葉癲癇病灶遠端皮質增厚，而近端皮質，尤其是與海馬相連的部分則變薄。與顳葉癲癇患者相似，額葉癲癇患者的皮質相關參數也發生類似變化，即病灶遠端皮質增厚，而近端皮質變薄。在難治性額葉癲癇患者中，不僅病灶部位的皮質變薄，皮質容積也明顯減少[22, 23]。所以，學者們認為從理論上講，皮質的厚度、容積等參數的改變可能與癲癇患者出現認知功能障礙相關，目前尚無系統性的研究得出相關依據。
2.3 小腦
近來有研究證實癇性發作導致小腦的功能紊亂與癲癇患者的認知功能障礙有關。Hellwig等發現小腦容積的減少與顳葉癲癇患者的認知功能障礙相關[24]。但此方面的證據尚少，其機制也不甚明了，仍待進一步研究。
2.4 白質
白質位于皮質深面，由連合、聯絡和投射三類纖維組成。在中樞部，白質由神經元的軸突或長樹突集聚而成，它不含胞體只有神經纖維，控制著神經元共享的信號，協調腦區之間的運作。研究發現不同部位的白質損害，可導致不同類型的認知損害：右顳部白質損害常致語言能力及執行力損害；胼胝體部白質損害常致語言能力及智力損害；左頂部白質損害常致語言能力損害。譬如，青少年肌陣攣性癲癇患者常有放射冠、胼胝體嘴部及體部、扣帶回至顳葉的連接纖維、頂后部以及額葉等多部位的白質受累，而這些患者常伴有智力減退、執行力減弱等認知功能損害。在顳葉癲癇患者中，顳葉前部、內側、同側小腦半球連接纖維以及胼胝體壓部等部位白質常受累，這些受累部位也與顳葉癲癇患者記憶力減退相關。在兒童失神發作的患者中，雙側丘腦間、胼胝體嘴部、腦干上部、前額部以及小腦半球后部等部位的白質常受累，而患兒則表現為全腦功能的減退，智力減退尤為突出[25-28]。這些均表明，白質受累與癲癇患者的認知功能障礙密切相關。
3 神經功能網絡及拓撲學機制
在人類大腦中存在多個神經功能網絡，與癲癇導致的認知功能障礙關系最為密切的主要有：靜息態默認網絡(Default mode network,DMN)，腦功能調節網絡(Brain adaptive networks,BAN)，丘腦-前額葉網絡(Thalamo-frontocortical network,TFN)。功能磁共振發現人腦在沒有任務靜息狀態時存在一個“默認網絡”,即靜息態默認網絡，該網絡對內外環境的監測、情緒的加工和情景記憶的提取等起重要作用。DMN有多個節點(即腦功能區的連接點)，包括楔前葉、扣帶回后部、靠近中線的額頂葉皮質等，這些節點均與認知功能有關。兒童難治性癲癇患者中DMN網絡各節點連接減少，尤其是在扣帶回旁皮質以及近中線的額頂葉皮質部分DMN連接顯著減少，而這些患兒多表現為社交能力及自省力損害。同樣，在顳葉癲癇伴海馬硬化的患者中，DMN連接減少常見于病灶同側海馬旁回、中腦、島葉、胼胝體等結構，這些患者有記憶力損害及情感障礙。另外，失神患者中，DMN減少多位于額葉、頂葉、顳葉等皮質，患者常表現為全腦功能損害，尤其是智能損害[29-32]。總之，無論是復雜部分性發作還是全面性發作，DMN的連接減少均已證明與相應發作類型導致的認知功能障礙相關。
腦功能調節網絡已被證實存在，但其具體組成卻尚未明了。研究認為腦功能調節網絡的中心結構主要位于：右側顳上回后部及周圍結構，以及額中回。該調節網絡主要對造成語言功能的損害性刺激產生適應性回應，從而在一定程度內保護語言功能[33]。人類大腦中是否還存在類似的功能調節網絡能在一定程度上對其他的認知功能損害起到保護作用還有待進一步探索。在青少年肌陣攣癲癇中，丘腦-前額葉網絡被認為可能與患者的認知功能障礙有關，但具體機制仍在研究中[34]。
最后，還需提到的是，癲癇網絡的拓撲學性質研究是一個很有趣的研究領域，是研究連續性和連通性的一個數學分支。拓撲學主要研究“拓撲空間”在“連續變換”下保持不變的性質。隨著功能影像學的發展，人類大腦的許多功能網絡漸漸明了，一些學者發現腦功能網絡在一定程度上遵循某些拓撲學變化原理。癲癇的研究者們也開始關注癲癇發作導致的大腦功能及結構網絡的變化，并發現大腦功能網絡在一定程度上也通過彈性形變、節點間連接、邊緣擴張等方式保持自身性狀的完整，但是這種通過拓撲學改變維持自身形狀完整的調節方式對認知的影響是利是弊尚無定論。對于兒童癲癇患者而言，他們的腦組織具有更高的彈性和延展性，他們腦組織可以通過結構重組維持自身性狀的完整，但是研究卻發現，發生拓撲學改變的腦功能區，卻正是導致患兒出現智能低下、執行力缺乏等認知功能障礙的責任改變。有部分學者認為，進一步研究腦功能區的拓撲學變化程度可以預測癲癇患者可能出現的認知功能障礙。學者們還發現，腦組織不僅在宏觀網絡的變化中遵循拓撲學原理，神經元在受到傷害性刺激時，也會在一定程度上通過拓撲學改變(主要是樹突結構的改變)來維持自身性狀的穩定[35-37]。人類大腦在受到如癇性發作、外傷等傷害性刺激時，可以在一定程度上通過拓撲學構象改變來維持自身性狀的穩定，但這種性狀的改變并不能保證其功能的完整性，但這種改變到底是大腦應對傷害性刺激的自我保護措施，還是大腦功能受損的早期表現，需要更多實驗一探究竟。
4 基因及蛋白調控機制
癲癇發生后，腦內某些基因和蛋白水平的改變也與認知功能障礙的發生相關。由于涉及到的基因和蛋白種類繁多，本文不做細節介紹，只做簡單分類列舉，有興趣者閱讀相關文獻。
癲癇認知功能障礙相關的基因和蛋白主要可以分為以下幾類。
4.1 神經遞質類物質及其受體
如γ-氨基丁酸(GABA)及其受體、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)及其受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)及其受體，谷氨酸能受體(如代謝型谷氨酸能受體7，mGlu7)，乙酰膽堿(Ach)及其受體，5-羥色胺(5-HT)等等[38-43]。這些神經遞質的作用機制雖然不同，但均已證實在癲癇導致的認知功能障礙中起重要作用。
4.2 與癲癇綜合征或伴有癇性發作的特殊綜合征相關的基因
MECP2基因(與Rett綜合征相關)，GABRG2基因、SCN1A基因和SCN2A基因(與Dravet綜合征相關)[44-46]。這些基因不但與綜合征的發生相關，而且與疾病患者的認知功能障礙密切相關。研究顯示，條件性地干擾這些基因，可以在一定程度上對癇性發作及其認知功能障礙實現保護性干預。
4.3 氧化應激相關因素
癇性發作后可以刺激氧化應激反應，從而催生大量自由基，如果干預自由基的產生，可以部分逆轉癇性發作后導致的神經元興奮性增高、突觸重塑、缺氧不耐受等“毒性”效應，從而改善認知損害。另外，氧化應激后產生的自由基能刺激過氧亞硝基陰離子(ONOO-)的產生，該陰離子能加重神經元的高興奮性及缺氧程度，最終導致突觸損害，影響認知。有些學者研究發現ATP的變化水平也可以通過調控長時程增強及長時程抑制效應而影響記憶力水平[47-49]。
4.4 其他基因
PCD19基因，Bcl基因家族、基因轉錄本(rs7294919，rs10784502，rs10494373)以及MicroRNA(miR-34a，miR-132，miR-134，miR-138，miR-184，miR-134等)[50-53]。
4.5 其他蛋白分子
包括BDNF，mTOR，PTEN，SNAP-25等[54-57]。屬于4.4和4.5分類的基因或蛋白，雖有證據表明它們可能與癲癇患者的認知功能障礙有關，但大多尚未涉及到機制研究，這將是一個有前景的研究方向。
5 結語
綜上所述，癲癇導致認知功能障礙的機制紛繁復雜，文中提及的幾項主要影響因素并非獨立作用，而是相互作用、相互影響。從開發臨床新型治療方法的角度來說，基因或蛋白水平的干預可能最具有臨床價值，深入研究癲癇發生后基因或蛋白水平的改變及其調控機制，將有助于新的抗癲癇藥物靶點的發現以及新型抗癲癇藥物的研制和開發。然而，通過功能影像學等方法從神經元動力系統變化、生物解剖學損害、神經功能網絡及拓撲學構象改變等方面預估或評估癲癇患者可能或已經出現的認知功能損害也非常重要，盡早對癲癇可能造成的認知功能障礙的類型、嚴重程度等進行預評估，就可以盡早幫助患者進行早期認知功能訓練甚至輔以適當的藥物治療，從而使癲癇患者認知功能損害的程度最小化，提高其生活質量。
癲癇，不僅表現為反復地自發性癇性發作，亦常伴有認知功能障礙、精神行為改變甚至猝死。其中，認知功能障礙最為常見，并嚴重影響患者的日常生活質量。癲癇導致的認知功能障礙類型是早期研究的熱門話題。近年來，研究癲癇導致認知功能障礙的發病機制已成為重點和熱點。本文匯聚國內外主要研究成果及其結論，將癲癇導致認知功能障礙的生物學機制大體分為四類：① 神經動力學系統失衡；② 生物解剖結構損害；③ 神經功能網絡及拓撲學改變；④ 基因及蛋白調控。因篇幅有限，現僅做簡述，建議有興趣的讀者進一步深入閱讀相關文獻。
1 神經動力學系統機制
神經動力學系統包括神經元共振、神經元同步化放電、神經元短暫性放電。異常、過度的神經元群落的點燃效應或同步化放電是癇性發作的始動因素。然而，癇性發作一旦發生，甚至頻繁發生，就會加重神經動力學系統失衡，表現為神經元共振增強、神經元高度同步化放電、神經元短暫性棘波樣放電，這些變化又會對神經元之間的信號連接、神經元功能網絡及拓撲學構象等產生影響，最終導致認知功能及行為的異常。
1.1 神經元共振及神經元同步化
視頻腦電圖顯示，神經元共振及神經元同步化與人類認知、感覺、行為控制及睡眠等相關，在不同的腦區發生異常的神經元共振及同步化放電將會誘發不同的癲癇發作類型[1]。盡管極高頻振動(振動波頻>80 Hz)是皮層癇樣放電的獨立誘發因素，但是一些非典型的高頻振動(約30 Hz的γ樣振動)也同樣能誘發癲癇[2]。同時，它們還與許多重要的認知行為相關，譬如信息處理能力、感覺、記憶力、行為控制力、感覺運動協調能力以及學習能力等。這種影響在兒童癲癇患者中尤為突出[3]。另外，神經元動力系統的失衡不僅能導致癲癇患者出現長期認知功能障礙，也是他們出現短暫性認知功能障礙的主要原因。國外學者將癲癇患者的短暫性認知功能障礙期稱為“發作后狀態(postictal state)”[4]。電生理顯示，發作后狀態仍然有小范圍的異常神經元共振及同步化放電，而這些異常放電常導致患者短期內的注意力缺失、記憶受損、焦慮、抑郁、嗜睡、時空間倒錯等。目前，對發作后狀態的定義尚無具體的時間段劃分，而繼發其后的認知功能障礙是否存在部分性或完全性可逆也有待研究。然而，發作后狀態導致的認識功能損害如果反復發生，將繼發為不可逆的認知及情感功能障礙[5]。
1.2 神經元放電
發作間期癲癇樣放電(Interictal epileptiform discharges,IEDs)定義為臨床無癇性發作，在腦電圖上記錄到的單個或一系列發生的棘波或棘樣復合波。神經生理學及功能影像學顯示IEDs通過短暫地影響大腦的信息處理能力，或持續對功能腦區產生抑制效應，從而對認知功能及精神行為產生作用。IEDs并非一個完全獨立的作用因素，患者的短暫性認知功能障礙、癲癇腦病、癲癇綜合征、自閉癥等既往病史，都能影響IEDs對認知功能產生作用的程度[6, 7]。另外IEDs的自身特征，即棘波的發生頻率及發生部位、棘波樣綜合波的發生部位及作用時間也與認知功能障礙發生的類型有關。低頻率的IEDs，主要影響大腦對信息的處理能力；高頻率的IEDs，除降低大腦的信息處理能力以外，還會損害短期視覺記憶力以及視運動能力。IEDs的發生部位也對認知功能產生影響。左側大腦半球的IEDs常導致語詞貧乏；右側大腦半球及枕部的IEDs常導致視空間信息處理力降低；海馬部位的IEDs則主要導致記憶力損害。兒童大腦局灶性的IEDs常導致認知遲滯、行為乖張[6]。同時，系列發放的棘波樣綜合波常比單個棘波放電造成更嚴重的認知損害，它很可能是造成癲癇患者出現短暫性認知功能障礙的主要原因。有研究還發現，棘樣波的發生時間也對認知功能障礙的類型有影響[8]。對于兒童而言，夜間頻發的中央-顳部棘波主要損害視覺辨別力；白天發生的IEDs則主要損害信息處理速度、短期語詞記憶以及視運動協調力，這種損害可以完全獨立于癲癇或癲癇綜合征的診斷。總體來說，相對于白天而言，夜間的棘波樣放電造成的認知損害程度較重，而且長期在非快速眼動期間發生的IEDs將影響兒童神經心理發生過程，這些兒童還通常表現為找詞困難[7]。當然，也有研究發現，睡眠過程中發生的IEDs其實并不影響認知功能，但這樣的結論來自于某項多元回歸統計，而臨床證據尚為缺乏。較為普遍的觀點是，睡眠中的癲癇發作會影響兒童的記憶力，但這一結論在近年來的研究中卻遭到質疑，相反學者們發現，睡眠中的癲癇發作可能影響兒童的執行力，而非記憶力[9]。另外，IEDs對認知功能的影響，很好地解釋了非驚厥性癲癇患者在臨床上的認知功能損害表現[6-9]。
發作間期的棘波(Interictal spikes,IIS)是一種短暫的爆發性靜電樣放電，每次放電約持續250 ms，在自發性反復發作期最為常見。IIS主要來源于皮層下神經元的高度同步化放電，能夠造成皮質聯絡網絡的功能紊亂。IIS在青少年患者較為常見，常導致大腦信息處理能力減退。發生于前額部的IIS能夠損害多種認知功能，如工作記憶、注意力、社交能力。目前關于IIS與認知功能相關的結論全部來自于嚙齒類癲癇動物模型研究，這些結論未在人類癲癇患者中得到證實[10, 11]。
2 生物解剖學機制
2.1 海馬
海馬作為信息中繼站，通過穿通纖維和前連合與枕葉、顳葉、頂葉、扣帶回后部皮質以及對側海馬產生聯系，形成網絡。海馬的功能紊亂是認知及行為異常的解剖學基礎，而海馬環路中神經元的興奮網絡、興奮反饋回路以及興奮抑制性網絡則是癲癇發生發展的解剖學基礎[12]。海馬CA1區的位置細胞(place cells)能夠幫助生物體識別自身所處環境的空間位置，當癇性發作發生時，位置細胞將出現功能紊亂，從而影響生物體的空間辨識力[13]。另外，癲癇發生后會刺激海馬區新生神經元增殖、遷移并整合到原有的海馬神經網絡，新生神經元的正確整合直接影響海馬相關的記憶力[14]。顳葉癲癇患者除記憶力以外的其他認知功能損害還與海馬旁結構的容積改變相關。例如，顳葉癲癇患者的丘腦容積較正常人減少，故而部分顳葉癲癇患者還表現為執行力差。此外，突觸可塑性及再可塑性也是癲癇導致認知功能障礙的結構基礎，它們主要通過改變長時程增強(Long term potentiation,LTP)影響生物體的記憶功能[15, 16]。
海馬硬化是顳葉癲癇的主要病理表現，但一些癲癇綜合征及癇性發作，甚至阿爾茨海默病及額顳葉癡呆患者中也可見海馬硬化。海馬硬化表現為CA1區神經元脫失、神經膠質細胞增生、齒狀回顆粒細胞層彌散、苔蘚纖維出芽、海馬齒狀回區中間神經元增生。這些病理變化通過調控海馬神經網絡重塑以及突觸重塑的過程而對認知功能產生影響[17, 18]。癲癇后齒狀回病理變化是海馬相關認知功能障礙的主要原因之一。齒狀回、癲癇發生及認知功能損害之間的關系錯綜復雜[19]。 齒狀回神經元胞體的樹突表面可見許多棘狀突起，長0.5～1.0 μm，粗0.5～ 2.0 μm，稱樹突棘，是形成突觸的部位。樹突棘受損會導致癲癇發生、學習力、記憶力障礙以及自動癥。研究發現癇性發作不會對頂樹突的長度和分支數量產生影響，但會減少基樹突的總數。目前尚無證據證實頂樹突的長度及分支量或基樹突的總數與認知功能障礙是否有直接關聯，但基樹突形態及大小對海馬相關的學習力及記憶力有直接影響[20, 21]。癲癇可能通過影響突觸的長時程增強(LTP)或長時程抑制(Long term depression,LTD)來調控海馬相關的學習力和記憶力。
2.2 皮質
從功能解剖學的角度來說，大腦腦葉各司其職，不同腦葉皮質受累發生癲癇，其產生的認知功能損害也不盡相同。但學者們還發現癲癇受累皮質的各種物理測量參數的改變也與認知功能障礙相關。顳葉癲癇中受累皮質(包括顳葉及顳葉外皮質)的面積、厚度及容積等均能影響認知，主要累及語言能力、執行力、運動速度以及智商等方面。功能磁共振發現顳葉癲癇病灶遠端皮質增厚，而近端皮質，尤其是與海馬相連的部分則變薄。與顳葉癲癇患者相似，額葉癲癇患者的皮質相關參數也發生類似變化，即病灶遠端皮質增厚，而近端皮質變薄。在難治性額葉癲癇患者中，不僅病灶部位的皮質變薄，皮質容積也明顯減少[22, 23]。所以，學者們認為從理論上講，皮質的厚度、容積等參數的改變可能與癲癇患者出現認知功能障礙相關，目前尚無系統性的研究得出相關依據。
2.3 小腦
近來有研究證實癇性發作導致小腦的功能紊亂與癲癇患者的認知功能障礙有關。Hellwig等發現小腦容積的減少與顳葉癲癇患者的認知功能障礙相關[24]。但此方面的證據尚少，其機制也不甚明了，仍待進一步研究。
2.4 白質
白質位于皮質深面，由連合、聯絡和投射三類纖維組成。在中樞部，白質由神經元的軸突或長樹突集聚而成，它不含胞體只有神經纖維，控制著神經元共享的信號，協調腦區之間的運作。研究發現不同部位的白質損害，可導致不同類型的認知損害：右顳部白質損害常致語言能力及執行力損害；胼胝體部白質損害常致語言能力及智力損害；左頂部白質損害常致語言能力損害。譬如，青少年肌陣攣性癲癇患者常有放射冠、胼胝體嘴部及體部、扣帶回至顳葉的連接纖維、頂后部以及額葉等多部位的白質受累，而這些患者常伴有智力減退、執行力減弱等認知功能損害。在顳葉癲癇患者中，顳葉前部、內側、同側小腦半球連接纖維以及胼胝體壓部等部位白質常受累，這些受累部位也與顳葉癲癇患者記憶力減退相關。在兒童失神發作的患者中，雙側丘腦間、胼胝體嘴部、腦干上部、前額部以及小腦半球后部等部位的白質常受累，而患兒則表現為全腦功能的減退，智力減退尤為突出[25-28]。這些均表明，白質受累與癲癇患者的認知功能障礙密切相關。
3 神經功能網絡及拓撲學機制
在人類大腦中存在多個神經功能網絡，與癲癇導致的認知功能障礙關系最為密切的主要有：靜息態默認網絡(Default mode network,DMN)，腦功能調節網絡(Brain adaptive networks,BAN)，丘腦-前額葉網絡(Thalamo-frontocortical network,TFN)。功能磁共振發現人腦在沒有任務靜息狀態時存在一個“默認網絡”,即靜息態默認網絡，該網絡對內外環境的監測、情緒的加工和情景記憶的提取等起重要作用。DMN有多個節點(即腦功能區的連接點)，包括楔前葉、扣帶回后部、靠近中線的額頂葉皮質等，這些節點均與認知功能有關。兒童難治性癲癇患者中DMN網絡各節點連接減少，尤其是在扣帶回旁皮質以及近中線的額頂葉皮質部分DMN連接顯著減少，而這些患兒多表現為社交能力及自省力損害。同樣，在顳葉癲癇伴海馬硬化的患者中，DMN連接減少常見于病灶同側海馬旁回、中腦、島葉、胼胝體等結構，這些患者有記憶力損害及情感障礙。另外，失神患者中，DMN減少多位于額葉、頂葉、顳葉等皮質，患者常表現為全腦功能損害，尤其是智能損害[29-32]。總之，無論是復雜部分性發作還是全面性發作，DMN的連接減少均已證明與相應發作類型導致的認知功能障礙相關。
腦功能調節網絡已被證實存在，但其具體組成卻尚未明了。研究認為腦功能調節網絡的中心結構主要位于：右側顳上回后部及周圍結構，以及額中回。該調節網絡主要對造成語言功能的損害性刺激產生適應性回應，從而在一定程度內保護語言功能[33]。人類大腦中是否還存在類似的功能調節網絡能在一定程度上對其他的認知功能損害起到保護作用還有待進一步探索。在青少年肌陣攣癲癇中，丘腦-前額葉網絡被認為可能與患者的認知功能障礙有關，但具體機制仍在研究中[34]。
最后，還需提到的是，癲癇網絡的拓撲學性質研究是一個很有趣的研究領域，是研究連續性和連通性的一個數學分支。拓撲學主要研究“拓撲空間”在“連續變換”下保持不變的性質。隨著功能影像學的發展，人類大腦的許多功能網絡漸漸明了，一些學者發現腦功能網絡在一定程度上遵循某些拓撲學變化原理。癲癇的研究者們也開始關注癲癇發作導致的大腦功能及結構網絡的變化，并發現大腦功能網絡在一定程度上也通過彈性形變、節點間連接、邊緣擴張等方式保持自身性狀的完整，但是這種通過拓撲學改變維持自身形狀完整的調節方式對認知的影響是利是弊尚無定論。對于兒童癲癇患者而言，他們的腦組織具有更高的彈性和延展性，他們腦組織可以通過結構重組維持自身性狀的完整，但是研究卻發現，發生拓撲學改變的腦功能區，卻正是導致患兒出現智能低下、執行力缺乏等認知功能障礙的責任改變。有部分學者認為，進一步研究腦功能區的拓撲學變化程度可以預測癲癇患者可能出現的認知功能障礙。學者們還發現，腦組織不僅在宏觀網絡的變化中遵循拓撲學原理，神經元在受到傷害性刺激時，也會在一定程度上通過拓撲學改變(主要是樹突結構的改變)來維持自身性狀的穩定[35-37]。人類大腦在受到如癇性發作、外傷等傷害性刺激時，可以在一定程度上通過拓撲學構象改變來維持自身性狀的穩定，但這種性狀的改變并不能保證其功能的完整性，但這種改變到底是大腦應對傷害性刺激的自我保護措施，還是大腦功能受損的早期表現，需要更多實驗一探究竟。
4 基因及蛋白調控機制
癲癇發生后，腦內某些基因和蛋白水平的改變也與認知功能障礙的發生相關。由于涉及到的基因和蛋白種類繁多，本文不做細節介紹，只做簡單分類列舉，有興趣者閱讀相關文獻。
癲癇認知功能障礙相關的基因和蛋白主要可以分為以下幾類。
4.1 神經遞質類物質及其受體
如γ-氨基丁酸(GABA)及其受體、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)及其受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)及其受體，谷氨酸能受體(如代謝型谷氨酸能受體7，mGlu7)，乙酰膽堿(Ach)及其受體，5-羥色胺(5-HT)等等[38-43]。這些神經遞質的作用機制雖然不同，但均已證實在癲癇導致的認知功能障礙中起重要作用。
4.2 與癲癇綜合征或伴有癇性發作的特殊綜合征相關的基因
MECP2基因(與Rett綜合征相關)，GABRG2基因、SCN1A基因和SCN2A基因(與Dravet綜合征相關)[44-46]。這些基因不但與綜合征的發生相關，而且與疾病患者的認知功能障礙密切相關。研究顯示，條件性地干擾這些基因，可以在一定程度上對癇性發作及其認知功能障礙實現保護性干預。
4.3 氧化應激相關因素
癇性發作后可以刺激氧化應激反應，從而催生大量自由基，如果干預自由基的產生，可以部分逆轉癇性發作后導致的神經元興奮性增高、突觸重塑、缺氧不耐受等“毒性”效應，從而改善認知損害。另外，氧化應激后產生的自由基能刺激過氧亞硝基陰離子(ONOO-)的產生，該陰離子能加重神經元的高興奮性及缺氧程度，最終導致突觸損害，影響認知。有些學者研究發現ATP的變化水平也可以通過調控長時程增強及長時程抑制效應而影響記憶力水平[47-49]。
4.4 其他基因
PCD19基因，Bcl基因家族、基因轉錄本(rs7294919，rs10784502，rs10494373)以及MicroRNA(miR-34a，miR-132，miR-134，miR-138，miR-184，miR-134等)[50-53]。
4.5 其他蛋白分子
包括BDNF，mTOR，PTEN，SNAP-25等[54-57]。屬于4.4和4.5分類的基因或蛋白，雖有證據表明它們可能與癲癇患者的認知功能障礙有關，但大多尚未涉及到機制研究，這將是一個有前景的研究方向。
5 結語
綜上所述，癲癇導致認知功能障礙的機制紛繁復雜，文中提及的幾項主要影響因素并非獨立作用，而是相互作用、相互影響。從開發臨床新型治療方法的角度來說，基因或蛋白水平的干預可能最具有臨床價值，深入研究癲癇發生后基因或蛋白水平的改變及其調控機制，將有助于新的抗癲癇藥物靶點的發現以及新型抗癲癇藥物的研制和開發。然而，通過功能影像學等方法從神經元動力系統變化、生物解剖學損害、神經功能網絡及拓撲學構象改變等方面預估或評估癲癇患者可能或已經出現的認知功能損害也非常重要，盡早對癲癇可能造成的認知功能障礙的類型、嚴重程度等進行預評估，就可以盡早幫助患者進行早期認知功能訓練甚至輔以適當的藥物治療，從而使癲癇患者認知功能損害的程度最小化，提高其生活質量。