酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）是一個有助于癌癥發展的蛋白質家族。其分布在細胞質膜表面的酶偶聯型受體蛋白質，能催化三磷酸腺苷上的磷酸基團轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使蛋白質磷酸化，進而傳遞信號，調節細胞的生長、分化、死亡等一系列生理生化過程[1]。已有研究表明，超過50%的原癌基因和抑癌基因產物具有TK活性，其異常表達導致腫瘤發生[2]。因此，TK已成為腫瘤學研究中藥物開發的重要靶點之一。目前的靶向TK藥物主要為酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）[3]，TKI類藥物的臨床使用廣泛、種類豐富[4]。但有研究顯示，TKI類藥物可能導致腎臟不良反應，嚴重者可因急性腎損傷而致患者死亡[5-7]。目前何種TKI類藥物可能出現腎臟不良反應，以及出現何種不良反應尚不清楚。因此，本研究系統評價現有TKI類藥物的腎臟不良反應，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
采用TKI類藥物治療的腫瘤患者，其種族、國籍、腫瘤類型、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用某種TKI類藥物治療，對照組采用安慰劑或空白對照。
1.1.4 結局指標
① 1～2級不良反應發生率；② 3～4級不良反應發生率 ；③ 蛋白尿發生率；④ 急性腎損傷發生率；⑤ 血尿發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 無法獲取全文或結局指標不完整。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集TKI類藥物治療腫瘤患者的腎臟不良反應相關RCT，檢索時限均從建庫至2023年3月30日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：tyrosine kinase inhibitor、renal insufficiency等；中文檢索詞包括：酪氨酸酶抑制劑、腎損傷等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）及其95%可信區間（confidence interval，CI）為效應指標。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻2 138篇，經逐層篩選后，最終納入19個RCT[8-26]，包括10 141例患者。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 1～2級不良反應發生率
結果顯示：安羅替尼、阿帕替尼、吉非替尼、侖伐替尼、卡博替尼、凡德他尼、帕唑帕尼1～2級不良反應發生率高于對照組；阿法替尼、來那替尼、伊布替尼和西地尼布1～2級不良反應發生率與對照組相比差異無統計學意義（表3）。
表3
酪氨酸激酶抑制劑類藥物腎臟不良反應的Meta分析結果
2.3.2 3～4級不良反應發生率
結果顯示：吉非替尼、侖伐替尼和阿帕替尼3～4級不良反應發生率高于對照組；阿法替尼、安羅替尼、阿西替尼、卡博替尼、西地尼布、達克替尼、帕唑帕尼和瑞派替尼3～4級不良反應發生率與對照組相比差異無統計學意義（表3）。
2.3.3 急性腎損傷發生率
結果顯示：凡德他尼急性腎損傷發生率高于對照組；達克替尼、伊布替尼、來那替尼、阿法替尼、西地尼布和瑞派替尼急性腎損傷發生率與對照組相比差異無統計學意義（表3）。
2.3.4 蛋白尿發生率
結果顯示：吉非替尼、侖伐替尼、卡博替尼、凡德他尼、帕唑帕尼、阿西替尼、阿帕替尼和安羅替尼蛋白尿發生率高于對照組；西地尼布蛋白尿發生率與對照組相比差異無統計學意義（表3）。
2.3.5 血尿發生率
結果顯示：安羅替尼可能增加患者血尿發生率（表3）。
2.4 敏感性分析和發表偏倚檢驗
因為涉及單一藥物的納入研究數量較少，無法進行敏感性分析和發表偏倚檢驗。
3 討論
近年來由于TKI類藥物的選擇性、療效和安全性優于傳統化療藥物，其已成為治療癌癥的一線藥物。但隨著藥物使用頻率的增加，TKI類藥物的腎毒性逐漸被人們所重視。雖然TKI類藥物所致的大部分腎損害在停藥后可獲得緩解，但也可能導致嚴重后果[27]。因此，了解TKI類藥物所導致的腎損傷風險對臨床醫生針對個體患者做出最佳選擇具有重要意義。
本研究結果顯示，凡德他尼可能導致急性腎損傷發生。作為多靶點TKI類藥物，它能夠選擇性靶向轉染期間重排的原癌基因、血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）[28-29]。在其作用于血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶點時，能夠抑制過度表達的VEGFR細胞，導致VEGF減少，進而導致腎小球上系膜細胞損傷，最常見的臨床表現是蛋白尿，嚴重時會導致腎病綜合征伴高血壓[27]。凡德他尼的抗癌效果較強但是副作用大，一般僅用于癌癥晚期治療。本文使用凡德他尼藥物的患者為甲狀腺癌，這提示急性腎損傷與患者基礎疾病不存在直接關系，而有較大可能是藥物本身所致，因此建議臨床醫師應警惕該藥的腎毒性。
本研究提示，吉非替尼、侖伐替尼、阿帕替尼的3～4級不良反應發生率較高，且均存在蛋白尿發生風險。吉非替尼是一種選擇性EGFR TKI，它以高親和力和特異性結合突變的EGFR來抑制EGFR TK活性從而抑制腫瘤生長、轉移和血管生成，增加腫瘤細胞凋亡。其作為第一代靶向藥物，目前主要用于治療局部晚期轉移性非小細胞肺癌[30-33]。吉非替尼能夠引起腎病性蛋白尿歸因于機體對藥物的自身免疫反應[34]，腎活檢結果證實患者發生了微小變化性腎小球腎炎，其發病機制與免疫功能紊亂有關[35]。目前對EGFR在腎損傷中所起的作用還存在爭議[36]。侖伐替尼是針對VEGFR TK設計的，與其他靶向治療相比，VEGF抑制劑所致的蛋白尿更為常見[37]。腎臟富含VEGF和VEGFR，兩者的相互作用對于維持腎臟腎小球基底膜的正常功能和完整性至關重要。因此，腎臟極易受到抗VEGF藥物不良反應的影響。阿帕替尼是一種新型小分子選擇性TKI類藥物，可以抑制多種腫瘤相關激酶，如VEGFR-2，并誘導細胞凋亡，抑制多種腫瘤的增殖[38]。安羅替尼作為一種新型多靶點受體TKI，相比其他TKI能夠抑制更多的靶點[39]，同時損傷作用也較大，可能增加患者蛋白尿和血尿的風險。帕唑帕尼主要治療晚期腎細胞癌患者，受到癌癥晚期的影響所以蛋白尿發生風險較其他藥物更大。西地尼布、伊布替尼和瑞派替尼3種TKI類藥物相對于文中提到的其他藥物對腎臟的影響較小。西地尼布作為一種泛VEGFR TKI，主要抑制3種VEGF（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3），其作用于血管和淋巴管，發揮抗血管生成作用，抑制腫瘤的生長和擴散。既往研究[40]也顯示該藥物腎損傷的作用較小。伊布替尼抑制布魯頓TK，批準用于治療慢性淋巴細胞白血病和套細胞淋巴瘤；瑞派替尼是多靶點TKI類藥物，靶向多種受體激酶[12,41]。上述3種藥物不良事件較少的原因尚不清楚。目前早期研究表明，TKI類藥物腎損傷的發生不僅取決于類別，還與具體的個體用藥方案有關[42]。
本研究的局限性：① 納入的部分研究未明確采用何種隨機方法，大部分研究未采用或報道分配隱藏，可能存在選擇和測量偏倚；② 不同研究納入患者的基線特征，特別是腫瘤類型和用藥策略不一致，可能導致臨床異質性；③ 腎損害的嚴重程度可能受到TKI類藥物不同靶點的影響，但由于數據有限，目前還難以進行進一步的亞組分析；④ 納入研究數量較少，許多藥物只納入了1或2個RCT，可能影響結論的把握度；⑤ 納入研究對于急性腎損傷、蛋白尿等不良反應是否重復納入1～2級、3～4級不良反應計算并不統一，可能影響結果的準確性。
綜上所述，TKI類藥物可能導致患者腎損傷，以蛋白尿最為常見。凡德他尼可能導致急性腎損傷；吉非替尼、侖伐替尼和阿帕替尼藥物腎毒性比較大；來那替尼、伊布替尼和西地尼布腎臟不良反應相對較少。
酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）是一個有助于癌癥發展的蛋白質家族。其分布在細胞質膜表面的酶偶聯型受體蛋白質，能催化三磷酸腺苷上的磷酸基團轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使蛋白質磷酸化，進而傳遞信號，調節細胞的生長、分化、死亡等一系列生理生化過程[1]。已有研究表明，超過50%的原癌基因和抑癌基因產物具有TK活性，其異常表達導致腫瘤發生[2]。因此，TK已成為腫瘤學研究中藥物開發的重要靶點之一。目前的靶向TK藥物主要為酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）[3]，TKI類藥物的臨床使用廣泛、種類豐富[4]。但有研究顯示，TKI類藥物可能導致腎臟不良反應，嚴重者可因急性腎損傷而致患者死亡[5-7]。目前何種TKI類藥物可能出現腎臟不良反應，以及出現何種不良反應尚不清楚。因此，本研究系統評價現有TKI類藥物的腎臟不良反應，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
采用TKI類藥物治療的腫瘤患者，其種族、國籍、腫瘤類型、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用某種TKI類藥物治療，對照組采用安慰劑或空白對照。
1.1.4 結局指標
① 1～2級不良反應發生率；② 3～4級不良反應發生率 ；③ 蛋白尿發生率；④ 急性腎損傷發生率；⑤ 血尿發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 無法獲取全文或結局指標不完整。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集TKI類藥物治療腫瘤患者的腎臟不良反應相關RCT，檢索時限均從建庫至2023年3月30日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：tyrosine kinase inhibitor、renal insufficiency等；中文檢索詞包括：酪氨酸酶抑制劑、腎損傷等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）及其95%可信區間（confidence interval，CI）為效應指標。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻2 138篇，經逐層篩選后，最終納入19個RCT[8-26]，包括10 141例患者。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 1～2級不良反應發生率
結果顯示：安羅替尼、阿帕替尼、吉非替尼、侖伐替尼、卡博替尼、凡德他尼、帕唑帕尼1～2級不良反應發生率高于對照組；阿法替尼、來那替尼、伊布替尼和西地尼布1～2級不良反應發生率與對照組相比差異無統計學意義（表3）。
表3
酪氨酸激酶抑制劑類藥物腎臟不良反應的Meta分析結果
2.3.2 3～4級不良反應發生率
結果顯示：吉非替尼、侖伐替尼和阿帕替尼3～4級不良反應發生率高于對照組；阿法替尼、安羅替尼、阿西替尼、卡博替尼、西地尼布、達克替尼、帕唑帕尼和瑞派替尼3～4級不良反應發生率與對照組相比差異無統計學意義（表3）。
2.3.3 急性腎損傷發生率
結果顯示：凡德他尼急性腎損傷發生率高于對照組；達克替尼、伊布替尼、來那替尼、阿法替尼、西地尼布和瑞派替尼急性腎損傷發生率與對照組相比差異無統計學意義（表3）。
2.3.4 蛋白尿發生率
結果顯示：吉非替尼、侖伐替尼、卡博替尼、凡德他尼、帕唑帕尼、阿西替尼、阿帕替尼和安羅替尼蛋白尿發生率高于對照組；西地尼布蛋白尿發生率與對照組相比差異無統計學意義（表3）。
2.3.5 血尿發生率
結果顯示：安羅替尼可能增加患者血尿發生率（表3）。
2.4 敏感性分析和發表偏倚檢驗
因為涉及單一藥物的納入研究數量較少，無法進行敏感性分析和發表偏倚檢驗。
3 討論
近年來由于TKI類藥物的選擇性、療效和安全性優于傳統化療藥物，其已成為治療癌癥的一線藥物。但隨著藥物使用頻率的增加，TKI類藥物的腎毒性逐漸被人們所重視。雖然TKI類藥物所致的大部分腎損害在停藥后可獲得緩解，但也可能導致嚴重后果[27]。因此，了解TKI類藥物所導致的腎損傷風險對臨床醫生針對個體患者做出最佳選擇具有重要意義。
本研究結果顯示，凡德他尼可能導致急性腎損傷發生。作為多靶點TKI類藥物，它能夠選擇性靶向轉染期間重排的原癌基因、血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）[28-29]。在其作用于血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶點時，能夠抑制過度表達的VEGFR細胞，導致VEGF減少，進而導致腎小球上系膜細胞損傷，最常見的臨床表現是蛋白尿，嚴重時會導致腎病綜合征伴高血壓[27]。凡德他尼的抗癌效果較強但是副作用大，一般僅用于癌癥晚期治療。本文使用凡德他尼藥物的患者為甲狀腺癌，這提示急性腎損傷與患者基礎疾病不存在直接關系，而有較大可能是藥物本身所致，因此建議臨床醫師應警惕該藥的腎毒性。
本研究提示，吉非替尼、侖伐替尼、阿帕替尼的3～4級不良反應發生率較高，且均存在蛋白尿發生風險。吉非替尼是一種選擇性EGFR TKI，它以高親和力和特異性結合突變的EGFR來抑制EGFR TK活性從而抑制腫瘤生長、轉移和血管生成，增加腫瘤細胞凋亡。其作為第一代靶向藥物，目前主要用于治療局部晚期轉移性非小細胞肺癌[30-33]。吉非替尼能夠引起腎病性蛋白尿歸因于機體對藥物的自身免疫反應[34]，腎活檢結果證實患者發生了微小變化性腎小球腎炎，其發病機制與免疫功能紊亂有關[35]。目前對EGFR在腎損傷中所起的作用還存在爭議[36]。侖伐替尼是針對VEGFR TK設計的，與其他靶向治療相比，VEGF抑制劑所致的蛋白尿更為常見[37]。腎臟富含VEGF和VEGFR，兩者的相互作用對于維持腎臟腎小球基底膜的正常功能和完整性至關重要。因此，腎臟極易受到抗VEGF藥物不良反應的影響。阿帕替尼是一種新型小分子選擇性TKI類藥物，可以抑制多種腫瘤相關激酶，如VEGFR-2，并誘導細胞凋亡，抑制多種腫瘤的增殖[38]。安羅替尼作為一種新型多靶點受體TKI，相比其他TKI能夠抑制更多的靶點[39]，同時損傷作用也較大，可能增加患者蛋白尿和血尿的風險。帕唑帕尼主要治療晚期腎細胞癌患者，受到癌癥晚期的影響所以蛋白尿發生風險較其他藥物更大。西地尼布、伊布替尼和瑞派替尼3種TKI類藥物相對于文中提到的其他藥物對腎臟的影響較小。西地尼布作為一種泛VEGFR TKI，主要抑制3種VEGF（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3），其作用于血管和淋巴管，發揮抗血管生成作用，抑制腫瘤的生長和擴散。既往研究[40]也顯示該藥物腎損傷的作用較小。伊布替尼抑制布魯頓TK，批準用于治療慢性淋巴細胞白血病和套細胞淋巴瘤；瑞派替尼是多靶點TKI類藥物，靶向多種受體激酶[12,41]。上述3種藥物不良事件較少的原因尚不清楚。目前早期研究表明，TKI類藥物腎損傷的發生不僅取決于類別，還與具體的個體用藥方案有關[42]。
本研究的局限性：① 納入的部分研究未明確采用何種隨機方法，大部分研究未采用或報道分配隱藏，可能存在選擇和測量偏倚；② 不同研究納入患者的基線特征，特別是腫瘤類型和用藥策略不一致，可能導致臨床異質性；③ 腎損害的嚴重程度可能受到TKI類藥物不同靶點的影響，但由于數據有限，目前還難以進行進一步的亞組分析；④ 納入研究數量較少，許多藥物只納入了1或2個RCT，可能影響結論的把握度；⑤ 納入研究對于急性腎損傷、蛋白尿等不良反應是否重復納入1～2級、3～4級不良反應計算并不統一，可能影響結果的準確性。
綜上所述，TKI類藥物可能導致患者腎損傷，以蛋白尿最為常見。凡德他尼可能導致急性腎損傷；吉非替尼、侖伐替尼和阿帕替尼藥物腎毒性比較大；來那替尼、伊布替尼和西地尼布腎臟不良反應相對較少。
