肌肉衰減綜合征（簡稱肌少癥），是一種進行性和全身性骨骼肌疾病，涉及肌肉質量和功能的加速喪失[1]，已被正式確認有ICD-10-CM診斷代碼的一種老年疾病[2]。肌肉衰減綜合征與不良健康結局增加有關，包括活動能力下降[3]、跌倒[4]、骨折[5]、生活質量下降[6]以及死亡率增加[7]。研究顯示其60歲以下人群患病率為8%～36%，60歲及以上人群患病率為10%～27%[8]。
認知功能障礙指精神和/或智力功能減弱或受損[9]，按嚴重程度分為輕度認知障礙與癡呆。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是癡呆的主要類型。據統計，目前全球有5 000多萬癡呆癥患者，預計2050年將達到1.52億[10]。2015年癡呆癥的全球衛生保健成本約為9 575.6億美元，2050年將達到9.12萬億美元[11]。
肌肉衰減綜合征與認知功能障礙存在多個相同危險因素[12-14]，如衰老、缺乏運動的生活方式、激素與細胞因子失衡、營養不良、代謝性疾病等。許多研究表明二者存在相關關系[15-17]。但由于人群特征、診斷標準及測量工具不同，各研究報告的結果差異較大[18-20]。因此，本文系統評價肌肉衰減綜合征患者認知功能障礙的患病率，以期為臨床實踐提供依據。
本研究已在PROSPERO平臺注冊，注冊號：CRD42023391557。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
橫斷面研究、病例-對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象
明確診斷為肌肉衰減綜合征的成年患者。
1.1.3 結局指標
認知功能障礙患病率。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文或所需數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集與研究目的相關的研究，檢索時限均為建庫至2022年12月10日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：sarcopenia、skeletal muscle、muscle mass、muscle strength、physical performance、cognitive dysfunction*、cognitive impairment*、mild cognitive impairment*、cognitive decline、dementia*、Alzheimer disease*等；中文檢索詞包括：肌減少癥、肌肉衰減綜合征、肌少癥、肌肉減少癥、骨骼肌減少癥、少肌癥、認知功能障礙、認知減退、認知損害、認知障礙、認知功能、阿爾茨海默病、阿爾茨海默癥、癡呆、老年癡呆等。
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基本特征；③ 結局指標和結果測量數據；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入的橫斷面研究采用美國醫療保健研究與質量管理局（Agency for Healthcare Research and Quality Scale，AHRQ）橫斷面研究偏倚風險評價工具[21]。納入的病例-對照研究或隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[22]進行評價。
1.5 統計分析
采用Stata 14.0軟件進行統計分析。以患病率為效應量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。通過逐一剔除單個研究進行敏感性分析。通過繪制漏斗圖以及Egger’s檢驗進行發表偏倚檢驗。
2 結果
2.1 文獻篩選流程與結果
初檢共獲得相關文獻5 802篇，包括PubMed（n=1 204）、EMbase（n=1 460）、Web of Science（n=477）、Cochrane Library（n=889）、CBM（n=72）、CNKI（n=65）、VIP（n=32）、WanFang Data（n=1 603）。經逐層篩選后，最終納入27個研究[15,18-20,23-45]。
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
表3
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表4
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總患病率
隨機效應模型Meta分析結果顯示，肌肉衰減綜合征患者發生認知功能障礙的總患病率為36.1%［95%CI（29.4%，42.8%）］（表5）。
表5
肌肉衰減綜合征患者發生認知功能障礙的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析
按照不同診斷標準、認知功能和肌肉質量測量工具、研究區域、患者來源等進行亞組分析，結果顯示，歐洲地區患病率高于其他地區；養老院居民患病率最高。排除研究數量較小亞組，其他亞組的患病率無明顯差異（表5）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除研究后，患病率在29.0%～43.0%范圍內，與總患病率結果差異不大，提示研究結果較穩定。
2.5 發表偏倚
漏斗圖未見明顯不對稱（圖1），結合Egger’s檢驗結果（P=0.254），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖1
針對患病率的漏斗圖
3 討論
本研究系統評價肌肉衰減綜合征患者認知功能障礙的患病率，結果顯示在7 836例肌肉衰減綜合征患者中，發生認知功能障礙的患者占36.1%，遠高于中國55歲以上社區居民認知功能障礙患病率（12.2%）[46]，提示肌肉衰減綜合征與認知功能障礙可能存在相關性。但到目前為止，二者之間的機制尚未完全闡明，有如下假設：① 二者存在相同的危險因素[12-14]；② 與年齡增加相關的慢性炎癥與過度氧化應激可能會同時導致肌肉衰減綜合征[47-49]與認知損傷[50-51]；③ 二者可能存在相同的激素缺陷，有研究發現激素替代療法，特別是生長激素釋放激素治療可以改善肌肉衰減綜合征[49]與認知功能[52]；④ 有研究將二者關聯歸因于肌肉力量與身體功能[36,53-54]。
肌肉衰減綜合征患者認知功能障礙的患病率可能受不同肌肉質量及認知測量工具、診斷標準、研究對象等因素的影響，亞組分析結果發現：① 采用不同肌肉質量測量工具亞組人群的患病率不同，可能因為部分亞組納入研究數量較小，也可能受到工具本身特點[55]，以及患者年齡、種族和身體狀況的影響[56]。Kawakami等[57]認為小腿周長與肌肉質量存在正相關關系，因此有研究[30,34,42]將小腿周長作為肌肉質量的測量指標。但由于老年人皮膚彈性喪失及脂肪分布變化可能導致小腿周長測量誤差，EWGSOP共識不建議將其用于肌肉衰減綜合征的診斷[58]。② 使用MMSE量表診斷的患病率（36.6%）高于使用MoCA（29.0%）的研究。以上兩個量表是評估認知功能最常用的兩大工具，但針對不同人群兩者敏感性可能不同[59-60]。③ 歐洲地區患病率最高，非洲地區患病率最低。不同人種在體型、生活方式、生活習慣上有較大差異，不同地區主流肌肉衰減綜合征診斷工具指標的臨界點也有所不同，可能導致不同的患病率。另外，中低收入國家對于篩選肌肉衰減綜合征患者的條件不足[61-64]，相關研究匱乏，可能導致非洲地區的患病率被低估。④ 養老院人群（63.6%）和醫院患者的患病率（47.8%）顯著高于社區居住人群（23.8%）。這一結果可能由于來自醫院、養老院的研究對象年齡更高，身體基礎情況更差，活動較少，屬于發生認知功能障礙的高危人群所致。該結果提示醫院和養老院應更加注意防治肌肉衰減綜合征與認知障礙[65]。
本研究的局限性：① 受研究設計、人群基線、測量工具等多種因素影響，合并結果存在較大異質性，通過敏感性分析與亞組分析也無法明確異質性來源，可能影響結果的準確性；② 部分亞組的納入研究較少，且影響因素復雜，應謹慎使用亞組分析的結果；③ 由于納入研究數量限制，無法根據肌肉衰減綜合征嚴重程度進行亞組分析。
綜上所述，當前證據顯示，肌肉衰減綜合征患者認知功能障礙的患病率較高。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
肌肉衰減綜合征（簡稱肌少癥），是一種進行性和全身性骨骼肌疾病，涉及肌肉質量和功能的加速喪失[1]，已被正式確認有ICD-10-CM診斷代碼的一種老年疾病[2]。肌肉衰減綜合征與不良健康結局增加有關，包括活動能力下降[3]、跌倒[4]、骨折[5]、生活質量下降[6]以及死亡率增加[7]。研究顯示其60歲以下人群患病率為8%～36%，60歲及以上人群患病率為10%～27%[8]。
認知功能障礙指精神和/或智力功能減弱或受損[9]，按嚴重程度分為輕度認知障礙與癡呆。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是癡呆的主要類型。據統計，目前全球有5 000多萬癡呆癥患者，預計2050年將達到1.52億[10]。2015年癡呆癥的全球衛生保健成本約為9 575.6億美元，2050年將達到9.12萬億美元[11]。
肌肉衰減綜合征與認知功能障礙存在多個相同危險因素[12-14]，如衰老、缺乏運動的生活方式、激素與細胞因子失衡、營養不良、代謝性疾病等。許多研究表明二者存在相關關系[15-17]。但由于人群特征、診斷標準及測量工具不同，各研究報告的結果差異較大[18-20]。因此，本文系統評價肌肉衰減綜合征患者認知功能障礙的患病率，以期為臨床實踐提供依據。
本研究已在PROSPERO平臺注冊，注冊號：CRD42023391557。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
橫斷面研究、病例-對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象
明確診斷為肌肉衰減綜合征的成年患者。
1.1.3 結局指標
認知功能障礙患病率。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文或所需數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集與研究目的相關的研究，檢索時限均為建庫至2022年12月10日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：sarcopenia、skeletal muscle、muscle mass、muscle strength、physical performance、cognitive dysfunction*、cognitive impairment*、mild cognitive impairment*、cognitive decline、dementia*、Alzheimer disease*等；中文檢索詞包括：肌減少癥、肌肉衰減綜合征、肌少癥、肌肉減少癥、骨骼肌減少癥、少肌癥、認知功能障礙、認知減退、認知損害、認知障礙、認知功能、阿爾茨海默病、阿爾茨海默癥、癡呆、老年癡呆等。
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基本特征；③ 結局指標和結果測量數據；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入的橫斷面研究采用美國醫療保健研究與質量管理局（Agency for Healthcare Research and Quality Scale，AHRQ）橫斷面研究偏倚風險評價工具[21]。納入的病例-對照研究或隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[22]進行評價。
1.5 統計分析
采用Stata 14.0軟件進行統計分析。以患病率為效應量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。通過逐一剔除單個研究進行敏感性分析。通過繪制漏斗圖以及Egger’s檢驗進行發表偏倚檢驗。
2 結果
2.1 文獻篩選流程與結果
初檢共獲得相關文獻5 802篇，包括PubMed（n=1 204）、EMbase（n=1 460）、Web of Science（n=477）、Cochrane Library（n=889）、CBM（n=72）、CNKI（n=65）、VIP（n=32）、WanFang Data（n=1 603）。經逐層篩選后，最終納入27個研究[15,18-20,23-45]。
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
表3
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表4
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總患病率
隨機效應模型Meta分析結果顯示，肌肉衰減綜合征患者發生認知功能障礙的總患病率為36.1%［95%CI（29.4%，42.8%）］（表5）。
表5
肌肉衰減綜合征患者發生認知功能障礙的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析
按照不同診斷標準、認知功能和肌肉質量測量工具、研究區域、患者來源等進行亞組分析，結果顯示，歐洲地區患病率高于其他地區；養老院居民患病率最高。排除研究數量較小亞組，其他亞組的患病率無明顯差異（表5）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除研究后，患病率在29.0%～43.0%范圍內，與總患病率結果差異不大，提示研究結果較穩定。
2.5 發表偏倚
漏斗圖未見明顯不對稱（圖1），結合Egger’s檢驗結果（P=0.254），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖1
針對患病率的漏斗圖
3 討論
本研究系統評價肌肉衰減綜合征患者認知功能障礙的患病率，結果顯示在7 836例肌肉衰減綜合征患者中，發生認知功能障礙的患者占36.1%，遠高于中國55歲以上社區居民認知功能障礙患病率（12.2%）[46]，提示肌肉衰減綜合征與認知功能障礙可能存在相關性。但到目前為止，二者之間的機制尚未完全闡明，有如下假設：① 二者存在相同的危險因素[12-14]；② 與年齡增加相關的慢性炎癥與過度氧化應激可能會同時導致肌肉衰減綜合征[47-49]與認知損傷[50-51]；③ 二者可能存在相同的激素缺陷，有研究發現激素替代療法，特別是生長激素釋放激素治療可以改善肌肉衰減綜合征[49]與認知功能[52]；④ 有研究將二者關聯歸因于肌肉力量與身體功能[36,53-54]。
肌肉衰減綜合征患者認知功能障礙的患病率可能受不同肌肉質量及認知測量工具、診斷標準、研究對象等因素的影響，亞組分析結果發現：① 采用不同肌肉質量測量工具亞組人群的患病率不同，可能因為部分亞組納入研究數量較小，也可能受到工具本身特點[55]，以及患者年齡、種族和身體狀況的影響[56]。Kawakami等[57]認為小腿周長與肌肉質量存在正相關關系，因此有研究[30,34,42]將小腿周長作為肌肉質量的測量指標。但由于老年人皮膚彈性喪失及脂肪分布變化可能導致小腿周長測量誤差，EWGSOP共識不建議將其用于肌肉衰減綜合征的診斷[58]。② 使用MMSE量表診斷的患病率（36.6%）高于使用MoCA（29.0%）的研究。以上兩個量表是評估認知功能最常用的兩大工具，但針對不同人群兩者敏感性可能不同[59-60]。③ 歐洲地區患病率最高，非洲地區患病率最低。不同人種在體型、生活方式、生活習慣上有較大差異，不同地區主流肌肉衰減綜合征診斷工具指標的臨界點也有所不同，可能導致不同的患病率。另外，中低收入國家對于篩選肌肉衰減綜合征患者的條件不足[61-64]，相關研究匱乏，可能導致非洲地區的患病率被低估。④ 養老院人群（63.6%）和醫院患者的患病率（47.8%）顯著高于社區居住人群（23.8%）。這一結果可能由于來自醫院、養老院的研究對象年齡更高，身體基礎情況更差，活動較少，屬于發生認知功能障礙的高危人群所致。該結果提示醫院和養老院應更加注意防治肌肉衰減綜合征與認知障礙[65]。
本研究的局限性：① 受研究設計、人群基線、測量工具等多種因素影響，合并結果存在較大異質性，通過敏感性分析與亞組分析也無法明確異質性來源，可能影響結果的準確性；② 部分亞組的納入研究較少，且影響因素復雜，應謹慎使用亞組分析的結果；③ 由于納入研究數量限制，無法根據肌肉衰減綜合征嚴重程度進行亞組分析。
綜上所述，當前證據顯示，肌肉衰減綜合征患者認知功能障礙的患病率較高。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
