引用本文： 谷依雪, 顏因, 王學峰. 拉莫三嗪相關胚胎停育及流產的臨床分析. 癲癇雜志, 2015, 1(1): 37-42. doi: 10.7507/2096-0247.20150006 復制
癲癇是一種常見的中樞神經系統疾病，可見于任何年齡。癲癇患者妊娠約占所有孕婦的0.61%[1]。癲癇發作以及抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs,AEDs)可對孕婦及胎兒產生諸多不利影 響[2, 3]。由于各類AEDs對胎兒的影響有所不同，且目前尚缺乏足夠的臨床藥物試驗，妊娠期患者AEDs的選擇尤為困難。拉莫三嗪作為新型抗癲癇藥物被廣泛用于控制部分及全面性癲癇發作，2004年以后，由于其相對安全性，國際上推薦采用拉莫三嗪作為控制孕婦癲癇發作最常使用的藥物之一[4, 5]。拉莫三嗪引起胎兒畸形者已有報道，但引起胚胎停育及流產者則罕有文獻提及，我院癲癇門診2011年- 2015年期間服用拉莫三嗪單藥治療的孕婦45例，其中3例出現了胚胎停育及自發性流產，現通過典型病例結合文獻復習探索其規律，將有利于妊娠期患者提高AEDs使用的安全性。
典型病例
例1 曾某某。女，29歲。
18年前外出旅行勞累后次日在火車上，突發頭頸向左扭轉、數秒后倒地，呼之不應，雙目向上凝視，牙關緊閉，口吐白沫，四肢抽搐，持續數十秒后自行緩解。發作后僅能回憶發作最初的頭頸扭轉及視物陌生感，余不能回憶，就診于當地醫院，未能明確診斷。6個月后，再次發作，癥狀同前，再次就診，擬診癲癇；予以丙戊酸0.1 g、苯妥英鈉0.1 g每日3次，規律服藥，后仍有多次反復發作，發作間期無明顯異常。幼時有過輕微頭外傷，無昏迷史。足月順產，無產傷、窒息史，無高熱驚厥、顱內感染史，無癲癇家族史。于2007年5月11日就診于我院癲癇門診，抗癲癇藥物調整為丙戊酸鈉緩釋片0.5 g 每日2次，規律服藥4余年無發作。于2011年5月30日，因準備懷孕，予調整抗癲癇藥物為拉莫三嗪6.25 mg每晚1次，逐漸加量，5周后(2011年6月27日)加量為50mg，每日2次，同日丙戊酸鈉緩釋片開始逐漸減量，3周后(2011年7月18日)減停。于2011年11月24日，發現懷孕1月余，繼續服用拉莫三嗪。孕12周行產前B型超聲波檢查時發現卵黃囊腫大，未見胚芽、胎心，胚胎無存活跡象，已停止發育1月余，行藥流后清宮術，術后恢復正常。2012年3月，第二次懷孕，繼續服用拉莫三嗪。2012年5月，即孕12周時陰道流血，血色暗紅，行B型超聲波檢查發現胎心停止，遂行清宮術。術后停止服用拉莫三嗪，未服用AEDs，無癲癇發作。2012年9月14日因第三次懷孕再次就診，孕前停藥3個月余,早孕期間無明顯異常，孕3月時胎兒宮內發育良好，足月后臨產，剖宮產分娩，出生體重正常，出生后生長發育良好。患者2007年5月至今，已近7年無癲癇發作。患者無業，無接觸有毒、有害化學物質或放射線病史。孕期無服用其他藥物史、產檢血生化正常。有飲酒史12年余，孕期未飲酒。無吸煙史。無胎兒畸形、不孕等家族史。
例2 鄭某。女，29歲。
11年前不明原因的突然意識喪失，跌倒，四肢抽動，持續1 min左右，自行緩解，事后不能回憶，反復多次發作，癥狀相似，到我院就診。行頭顱磁共振(MRI)檢查，無異常，腦電圖正常，按癲癇處理，服用妥泰治療，發作減少。2014年6月6日因準備懷孕，改服拉莫三嗪，從6.25 mg，每日1次，逐漸加量； 5周后(2014年7月4日)加量為50 mg，每日2次，偶有發作。2014年9月發現懷孕，常規補充葉酸，繼續服用拉莫三嗪治療，懷孕1個月，B型超聲波檢查無異常，繼續用藥，癲癇無發作；孕8周第二次孕檢，B型超聲波發現無胎心，無胎芽，行人工流產。術后繼續服用拉莫三嗪治療，無異常。2015年1月，再次懷孕，繼續服用拉莫三嗪，孕8周，B型超聲波檢查沒有胎心、胎芽，再次引產。患者孕期無癲癇發作，無癲癇家族史，無產傷和頭外傷史，無自然流產的家族史。
例3 萬某某。女，29歲。
于12年前因“反復發作性意識喪失1天”就診于我院癲癇門診并予住院治療。首次發作表現：突發頭頸向右側扭轉，繼之跌倒，呼之不應，雙目向上凝視，四肢僵直，伴尿失禁，持續約2 min 后自行緩解。事后不能回憶。次日清晨再發抽搐1次，表現同前，此后反復多次發作，癥狀相似。住院期間行血常規、血生化、頭顱MRI等檢查未見異常，腦電圖異常(具體不詳)。診斷為“癲癇”。予卡馬西平0.1g 每日3次。1個月后因感冒發作1次，調整卡馬西平為早中0.1 g，晚0.15 g。5個月后(2003年6月27日)復查肝功異常(具體不詳)，改服托吡酯25 mg每日1次，逐漸加量，4周后(2003年7月18日)加量為50 mg 每日2次，卡馬西逐漸減停，7個月后肝功恢復正常。患者堅持服藥，5年無癲癇發作，后予托吡酯減量為早25 mg、晚50 mg。服藥1個月后，自行停藥2個月。癲癇復發，予拉莫三嗪6.25 mg每日1次，逐漸加量至50 mg 每日2次 。2013年11月4日，懷孕1月余，繼續服用拉莫三嗪，孕期50 d時有陰道流血，行B型超聲波檢查見卵黃囊發育欠佳，予黃體酮肌注等保胎治療后，仍未見胚胎正常發育，臨床診斷胚胎停育，于2013年12月4日行藥物流產及清宮術。患者出生時有產傷，滯產，胎吸助產及徒手旋轉胎頭糾正胎方位異常后經陰道分娩，出生時面色可、啼哭響亮，無頭皮血腫。幼時無頭顱外傷、高熱驚厥、顱內感染史，無癲癇家族史。已4年余無癲癇發作。孕期無接觸有毒、有害化學物質或放射線病史。無吸煙、飲酒史。產檢血生化正常。無胎兒畸形、不孕等家族史。
討 論
1 診斷
以往研究AEDs對胎兒的不良影響幾乎均集中在出生后小兒的發育上，孕婦出現胎兒的發育異常很少關注。我院病例研究發現3例患者的胚胎或胎兒都出現了死亡，且都在服用拉莫三嗪后，提示其可能與服藥有關，例1 患者用藥期間出現胚胎死亡，繼續用藥又出現第二次胚胎死亡，停藥后胚胎發育正常，足月順產，提示其胚胎死亡與拉莫三嗪有關。后者雖然沒有停藥試驗的支持，但臨床上沒有發現其它能導致胚胎死亡的原因，結合相關文獻，提示其仍有藥物所致的可能。
2 臨床特征
AEDs所致的流產一般發生于器官形成期(3～8周)，此期對藥物毒性反應最敏感[6]。藥物劑量越大，流產風險越高。有研究表明拉莫三嗪在高劑量組(劑量超過150 mg/d)，流產風險明顯增高,其致自然流產風險為低劑量組(劑量低于150 mg/d)的2.46倍[7]。
3 胚胎停育及自然流產的主要原因
根據母體與胎兒的關系，可分為母體因素、胚胎及胎盤因素和環境因素。①母體因素：感染、創傷、生殖器官疾病、全身性疾病、不良生活習慣等。本組病例中均無感染癥狀，行產檢，血生化、TORCH未提示感染，患者均無生殖器官疾病，也無全身性消耗性疾病，3例妊娠患者均無不良生活習慣，不支持因母體因素引起的胚胎死亡。②胚胎及胎盤因素：主要為染色體異常。3例孕婦及其丈夫均無遺傳性疾病，也無遺傳性疾病及胎兒畸形家族史，不支持遺傳疾病引起胚胎死亡的可能性。例1在停藥后順產一正常嬰兒，隨后的生長發育未發現異常，不支持染色體異常疾患的診斷。③環境因素：孕婦在妊娠過程中無接觸有毒、有害物質或放射性物質，除拉莫三嗪外，未服用其它藥物，故拉莫三嗪引起胚胎停育及流產的可能性最大。
4 拉莫三嗪與流產
現已有拉莫三嗪引起胚胎停育及流產的相關報道。Tennis等[8]發現，在168例拉莫三嗪單藥治療的孕婦中，7例出現自然流產，1例胎兒宮內死亡，15例因胎兒發育異常行人工流產。Miskov等[9]發現在23例服用拉莫三嗪單藥治療的孕婦中，有1例出現胎兒宮內死亡以及1例出現自然流產。本組3例患者中，胚胎停育及流產均發生于拉莫三嗪應用之后(時序性)，例1孕婦停用拉莫三嗪后仍順利懷孕并生產，出生后發育良好，例1及例2孕婦兩次使用拉莫三嗪均出現流產(重復性)。例3患者其它引起胚胎停育及流產的因素可能性較小，故我們認為拉莫三嗪引起流產可能性大。
5 拉莫三嗪引起胚胎停育及流產的可能機制
拉莫三嗪導致胚胎停育及流產的機制目前還不清楚，有以下假說，但尚需進一步臨床及實驗室依據。
5.1 葉酸缺乏
拉莫三嗪可抑制二氫葉酸還原酶，從而可能導致孕期葉酸不足，影響胚胎發育[10]。過去多項研究認為拉莫三嗪不影響葉酸濃度，這可能是由于拉莫三嗪藥物劑量較低或孕期補充了葉酸。Iqbal等[11]發現，對小鼠予以250 mg/d拉莫三嗪(等同于人類500 mg/d)，可導致新生小鼠葉酸濃度下降。葉酸與胎兒發育，尤其是神經系統的發育密切相關。葉酸缺乏會誘導氧化應激，增加細胞炎性因子的表達，影響甲基化水平，降低細胞分裂，誘導細胞凋亡[12]，動物及臨床試驗證明，葉酸與胚胎、胎兒成活率密切相關[13-15]。
5.2 細胞凋亡
研究表明多種AEDs可誘導細胞，特別是大腦細胞凋亡，從而影響胚胎發育[16]。在動物實驗中給予超過100 mg/kg拉莫三嗪能導致新生小鼠大腦細胞凋亡明顯增加，影響神經系統發育[17]。Forcelli等[18]研究了AEDs對新生小鼠大腦(等同于人類妊娠第三期的大腦)的影響，發現在妊娠第三期予以AEDs可能對大腦產生長期而嚴重的后果。因為此類藥物可通過誘導細胞凋亡、改變突觸形成，從而影響大腦功能的形成。Bittigau等[19]發現治療劑量的AEDs可通過抑制內源性神經保護系統，包括一些神經保護因子，誘導神經元凋亡退化。Farber等[20]發現N-甲基-M-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體功能低下與神經毒性相關，包括拉莫三嗪在內部分AEDs有NMDA拮抗作用，可通過誘導NMDA受體功能低下，使神經元變性，從而發揮神經毒性。
5.3 有毒活性中間產物堆積
AEDs可形成多種有毒活性中間產物導致胎兒畸形或死亡[21]。拉莫三嗪可形成環氧化物、芳香化物等活性中間產物[22]，這些活性中間產物極不穩定，易與胚胎或胎兒重要細胞相結合，導致胚胎或胎兒畸形或死亡。AEDs聯合應用會導致活性中間產物堆積，這也是為什么孕期聯合應用AEDs會導致胎兒畸形或死亡率明顯增高的可能因素[23]。
5.4 胎盤屏障
在動物及人類試驗中均表明拉莫三嗪可以穿過胎盤屏障[11, 24]。在拉莫三嗪單藥治療的孕婦中，胎盤血/孕母血清拉莫三嗪藥物濃度比值為0.4～1.38，平均為0.91。拉莫三嗪在孕母血清及臍帶血中濃度幾乎一致，提示拉莫三嗪可自由穿透胎盤屏障，從而可能直接對胚胎或胎兒產生毒副作用[24]。
6 拉莫三嗪孕期的其它影響
6.1 破壞激素平衡
過去認為，拉莫三嗪不影響體內激素平衡，但Hill等[25]對11例服用拉莫三嗪的癲癇女性及11例年齡相當的健康女性進行月經周期中激素水平測定，發現拉莫三嗪治療的癲癇女性患者多種激素血清濃度改變，在卵泡期，試驗組(癲癇女性)黃體酮水平較對照組(正常女性)升高，而在黃體期，試驗組黃體酮水平較對照組降低。提示拉莫三嗪對黃體酮水平的影響。我們知道，黃體酮為維持妊娠所必須，所以拉莫三嗪對黃體酮水平的影響可能為胚胎或胎兒死亡的原因之一。該研究還發現，試驗組皮質醇水平較對照組顯著降低，提示拉莫三嗪的皮質醇抑制作用。在正常妊娠中，皮質醇水平增高，Majewska等[26]對奶牛的研究中發現，皮質醇能影響奶牛子宮中干擾素的作用，從而又使子宮內膜合成、分泌皮質醇增加，促進子宮分泌前列腺素，發揮抗黃體溶解效應，從而維持妊娠早期黃體穩定。而拉莫三嗪對皮質醇的抑制作用，可能影響黃體的穩定性導致胚胎或胎兒死亡。
6.2 孕期癲癇發作增加
多項研究表明，在孕婦體內，拉莫三嗪的藥物動力學會發生改變，使孕期孕母血藥濃度下降，藥物代謝增加，從而可能使癲癇發作或發作頻率增加[27, 28]，從而影響胎兒。Petrenaite等[28]發現，拉莫三嗪血藥濃度在妊娠各期均有不同程度下降，他們對11例服用拉莫三嗪治療的孕婦進行血藥濃度監測發現，妊娠早期血藥濃度/藥物劑量比值下降26.5%，妊娠中期下降65.1%，妊娠晚期下降65.8%。我們知道，70%～90%拉莫三嗪在肝臟中被UDP-葡萄糖醛酸轉移酶1A4(UDP-glucuronosyl-transferase 1A4,UGT1A4)代謝，主要代謝產物為2N和5N葡萄糖醛酸結合物(2N and 5N glucuronide metabolites，2N-GLUC and 5N-GLUC)[29]。Ohman等[30]發現，妊娠晚期藥物劑量/血藥濃度比值為分娩后1個月的2.5倍左右。而其代謝產物2N-GLUC/血藥濃度比值升高1.47倍左右，提示血藥濃度下降可能與孕期藥物代謝增加有關。胎盤中含有大量分解代謝的酶類，Reimers等[31]發現在胎盤組織中含有UGT1A4，提示胎盤分泌UGT1A4有可能是導致拉莫三嗪代謝增加，血藥濃度特別是中晚期血藥濃度下降的原因之一。藥物濃度下降容易引起癲癇發作或發作頻率增加。Battino等[32]發現，服用拉莫三嗪的孕婦孕期更易出現癲癇發作，他們通過對3 451例癲癇合并妊娠的患者分析發現，25%服用丙戊酸的孕婦孕期出現癲癇發作，32.7%服用卡馬西平的孕婦孕期出現癲癇發作，26.6%服用苯巴比妥的孕婦孕期出現癲癇發作，而41.8%服用拉莫三嗪的孕婦孕期出現了癲癇發作。并且服用拉莫三嗪的孕婦更易出現全面性發作。11.5%服用丙戊酸的孕婦出現全面發作，12.6%服用卡馬西平的孕婦出現全面發作，14.0%服用苯巴比妥的孕婦出現全面發作，而11.5%服用拉莫三嗪的孕婦出現了癲癇發作。我們知道，癲癇發作特別是全面性發作可引起孕期胚胎或胎兒死亡。
7 AEDs對妊娠不同時期的影響及結果
7.1 胚前期(0～2周)
藥物毒性對胚體的影響被稱作“全或無”時期，因為在此期，胚體由多能干細胞組成，藥物毒性殺死的細胞能被其他細胞替代，但如果過多細胞受損或死亡，胚胎將死亡。此期AEDs對胚胎不產生影響或直接導致胚胎死亡[33]。
7.2 胚期(3~8周)
胚胎各器官形成及發育，此期對藥物毒性反應敏感。在器官形成期(18～60 d)，是胚胎對AEDs致畸作用最敏感的時期，多數畸形均在此期形成。胚胎特別是中樞神經系統在此期快速進行細胞生長、增殖、遷移。此期AEDs最易導致中樞神經系統受損，其次還易引起心臟、眼、胃腸道、泌尿生殖器缺陷、面部畸形、四肢發育不良、生長遲緩甚至死亡。此期AEDs對胚胎的影響可直接導致胚胎死亡、流產，或監測到發育異常、畸形，某些中樞神經系統的影響可能要到童年才能表現出來[6]。
7.3 胎兒期(9周至出生)
胎兒體內各系統已建立，多已分化，對藥物毒性敏感性下降，但少數器官如小腦、大腦皮質和泌尿生殖器繼續處于分化階段，對致畸因子的作用仍然具有敏感性，此期，AEDs對胚胎的影響可導致敏感系統的畸形、發育不全、發育遲緩[21]。
8 預防
目前尚無臨床研究指導拉莫三嗪治療孕期癲癇，根據美國神經病學學會、美國癲癇協會、美國婦產科大學以及國際抗癲癇聯盟[34-37]的共識指南以及其它一些相關文獻[6, 9]，可總結如下：① 孕前調整致最低的有效劑量，但要能夠控制癲癇。②盡量予以單藥治療。③ 孕期需監測血藥濃度，孕期血藥濃度監測應個體化，出現癲癇發作或藥物劑量調整時，建議每周一次，無特殊情況孕婦建議每3個月一次。④ 孕前及孕期需補充葉酸，建議孕前及孕期可補充0.4～5.0 mg/d葉酸。⑤ 胎兒出生后立即補充維生素K，孕期不建議服用維生素K，以避免其與AEDs之間相互干擾。⑥ 此外，還需注意孕期常規檢查，15～22周檢查甲胎蛋白，18～22周超聲檢查。必要時可于16～20周時行羊膜穿刺甲胎蛋白檢查及乙酰膽堿酯酶測量。
綜上所述，拉莫三嗪是孕期較為安全及有效的抗癲癇藥物，但有導致胚胎停育及流產的可能。其機制包括葉酸缺乏、細胞凋亡、活性中間產物堆積及透過胎盤屏障，以及激素改變、增加癲癇發作也可能對孕婦及胎兒產生影響。在胚胎及胎兒生長發育的各期，AEDs影響不同，所導致的結果也有所不同。因此孕期患者使用拉莫三嗪，需在孕前調整至最低有效劑量，盡量以單藥治療，孕期需監測血藥濃度，孕前及孕期需補充葉酸，在胎兒出生后應立即補充維生素K，并積極完善孕期相關檢查，以此更安全地應用拉莫三嗪控制孕期癲癇。
癲癇是一種常見的中樞神經系統疾病，可見于任何年齡。癲癇患者妊娠約占所有孕婦的0.61%[1]。癲癇發作以及抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs,AEDs)可對孕婦及胎兒產生諸多不利影 響[2, 3]。由于各類AEDs對胎兒的影響有所不同，且目前尚缺乏足夠的臨床藥物試驗，妊娠期患者AEDs的選擇尤為困難。拉莫三嗪作為新型抗癲癇藥物被廣泛用于控制部分及全面性癲癇發作，2004年以后，由于其相對安全性，國際上推薦采用拉莫三嗪作為控制孕婦癲癇發作最常使用的藥物之一[4, 5]。拉莫三嗪引起胎兒畸形者已有報道，但引起胚胎停育及流產者則罕有文獻提及，我院癲癇門診2011年- 2015年期間服用拉莫三嗪單藥治療的孕婦45例，其中3例出現了胚胎停育及自發性流產，現通過典型病例結合文獻復習探索其規律，將有利于妊娠期患者提高AEDs使用的安全性。
典型病例
例1 曾某某。女，29歲。
18年前外出旅行勞累后次日在火車上，突發頭頸向左扭轉、數秒后倒地，呼之不應，雙目向上凝視，牙關緊閉，口吐白沫，四肢抽搐，持續數十秒后自行緩解。發作后僅能回憶發作最初的頭頸扭轉及視物陌生感，余不能回憶，就診于當地醫院，未能明確診斷。6個月后，再次發作，癥狀同前，再次就診，擬診癲癇；予以丙戊酸0.1 g、苯妥英鈉0.1 g每日3次，規律服藥，后仍有多次反復發作，發作間期無明顯異常。幼時有過輕微頭外傷，無昏迷史。足月順產，無產傷、窒息史，無高熱驚厥、顱內感染史，無癲癇家族史。于2007年5月11日就診于我院癲癇門診，抗癲癇藥物調整為丙戊酸鈉緩釋片0.5 g 每日2次，規律服藥4余年無發作。于2011年5月30日，因準備懷孕，予調整抗癲癇藥物為拉莫三嗪6.25 mg每晚1次，逐漸加量，5周后(2011年6月27日)加量為50mg，每日2次，同日丙戊酸鈉緩釋片開始逐漸減量，3周后(2011年7月18日)減停。于2011年11月24日，發現懷孕1月余，繼續服用拉莫三嗪。孕12周行產前B型超聲波檢查時發現卵黃囊腫大，未見胚芽、胎心，胚胎無存活跡象，已停止發育1月余，行藥流后清宮術，術后恢復正常。2012年3月，第二次懷孕，繼續服用拉莫三嗪。2012年5月，即孕12周時陰道流血，血色暗紅，行B型超聲波檢查發現胎心停止，遂行清宮術。術后停止服用拉莫三嗪，未服用AEDs，無癲癇發作。2012年9月14日因第三次懷孕再次就診，孕前停藥3個月余,早孕期間無明顯異常，孕3月時胎兒宮內發育良好，足月后臨產，剖宮產分娩，出生體重正常，出生后生長發育良好。患者2007年5月至今，已近7年無癲癇發作。患者無業，無接觸有毒、有害化學物質或放射線病史。孕期無服用其他藥物史、產檢血生化正常。有飲酒史12年余，孕期未飲酒。無吸煙史。無胎兒畸形、不孕等家族史。
例2 鄭某。女，29歲。
11年前不明原因的突然意識喪失，跌倒，四肢抽動，持續1 min左右，自行緩解，事后不能回憶，反復多次發作，癥狀相似，到我院就診。行頭顱磁共振(MRI)檢查，無異常，腦電圖正常，按癲癇處理，服用妥泰治療，發作減少。2014年6月6日因準備懷孕，改服拉莫三嗪，從6.25 mg，每日1次，逐漸加量； 5周后(2014年7月4日)加量為50 mg，每日2次，偶有發作。2014年9月發現懷孕，常規補充葉酸，繼續服用拉莫三嗪治療，懷孕1個月，B型超聲波檢查無異常，繼續用藥，癲癇無發作；孕8周第二次孕檢，B型超聲波發現無胎心，無胎芽，行人工流產。術后繼續服用拉莫三嗪治療，無異常。2015年1月，再次懷孕，繼續服用拉莫三嗪，孕8周，B型超聲波檢查沒有胎心、胎芽，再次引產。患者孕期無癲癇發作，無癲癇家族史，無產傷和頭外傷史，無自然流產的家族史。
例3 萬某某。女，29歲。
于12年前因“反復發作性意識喪失1天”就診于我院癲癇門診并予住院治療。首次發作表現：突發頭頸向右側扭轉，繼之跌倒，呼之不應，雙目向上凝視，四肢僵直，伴尿失禁，持續約2 min 后自行緩解。事后不能回憶。次日清晨再發抽搐1次，表現同前，此后反復多次發作，癥狀相似。住院期間行血常規、血生化、頭顱MRI等檢查未見異常，腦電圖異常(具體不詳)。診斷為“癲癇”。予卡馬西平0.1g 每日3次。1個月后因感冒發作1次，調整卡馬西平為早中0.1 g，晚0.15 g。5個月后(2003年6月27日)復查肝功異常(具體不詳)，改服托吡酯25 mg每日1次，逐漸加量，4周后(2003年7月18日)加量為50 mg 每日2次，卡馬西逐漸減停，7個月后肝功恢復正常。患者堅持服藥，5年無癲癇發作，后予托吡酯減量為早25 mg、晚50 mg。服藥1個月后，自行停藥2個月。癲癇復發，予拉莫三嗪6.25 mg每日1次，逐漸加量至50 mg 每日2次 。2013年11月4日，懷孕1月余，繼續服用拉莫三嗪，孕期50 d時有陰道流血，行B型超聲波檢查見卵黃囊發育欠佳，予黃體酮肌注等保胎治療后，仍未見胚胎正常發育，臨床診斷胚胎停育，于2013年12月4日行藥物流產及清宮術。患者出生時有產傷，滯產，胎吸助產及徒手旋轉胎頭糾正胎方位異常后經陰道分娩，出生時面色可、啼哭響亮，無頭皮血腫。幼時無頭顱外傷、高熱驚厥、顱內感染史，無癲癇家族史。已4年余無癲癇發作。孕期無接觸有毒、有害化學物質或放射線病史。無吸煙、飲酒史。產檢血生化正常。無胎兒畸形、不孕等家族史。
討 論
1 診斷
以往研究AEDs對胎兒的不良影響幾乎均集中在出生后小兒的發育上，孕婦出現胎兒的發育異常很少關注。我院病例研究發現3例患者的胚胎或胎兒都出現了死亡，且都在服用拉莫三嗪后，提示其可能與服藥有關，例1 患者用藥期間出現胚胎死亡，繼續用藥又出現第二次胚胎死亡，停藥后胚胎發育正常，足月順產，提示其胚胎死亡與拉莫三嗪有關。后者雖然沒有停藥試驗的支持，但臨床上沒有發現其它能導致胚胎死亡的原因，結合相關文獻，提示其仍有藥物所致的可能。
2 臨床特征
AEDs所致的流產一般發生于器官形成期(3～8周)，此期對藥物毒性反應最敏感[6]。藥物劑量越大，流產風險越高。有研究表明拉莫三嗪在高劑量組(劑量超過150 mg/d)，流產風險明顯增高,其致自然流產風險為低劑量組(劑量低于150 mg/d)的2.46倍[7]。
3 胚胎停育及自然流產的主要原因
根據母體與胎兒的關系，可分為母體因素、胚胎及胎盤因素和環境因素。①母體因素：感染、創傷、生殖器官疾病、全身性疾病、不良生活習慣等。本組病例中均無感染癥狀，行產檢，血生化、TORCH未提示感染，患者均無生殖器官疾病，也無全身性消耗性疾病，3例妊娠患者均無不良生活習慣，不支持因母體因素引起的胚胎死亡。②胚胎及胎盤因素：主要為染色體異常。3例孕婦及其丈夫均無遺傳性疾病，也無遺傳性疾病及胎兒畸形家族史，不支持遺傳疾病引起胚胎死亡的可能性。例1在停藥后順產一正常嬰兒，隨后的生長發育未發現異常，不支持染色體異常疾患的診斷。③環境因素：孕婦在妊娠過程中無接觸有毒、有害物質或放射性物質，除拉莫三嗪外，未服用其它藥物，故拉莫三嗪引起胚胎停育及流產的可能性最大。
4 拉莫三嗪與流產
現已有拉莫三嗪引起胚胎停育及流產的相關報道。Tennis等[8]發現，在168例拉莫三嗪單藥治療的孕婦中，7例出現自然流產，1例胎兒宮內死亡，15例因胎兒發育異常行人工流產。Miskov等[9]發現在23例服用拉莫三嗪單藥治療的孕婦中，有1例出現胎兒宮內死亡以及1例出現自然流產。本組3例患者中，胚胎停育及流產均發生于拉莫三嗪應用之后(時序性)，例1孕婦停用拉莫三嗪后仍順利懷孕并生產，出生后發育良好，例1及例2孕婦兩次使用拉莫三嗪均出現流產(重復性)。例3患者其它引起胚胎停育及流產的因素可能性較小，故我們認為拉莫三嗪引起流產可能性大。
5 拉莫三嗪引起胚胎停育及流產的可能機制
拉莫三嗪導致胚胎停育及流產的機制目前還不清楚，有以下假說，但尚需進一步臨床及實驗室依據。
5.1 葉酸缺乏
拉莫三嗪可抑制二氫葉酸還原酶，從而可能導致孕期葉酸不足，影響胚胎發育[10]。過去多項研究認為拉莫三嗪不影響葉酸濃度，這可能是由于拉莫三嗪藥物劑量較低或孕期補充了葉酸。Iqbal等[11]發現，對小鼠予以250 mg/d拉莫三嗪(等同于人類500 mg/d)，可導致新生小鼠葉酸濃度下降。葉酸與胎兒發育，尤其是神經系統的發育密切相關。葉酸缺乏會誘導氧化應激，增加細胞炎性因子的表達，影響甲基化水平，降低細胞分裂，誘導細胞凋亡[12]，動物及臨床試驗證明，葉酸與胚胎、胎兒成活率密切相關[13-15]。
5.2 細胞凋亡
研究表明多種AEDs可誘導細胞，特別是大腦細胞凋亡，從而影響胚胎發育[16]。在動物實驗中給予超過100 mg/kg拉莫三嗪能導致新生小鼠大腦細胞凋亡明顯增加，影響神經系統發育[17]。Forcelli等[18]研究了AEDs對新生小鼠大腦(等同于人類妊娠第三期的大腦)的影響，發現在妊娠第三期予以AEDs可能對大腦產生長期而嚴重的后果。因為此類藥物可通過誘導細胞凋亡、改變突觸形成，從而影響大腦功能的形成。Bittigau等[19]發現治療劑量的AEDs可通過抑制內源性神經保護系統，包括一些神經保護因子，誘導神經元凋亡退化。Farber等[20]發現N-甲基-M-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體功能低下與神經毒性相關，包括拉莫三嗪在內部分AEDs有NMDA拮抗作用，可通過誘導NMDA受體功能低下，使神經元變性，從而發揮神經毒性。
5.3 有毒活性中間產物堆積
AEDs可形成多種有毒活性中間產物導致胎兒畸形或死亡[21]。拉莫三嗪可形成環氧化物、芳香化物等活性中間產物[22]，這些活性中間產物極不穩定，易與胚胎或胎兒重要細胞相結合，導致胚胎或胎兒畸形或死亡。AEDs聯合應用會導致活性中間產物堆積，這也是為什么孕期聯合應用AEDs會導致胎兒畸形或死亡率明顯增高的可能因素[23]。
5.4 胎盤屏障
在動物及人類試驗中均表明拉莫三嗪可以穿過胎盤屏障[11, 24]。在拉莫三嗪單藥治療的孕婦中，胎盤血/孕母血清拉莫三嗪藥物濃度比值為0.4～1.38，平均為0.91。拉莫三嗪在孕母血清及臍帶血中濃度幾乎一致，提示拉莫三嗪可自由穿透胎盤屏障，從而可能直接對胚胎或胎兒產生毒副作用[24]。
6 拉莫三嗪孕期的其它影響
6.1 破壞激素平衡
過去認為，拉莫三嗪不影響體內激素平衡，但Hill等[25]對11例服用拉莫三嗪的癲癇女性及11例年齡相當的健康女性進行月經周期中激素水平測定，發現拉莫三嗪治療的癲癇女性患者多種激素血清濃度改變，在卵泡期，試驗組(癲癇女性)黃體酮水平較對照組(正常女性)升高，而在黃體期，試驗組黃體酮水平較對照組降低。提示拉莫三嗪對黃體酮水平的影響。我們知道，黃體酮為維持妊娠所必須，所以拉莫三嗪對黃體酮水平的影響可能為胚胎或胎兒死亡的原因之一。該研究還發現，試驗組皮質醇水平較對照組顯著降低，提示拉莫三嗪的皮質醇抑制作用。在正常妊娠中，皮質醇水平增高，Majewska等[26]對奶牛的研究中發現，皮質醇能影響奶牛子宮中干擾素的作用，從而又使子宮內膜合成、分泌皮質醇增加，促進子宮分泌前列腺素，發揮抗黃體溶解效應，從而維持妊娠早期黃體穩定。而拉莫三嗪對皮質醇的抑制作用，可能影響黃體的穩定性導致胚胎或胎兒死亡。
6.2 孕期癲癇發作增加
多項研究表明，在孕婦體內，拉莫三嗪的藥物動力學會發生改變，使孕期孕母血藥濃度下降，藥物代謝增加，從而可能使癲癇發作或發作頻率增加[27, 28]，從而影響胎兒。Petrenaite等[28]發現，拉莫三嗪血藥濃度在妊娠各期均有不同程度下降，他們對11例服用拉莫三嗪治療的孕婦進行血藥濃度監測發現，妊娠早期血藥濃度/藥物劑量比值下降26.5%，妊娠中期下降65.1%，妊娠晚期下降65.8%。我們知道，70%～90%拉莫三嗪在肝臟中被UDP-葡萄糖醛酸轉移酶1A4(UDP-glucuronosyl-transferase 1A4,UGT1A4)代謝，主要代謝產物為2N和5N葡萄糖醛酸結合物(2N and 5N glucuronide metabolites，2N-GLUC and 5N-GLUC)[29]。Ohman等[30]發現，妊娠晚期藥物劑量/血藥濃度比值為分娩后1個月的2.5倍左右。而其代謝產物2N-GLUC/血藥濃度比值升高1.47倍左右，提示血藥濃度下降可能與孕期藥物代謝增加有關。胎盤中含有大量分解代謝的酶類，Reimers等[31]發現在胎盤組織中含有UGT1A4，提示胎盤分泌UGT1A4有可能是導致拉莫三嗪代謝增加，血藥濃度特別是中晚期血藥濃度下降的原因之一。藥物濃度下降容易引起癲癇發作或發作頻率增加。Battino等[32]發現，服用拉莫三嗪的孕婦孕期更易出現癲癇發作，他們通過對3 451例癲癇合并妊娠的患者分析發現，25%服用丙戊酸的孕婦孕期出現癲癇發作，32.7%服用卡馬西平的孕婦孕期出現癲癇發作，26.6%服用苯巴比妥的孕婦孕期出現癲癇發作，而41.8%服用拉莫三嗪的孕婦孕期出現了癲癇發作。并且服用拉莫三嗪的孕婦更易出現全面性發作。11.5%服用丙戊酸的孕婦出現全面發作，12.6%服用卡馬西平的孕婦出現全面發作，14.0%服用苯巴比妥的孕婦出現全面發作，而11.5%服用拉莫三嗪的孕婦出現了癲癇發作。我們知道，癲癇發作特別是全面性發作可引起孕期胚胎或胎兒死亡。
7 AEDs對妊娠不同時期的影響及結果
7.1 胚前期(0～2周)
藥物毒性對胚體的影響被稱作“全或無”時期，因為在此期，胚體由多能干細胞組成，藥物毒性殺死的細胞能被其他細胞替代，但如果過多細胞受損或死亡，胚胎將死亡。此期AEDs對胚胎不產生影響或直接導致胚胎死亡[33]。
7.2 胚期(3~8周)
胚胎各器官形成及發育，此期對藥物毒性反應敏感。在器官形成期(18～60 d)，是胚胎對AEDs致畸作用最敏感的時期，多數畸形均在此期形成。胚胎特別是中樞神經系統在此期快速進行細胞生長、增殖、遷移。此期AEDs最易導致中樞神經系統受損，其次還易引起心臟、眼、胃腸道、泌尿生殖器缺陷、面部畸形、四肢發育不良、生長遲緩甚至死亡。此期AEDs對胚胎的影響可直接導致胚胎死亡、流產，或監測到發育異常、畸形，某些中樞神經系統的影響可能要到童年才能表現出來[6]。
7.3 胎兒期(9周至出生)
胎兒體內各系統已建立，多已分化，對藥物毒性敏感性下降，但少數器官如小腦、大腦皮質和泌尿生殖器繼續處于分化階段，對致畸因子的作用仍然具有敏感性，此期，AEDs對胚胎的影響可導致敏感系統的畸形、發育不全、發育遲緩[21]。
8 預防
目前尚無臨床研究指導拉莫三嗪治療孕期癲癇，根據美國神經病學學會、美國癲癇協會、美國婦產科大學以及國際抗癲癇聯盟[34-37]的共識指南以及其它一些相關文獻[6, 9]，可總結如下：① 孕前調整致最低的有效劑量，但要能夠控制癲癇。②盡量予以單藥治療。③ 孕期需監測血藥濃度，孕期血藥濃度監測應個體化，出現癲癇發作或藥物劑量調整時，建議每周一次，無特殊情況孕婦建議每3個月一次。④ 孕前及孕期需補充葉酸，建議孕前及孕期可補充0.4～5.0 mg/d葉酸。⑤ 胎兒出生后立即補充維生素K，孕期不建議服用維生素K，以避免其與AEDs之間相互干擾。⑥ 此外，還需注意孕期常規檢查，15～22周檢查甲胎蛋白，18～22周超聲檢查。必要時可于16～20周時行羊膜穿刺甲胎蛋白檢查及乙酰膽堿酯酶測量。
綜上所述，拉莫三嗪是孕期較為安全及有效的抗癲癇藥物，但有導致胚胎停育及流產的可能。其機制包括葉酸缺乏、細胞凋亡、活性中間產物堆積及透過胎盤屏障，以及激素改變、增加癲癇發作也可能對孕婦及胎兒產生影響。在胚胎及胎兒生長發育的各期，AEDs影響不同，所導致的結果也有所不同。因此孕期患者使用拉莫三嗪，需在孕前調整至最低有效劑量，盡量以單藥治療，孕期需監測血藥濃度，孕前及孕期需補充葉酸，在胎兒出生后應立即補充維生素K，并積極完善孕期相關檢查，以此更安全地應用拉莫三嗪控制孕期癲癇。