引用本文： 張藝旋, 馮天元, 高一飛. Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁危險預測模型的構建及驗證. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(8): 874-879. doi: 10.7507/1672-2531.202304050 復制
Ⅱ型糖尿病的發生發展多受社會環境、心理因素的影響，因此抑郁常與糖尿病共病存在[1]。糖尿病合并抑郁嚴重影響患者預后，增加患者發生功能性殘疾及并發癥的風險，降低患者生活質量及自我管理能力，還加重了疾病負擔[2]。針對具備某些危險因素的高危人群采取針對性的干預措施能夠取得顯著的健康效益，但以往研究僅探討了疾病相關生物學因素的影響，而忽視了社會心理因素在疾病中轉歸、發展和預后中的作用。因此，本研究綜合生物因素、應對方式、社會支持和生存質量等因素，探討影響Ⅱ型糖尿病患者發生抑郁的危險因素，并構建危險預測模型，以期為早期發現和治療Ⅱ型糖尿病患者并發抑郁患者提供有效工具。本研究使用TRIPOD聲明[3]報告規范建立危險預測模型[4]。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取2021年10月—2022年4月深圳市坪山區兩條街道所屬三家社區健康服務中心的Ⅱ型糖尿病伴發抑郁患者和單純Ⅱ型糖尿病患者為建模集。2022年5月—10月相同街道另外三家社區健康服務中心Ⅱ型糖尿病伴發抑郁患者和單純Ⅱ型糖尿病患者為驗證集。兩集均根據患者是否患有抑郁分為抑郁組和對照組。
1.2 樣本量計算
1.2.1 建模集
本研究采用外部驗證方法，建模集分為抑郁組與對照組，采用樣本量計算公式[5]，得出每組最小樣本量110例。故建模集最小樣本量為220例。在實際調查過程中，共發放問卷500份，剔除無效問卷14份，有效回收率為97.2%。建模集最終納入486例患者，其中抑郁組269例，對照組217例，樣本量符合要求。
1.2.2 驗證集
本研究采用EPV（events per variable）法對驗證集樣本量進行計算，所構建的疾病危險預測模型進行外部驗證時樣本量需為納入預測因子的10至20倍，研究選擇了13個預測因子，故所需樣本量為130～260例。驗證集共發放問卷360份，剔除無效問卷11份，有效回收率96.9%。驗證集最終納入樣本349例，其中抑郁組137例，對照組212例，樣本量符合要求。
1.3 納入與排除標準
1.3.1 納入標準
① 符合2019年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）Ⅱ型糖尿病診斷標準；② 抑郁組患者抑郁自評量表≥53分，對照組<53分；③ 年齡18歲及以上；④ 讀寫功能正常，無溝通障礙。
1.3.2 排除標準
① 妊娠期糖尿病及其他不明類型糖尿病患者；② 有精神疾病史；③ 住院患者；④ 不愿意參加調查。
1.4 結局指標
歸納、整理、分析國內外有關Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁影響因素的綜述文獻與調查報告，在生物-心理-社會醫學模式理論指導下，咨詢內分泌科專家及心理學專家對Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁相關影響因素指標進行選取。將影響因素分為3類（生物、心理、社會）。生物類別包括：患者人口學資料、生理生化指標、疾病史；心理類別包括：患者生存質量心理維度、應對方式；社會類別包括：患者生存質量社會關系維度、社會支持、家庭支持。采用自制一般情況調查表（包括研究對象的人口學特征及疾病相關因素、既往史、現病史）、糖尿病患者生存質量特異性量表（diabetes specific quality of life scale，DSQL）[6-7]、社會支持量表（social support rate scale，SSRS）[8]、醫學應對方式量表（medical coping modes questionnaire，MCMQ）[9]、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）[10]對人群進行問卷調查與評估。
1.5 統計分析
采用Excel軟件整理數據，SPSS 26.0軟件對錄入與清洗的數據進行分析。使用t檢驗和卡方檢驗比較抑郁組與對照組差異是否具有統計學意義。運用單因素Logistic回歸分析建模集患者抑郁發生的危險因素，進行多因素Logistic回歸分析明確獨立危險因素，控制混雜偏倚。根據相關危險因素的回歸系數建立回歸方程；經過校正常數項和公式轉換后，建立危險預測模型；采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗、受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）和約登指數評價模型預測價值。
2 結果
2.1 單因素分析
單因素分析結果顯示，抑郁組和對照組的婚姻狀況、所享受的醫保制度、家庭人均月收入、吸煙、糖尿病治療方式、糖尿病并發癥、糖尿病周圍神經病變、慢性胃炎、睡眠障礙、脂肪肝、生存質量分數、社會支持分數、醫學應對方式分數的差異有統計學意義（P<0.05）。計數資料結果見表1，計量資料結果見表2。
表1
Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁計數資料單因素分析結果（例，%）
表2
Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁計量資料單因素分析結果（
）
2.2 多因素分析
將單因素分析有統計學意義的21個因子作為自變量，將二分類結局作為因變量（賦值：0=否，1=是），進入模型標準為P<0.05，移除標準為P>0.10，選擇條件向前法進行Logistic回歸分析，具體賦值見表3。結果顯示，吸煙、糖尿病并發癥、生理功能、心理維度、醫學應對為面對、醫學應對為回避是Ⅱ型糖尿病患者發生抑郁的獨立危險因素（表4）。根據Logistic回歸分析及賦值結果，構建Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁危險預測模型計算公式：P=1?{1+exp［?（2.123×吸煙?2.479×糖尿病并發癥+0.464×生理功能+0.320×心理?3.231×面對?1.920×回避+74.654）］}。
表3
多因素Logistic回歸變量賦值表
表4
Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁多因素Logistic回歸分析結果
2.3 危險預測模型的效果評價
通過Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型預測值與實際觀測值間的一致性。結果顯示χ2=8.970，P=0.345，表明模型擬合優度較好，該危險預測模型的預測發生率與實際發生率相吻合，模型預測準確度高。通過繪制ROC曲線預測模型得分與Ⅱ型糖尿病患者發生抑郁的區分能力[11]，結果顯示AUC=0.987，95%CI（0.977，0.996），P<0.01，表明本研究所建立的Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁危險預測模型具有良好的辨別能力與診斷價值（圖1）。以最大約登指數（0.938）選取Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁危險預測模型的最佳臨界值，此時敏感度為95.2%，特異度為98.6%，相應的截斷值為0.550，表明模型的靈敏度與特異度都較高，指標的準確度與預測價值較好。
圖1
建模集ROC曲線
2.4 危險預測模型的驗證
根據模型預測公式，當P≥0.550時，認為Ⅱ型糖尿病患者會發生抑郁。在驗證集中截斷值取0.550時，模型ROC曲線AUC為0.945，靈敏度為89.8%，特異度為84.8%，正確率為86.8%，提示模型預測價值較好（圖2、表5）。
圖2
驗證集ROC曲線
表5
驗證集預測情況
3 討論
本研究結果顯示，吸煙是Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁的危險因素，這與既往研究[12]結果一致。Ⅱ型糖尿病患者吸煙可加重患者抑郁狀態，同時會導致患者血糖、血脂代謝紊亂[13-14]。其原因可能是尼古丁神經生物學作用：由于煙草中尼古丁等物質刺激交感神經釋放兒茶酚胺、腎上腺素類物質，增加脂解和循環游離脂肪酸，從而導致血糖、血脂代謝紊亂，加重胰島素抵抗[15]。隨著胰島素抵抗程度的加重，引起丘腦-垂體-腎上腺軸失調，引發皮質醇活性改變、海馬體神經元損傷及神經細胞凋亡，從而引發患者抑郁情緒[16-17]。另一種解釋可能與精神病的“自我治療假說”有關[18]。“自我治療假說”認為經歷過刺激性事件及心理精神問題的患者常通過酒精、鎮靜藥物、香煙等物質來緩解或抑制個人軀體和精神癥狀以應對所遭受的創傷刺激和痛苦經歷[19]。
糖尿病并發癥是嚴重影響患者生命質量及致殘致死的主要原因[20]。研究結果顯示，糖尿病并發癥是Ⅱ型糖尿病患者抑郁發生的獨立危險因素[21]。伴有并發癥的糖尿病患者視力、內臟功能、下肢和中樞神經系統容易受到損壞；同時嚴格的主動健康管理是治療糖尿病并發癥的根本措施，患者一方面受到軀體疼痛帶來的折磨，另一方面又承受著巨大的血糖控制負擔，這極易引發不同程度的心理問題，如黑色情緒、疲憊或不快樂[22-23]。另外，抑郁癥狀反過來又會加重糖尿病并發癥相關癥狀，降低患者對藥物的反應性，從而進一步加重患者疾病及心理負擔[24]。
醫學應對方式是當事人對各種醫學應對事件相對穩定的應對行為和認識活動的反映，是影響應激反應結果的重要中間變量，與疾病的發生發展及預后均有密切關系[25]。本研究結果顯示，積極應對分數“面對”抑郁組顯著低于對照組，對照組表現出更為積極的行為應對風險；而消極應對分數“回避”、“屈服”抑郁組卻顯著高于對照組，表明抑郁患者在面對創傷應激、壓力情景時傾向于采取消極應對方式。有學者指出，若個體在應對壓力情景或負性事件時能夠采取積極應對方式，則個體的心理應激行為能夠得到有效緩沖，如采取消極應對行為則會強化心理應激[26-27]。積極應對方式不僅能抑制患者不良應激反應，還能提高患者慢病資源利用率，有效避免醫療資源浪費，提高患者自我健康狀態的認知能力[28]。
生存質量是適應生物-心理-社會醫學模式的新一代健康指標，是綜合評估人體健康狀態的現代預防醫學評價指標[29]。本研究發現，伴有抑郁的患者生存質量生理維度、心理維度及生存質量總得分均高于對照組，表明伴有抑郁患者的生存質量更差[5]。由于糖尿病患者軀體及心理上的雙重疾痛，使患者難以承受自身社會和家庭地位的改變所帶來的落差與自卑感，從而失去生活信心。生存質量的下降引起Ⅱ型糖尿病患者抑郁的發生，表現出更差的疾病預后及心理精神狀態；而不良心理狀態及抑郁情緒又導致生存質量的進一步下降，兩者彼此牽制又彼此影響[30-33]。
本研究的局限性：① 采用問卷調查，可能受研究對象主觀意識的影響；② 采用橫斷面調查且樣本量較小，可能存在多種偏倚；③ 本研究數據均來自本地基層衛生服務機構病例，針對不同人群適應性還需進一步驗證。
綜上所述，本研究所構建的Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁危險預測模型有較好的預測能力和鑒別能力。
Ⅱ型糖尿病的發生發展多受社會環境、心理因素的影響，因此抑郁常與糖尿病共病存在[1]。糖尿病合并抑郁嚴重影響患者預后，增加患者發生功能性殘疾及并發癥的風險，降低患者生活質量及自我管理能力，還加重了疾病負擔[2]。針對具備某些危險因素的高危人群采取針對性的干預措施能夠取得顯著的健康效益，但以往研究僅探討了疾病相關生物學因素的影響，而忽視了社會心理因素在疾病中轉歸、發展和預后中的作用。因此，本研究綜合生物因素、應對方式、社會支持和生存質量等因素，探討影響Ⅱ型糖尿病患者發生抑郁的危險因素，并構建危險預測模型，以期為早期發現和治療Ⅱ型糖尿病患者并發抑郁患者提供有效工具。本研究使用TRIPOD聲明[3]報告規范建立危險預測模型[4]。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取2021年10月—2022年4月深圳市坪山區兩條街道所屬三家社區健康服務中心的Ⅱ型糖尿病伴發抑郁患者和單純Ⅱ型糖尿病患者為建模集。2022年5月—10月相同街道另外三家社區健康服務中心Ⅱ型糖尿病伴發抑郁患者和單純Ⅱ型糖尿病患者為驗證集。兩集均根據患者是否患有抑郁分為抑郁組和對照組。
1.2 樣本量計算
1.2.1 建模集
本研究采用外部驗證方法，建模集分為抑郁組與對照組，采用樣本量計算公式[5]，得出每組最小樣本量110例。故建模集最小樣本量為220例。在實際調查過程中，共發放問卷500份，剔除無效問卷14份，有效回收率為97.2%。建模集最終納入486例患者，其中抑郁組269例，對照組217例，樣本量符合要求。
1.2.2 驗證集
本研究采用EPV（events per variable）法對驗證集樣本量進行計算，所構建的疾病危險預測模型進行外部驗證時樣本量需為納入預測因子的10至20倍，研究選擇了13個預測因子，故所需樣本量為130～260例。驗證集共發放問卷360份，剔除無效問卷11份，有效回收率96.9%。驗證集最終納入樣本349例，其中抑郁組137例，對照組212例，樣本量符合要求。
1.3 納入與排除標準
1.3.1 納入標準
① 符合2019年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）Ⅱ型糖尿病診斷標準；② 抑郁組患者抑郁自評量表≥53分，對照組<53分；③ 年齡18歲及以上；④ 讀寫功能正常，無溝通障礙。
1.3.2 排除標準
① 妊娠期糖尿病及其他不明類型糖尿病患者；② 有精神疾病史；③ 住院患者；④ 不愿意參加調查。
1.4 結局指標
歸納、整理、分析國內外有關Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁影響因素的綜述文獻與調查報告，在生物-心理-社會醫學模式理論指導下，咨詢內分泌科專家及心理學專家對Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁相關影響因素指標進行選取。將影響因素分為3類（生物、心理、社會）。生物類別包括：患者人口學資料、生理生化指標、疾病史；心理類別包括：患者生存質量心理維度、應對方式；社會類別包括：患者生存質量社會關系維度、社會支持、家庭支持。采用自制一般情況調查表（包括研究對象的人口學特征及疾病相關因素、既往史、現病史）、糖尿病患者生存質量特異性量表（diabetes specific quality of life scale，DSQL）[6-7]、社會支持量表（social support rate scale，SSRS）[8]、醫學應對方式量表（medical coping modes questionnaire，MCMQ）[9]、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）[10]對人群進行問卷調查與評估。
1.5 統計分析
采用Excel軟件整理數據，SPSS 26.0軟件對錄入與清洗的數據進行分析。使用t檢驗和卡方檢驗比較抑郁組與對照組差異是否具有統計學意義。運用單因素Logistic回歸分析建模集患者抑郁發生的危險因素，進行多因素Logistic回歸分析明確獨立危險因素，控制混雜偏倚。根據相關危險因素的回歸系數建立回歸方程；經過校正常數項和公式轉換后，建立危險預測模型；采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗、受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）和約登指數評價模型預測價值。
2 結果
2.1 單因素分析
單因素分析結果顯示，抑郁組和對照組的婚姻狀況、所享受的醫保制度、家庭人均月收入、吸煙、糖尿病治療方式、糖尿病并發癥、糖尿病周圍神經病變、慢性胃炎、睡眠障礙、脂肪肝、生存質量分數、社會支持分數、醫學應對方式分數的差異有統計學意義（P<0.05）。計數資料結果見表1，計量資料結果見表2。
表1
Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁計數資料單因素分析結果（例，%）
表2
Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁計量資料單因素分析結果（）
2.2 多因素分析
將單因素分析有統計學意義的21個因子作為自變量，將二分類結局作為因變量（賦值：0=否，1=是），進入模型標準為P<0.05，移除標準為P>0.10，選擇條件向前法進行Logistic回歸分析，具體賦值見表3。結果顯示，吸煙、糖尿病并發癥、生理功能、心理維度、醫學應對為面對、醫學應對為回避是Ⅱ型糖尿病患者發生抑郁的獨立危險因素（表4）。根據Logistic回歸分析及賦值結果，構建Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁危險預測模型計算公式：P=1?{1+exp［?（2.123×吸煙?2.479×糖尿病并發癥+0.464×生理功能+0.320×心理?3.231×面對?1.920×回避+74.654）］}。
表3
多因素Logistic回歸變量賦值表
表4
Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁多因素Logistic回歸分析結果
2.3 危險預測模型的效果評價
通過Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型預測值與實際觀測值間的一致性。結果顯示χ2=8.970，P=0.345，表明模型擬合優度較好，該危險預測模型的預測發生率與實際發生率相吻合，模型預測準確度高。通過繪制ROC曲線預測模型得分與Ⅱ型糖尿病患者發生抑郁的區分能力[11]，結果顯示AUC=0.987，95%CI（0.977，0.996），P<0.01，表明本研究所建立的Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁危險預測模型具有良好的辨別能力與診斷價值（圖1）。以最大約登指數（0.938）選取Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁危險預測模型的最佳臨界值，此時敏感度為95.2%，特異度為98.6%，相應的截斷值為0.550，表明模型的靈敏度與特異度都較高，指標的準確度與預測價值較好。
圖1
建模集ROC曲線
2.4 危險預測模型的驗證
根據模型預測公式，當P≥0.550時，認為Ⅱ型糖尿病患者會發生抑郁。在驗證集中截斷值取0.550時，模型ROC曲線AUC為0.945，靈敏度為89.8%，特異度為84.8%，正確率為86.8%，提示模型預測價值較好（圖2、表5）。
圖2
驗證集ROC曲線
表5
驗證集預測情況
3 討論
本研究結果顯示，吸煙是Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁的危險因素，這與既往研究[12]結果一致。Ⅱ型糖尿病患者吸煙可加重患者抑郁狀態，同時會導致患者血糖、血脂代謝紊亂[13-14]。其原因可能是尼古丁神經生物學作用：由于煙草中尼古丁等物質刺激交感神經釋放兒茶酚胺、腎上腺素類物質，增加脂解和循環游離脂肪酸，從而導致血糖、血脂代謝紊亂，加重胰島素抵抗[15]。隨著胰島素抵抗程度的加重，引起丘腦-垂體-腎上腺軸失調，引發皮質醇活性改變、海馬體神經元損傷及神經細胞凋亡，從而引發患者抑郁情緒[16-17]。另一種解釋可能與精神病的“自我治療假說”有關[18]。“自我治療假說”認為經歷過刺激性事件及心理精神問題的患者常通過酒精、鎮靜藥物、香煙等物質來緩解或抑制個人軀體和精神癥狀以應對所遭受的創傷刺激和痛苦經歷[19]。
糖尿病并發癥是嚴重影響患者生命質量及致殘致死的主要原因[20]。研究結果顯示，糖尿病并發癥是Ⅱ型糖尿病患者抑郁發生的獨立危險因素[21]。伴有并發癥的糖尿病患者視力、內臟功能、下肢和中樞神經系統容易受到損壞；同時嚴格的主動健康管理是治療糖尿病并發癥的根本措施，患者一方面受到軀體疼痛帶來的折磨，另一方面又承受著巨大的血糖控制負擔，這極易引發不同程度的心理問題，如黑色情緒、疲憊或不快樂[22-23]。另外，抑郁癥狀反過來又會加重糖尿病并發癥相關癥狀，降低患者對藥物的反應性，從而進一步加重患者疾病及心理負擔[24]。
醫學應對方式是當事人對各種醫學應對事件相對穩定的應對行為和認識活動的反映，是影響應激反應結果的重要中間變量，與疾病的發生發展及預后均有密切關系[25]。本研究結果顯示，積極應對分數“面對”抑郁組顯著低于對照組，對照組表現出更為積極的行為應對風險；而消極應對分數“回避”、“屈服”抑郁組卻顯著高于對照組，表明抑郁患者在面對創傷應激、壓力情景時傾向于采取消極應對方式。有學者指出，若個體在應對壓力情景或負性事件時能夠采取積極應對方式，則個體的心理應激行為能夠得到有效緩沖，如采取消極應對行為則會強化心理應激[26-27]。積極應對方式不僅能抑制患者不良應激反應，還能提高患者慢病資源利用率，有效避免醫療資源浪費，提高患者自我健康狀態的認知能力[28]。
生存質量是適應生物-心理-社會醫學模式的新一代健康指標，是綜合評估人體健康狀態的現代預防醫學評價指標[29]。本研究發現，伴有抑郁的患者生存質量生理維度、心理維度及生存質量總得分均高于對照組，表明伴有抑郁患者的生存質量更差[5]。由于糖尿病患者軀體及心理上的雙重疾痛，使患者難以承受自身社會和家庭地位的改變所帶來的落差與自卑感，從而失去生活信心。生存質量的下降引起Ⅱ型糖尿病患者抑郁的發生，表現出更差的疾病預后及心理精神狀態；而不良心理狀態及抑郁情緒又導致生存質量的進一步下降，兩者彼此牽制又彼此影響[30-33]。
本研究的局限性：① 采用問卷調查，可能受研究對象主觀意識的影響；② 采用橫斷面調查且樣本量較小，可能存在多種偏倚；③ 本研究數據均來自本地基層衛生服務機構病例，針對不同人群適應性還需進一步驗證。
綜上所述，本研究所構建的Ⅱ型糖尿病患者伴發抑郁危險預測模型有較好的預測能力和鑒別能力。
