引用本文： 李建萍, 唐斌, 胡穎, 許傳潔, 王飛. 免疫檢查點抑制劑致心肌炎風險分析—基于open FDA數據庫的真實世界研究. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(8): 869-873. doi: 10.7507/1672-2531.202302115 復制
免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）已成為多種實體瘤的一線治療藥物。其中，針對程序性細胞死亡1受體（programmed cell death 1 receptor，PD?1）及程序性細胞死亡配體1（pro?grammed cell death ligand 1，PD?L1）抑制劑的單克隆抗體已被批準用于20多種類型的惡性腫瘤治療。2014—2021年，帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗在中國陸續上市，投入臨床實踐。ICI通過激活患者自身的免疫系統，靶向逃避免疫反應的癌細胞，從而實現抗腫瘤活性，顯著改善了多種晚期惡性腫瘤的臨床結果[1]。盡管臨床研究結果表明ICI耐受性和安全性一般良好，但其也會導致各種嚴重或致命的免疫相關不良事件（immune related adverse events，irAE）[2]。
心臟毒性藥物不良反應（adverse drug reactions，ADR）是目前較常見的irAE之一[3-4]，目前已經報道了多種ICI相關的心臟毒性，包括心肌損傷（主要是心肌炎）、心包積液、心律失常等。盡管ICI相關性心肌炎的發病率很低，但由于其臨床癥狀復雜、疾病進展快速和高死亡率（39.7%～50.0%）[5]，已引起越來越多的關注。ICI相關心肌炎通常以急性或暴發性為特征，可能在1～2周內迅速發展為嚴重心力衰竭、心源性休克甚至心臟驟停，若不及時診治可能危及生命[6]。
ICI的主要ADR為免疫介導的全身各器官或系統炎癥等[7]，而關于ICI致心肌炎的研究報道較少[8]。因此，本研究基于美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）中的相關數據，挖掘ICI致心肌炎的風險因素，以期為臨床應用和后續研究提供參考。
1 資料與方法
1.1 數據來源
通過檢索開放工具OpenVigil 2.1軟件，收集2014年第1季度至2022年第3季度FAERS數據庫中首要懷疑帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗所致的ADR報告。
1.2 數據整理
根據ADR編碼采用《ICH國際醫學用語詞典》進行整理和歸納，采用Excel 2010和SPSS 27.0軟件進行數據處理。
1.3 統計分析
從檢測出心肌炎陽性風險信號的ICI相關ADR報告中提取患者性別、年齡、患者轉歸情況、報告國家和年份、ADR發生時間和用藥劑量等信息，使用發生例數和構成比進行描述性分析。采用報告比值比法（reporting odd ratio，ROR）和比例報告比值法（proportional reporting ratio，PRR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）對收集到的有效ADR信號進行報告。
2 結果
2.1 納入患者的基本信息
共提取到ICI相關心肌炎ADR報告1 892例，納入患者的基本特征見表1。
表1
納入患者的基本特征
2.2 單用藥劑量及心肌炎發生時間
從用藥劑量來看，阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、帕博利珠單抗和納武利尤單抗均在藥物說明書規定的正常劑量使用范圍內，部分有基礎疾病的患者雖然使用劑量偏低但用藥后心肌炎發生風險較高。從患者用藥后發生心肌炎的時間來看，阿替利珠單抗、度伐利尤單抗和帕博利珠單抗3種藥物發生心肌炎的時間通常在藥物使用的31～90天，納武利尤單抗多在用藥后30天內發生心肌炎（表2）。
表2
單藥用藥劑量及心肌炎發生時間［報告數（%）］
2.3 聯合用藥情況及心肌炎發生時間
見表3。
表3
聯合用藥情況及心肌炎發生時間［人數（%）］
2.4 風險信號強度分析
ICI相關心肌炎風險信號分析結果發現，風險信號強度為：帕博利珠單抗>阿替利珠單抗>納武利尤單抗>度伐利尤單抗（表4）。
表4
風險信號強度分析結果
3 討論
目前，ICI相關呼吸系統、肝膽系統、內分泌系統和皮膚系統的ADR相繼被報道[9-10]，ICI用藥安全性已成為其臨床使用中不可回避的問題。ICI相關性心肌炎病死率高[11]，更應得到重視。Moslehi等[12]報告使用PD-1或聯合其他藥物治療ICI后發生心肌炎，患者死亡率高達46%。ICI相關性心肌炎由于其非特異性臨床表現和缺乏常規心臟生物標志物檢測，實際發病率可能被低估[13]。
本研究結果顯示，ICI相關心肌炎ADR報告男性多于女性，且年齡主要集中在65～75歲，提示老年男性患者使用ICI需更關注心肌炎發生風險。但也有研究[14]表明，ICI對各年齡段患者都有較好的耐受性，未在老年患者人群中發現ADR發生風險增加，且性別因素對irAE的發生沒有顯著影響。以上研究得出的結論不同可能與其選擇的研究方法不同導致。ICI相關心肌炎報道的國家中，日本占比較大，可能與日本對ICI相關心肌炎關注較早有關。
本研究結果顯示，ICI相關心肌炎多在用藥后31～90天發生，而4種ICI聯合用藥后，患者發生心肌炎多在用藥30天內。提示ICI聯合用藥發生心肌炎概率更高，時間更短。這與Mahmood等[15]研究報道，接受聯合ICI治療患者的心肌炎發生率更高一致。有研究[16]顯示，2017年ICI相關嚴重心肌炎的發生率增加了76%，可能與人們對這種新型治療手段并發癥的逐漸重視有關。患有糖尿病、心臟病等基礎疾病患者的ICI相關心肌炎發生率更高。這與以往的多項研究[15,17-22]結果類似。因此，男性、高齡和基礎疾病史（糖尿病、心臟病、肝炎等）可能是ICI相關心肌炎的危險因素，但以上危險因素與心肌炎的因果推斷尚需更多臨床研究證實。
本研究的局限性：① 基于open FDA數據庫進行分析，結果的外推性可能受到影響；② 因為ICI相關心肌炎報告數較少，影響結論的準確性；③ 受限于數據庫特點，無法獲取用藥患者總數，本研究使用構成比進行分析，存在以比代率的問題，不能完全等同于發病風險或發生率，可能導致反應藥物與ADR之間的關聯性并不準確。
綜上所述，本研究基于open FDA數據庫對ICI相關心肌炎ADR進行分析，結果顯示，不同品種ICI治療均可能導致心肌炎發生風險，男性、高齡、患有基礎疾病和聯合用藥可能是ICI致心肌炎的風險因素。
免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）已成為多種實體瘤的一線治療藥物。其中，針對程序性細胞死亡1受體（programmed cell death 1 receptor，PD?1）及程序性細胞死亡配體1（pro?grammed cell death ligand 1，PD?L1）抑制劑的單克隆抗體已被批準用于20多種類型的惡性腫瘤治療。2014—2021年，帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗在中國陸續上市，投入臨床實踐。ICI通過激活患者自身的免疫系統，靶向逃避免疫反應的癌細胞，從而實現抗腫瘤活性，顯著改善了多種晚期惡性腫瘤的臨床結果[1]。盡管臨床研究結果表明ICI耐受性和安全性一般良好，但其也會導致各種嚴重或致命的免疫相關不良事件（immune related adverse events，irAE）[2]。
心臟毒性藥物不良反應（adverse drug reactions，ADR）是目前較常見的irAE之一[3-4]，目前已經報道了多種ICI相關的心臟毒性，包括心肌損傷（主要是心肌炎）、心包積液、心律失常等。盡管ICI相關性心肌炎的發病率很低，但由于其臨床癥狀復雜、疾病進展快速和高死亡率（39.7%～50.0%）[5]，已引起越來越多的關注。ICI相關心肌炎通常以急性或暴發性為特征，可能在1～2周內迅速發展為嚴重心力衰竭、心源性休克甚至心臟驟停，若不及時診治可能危及生命[6]。
ICI的主要ADR為免疫介導的全身各器官或系統炎癥等[7]，而關于ICI致心肌炎的研究報道較少[8]。因此，本研究基于美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）中的相關數據，挖掘ICI致心肌炎的風險因素，以期為臨床應用和后續研究提供參考。
1 資料與方法
1.1 數據來源
通過檢索開放工具OpenVigil 2.1軟件，收集2014年第1季度至2022年第3季度FAERS數據庫中首要懷疑帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗所致的ADR報告。
1.2 數據整理
根據ADR編碼采用《ICH國際醫學用語詞典》進行整理和歸納，采用Excel 2010和SPSS 27.0軟件進行數據處理。
1.3 統計分析
從檢測出心肌炎陽性風險信號的ICI相關ADR報告中提取患者性別、年齡、患者轉歸情況、報告國家和年份、ADR發生時間和用藥劑量等信息，使用發生例數和構成比進行描述性分析。采用報告比值比法（reporting odd ratio，ROR）和比例報告比值法（proportional reporting ratio，PRR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）對收集到的有效ADR信號進行報告。
2 結果
2.1 納入患者的基本信息
共提取到ICI相關心肌炎ADR報告1 892例，納入患者的基本特征見表1。
表1
納入患者的基本特征
2.2 單用藥劑量及心肌炎發生時間
從用藥劑量來看，阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、帕博利珠單抗和納武利尤單抗均在藥物說明書規定的正常劑量使用范圍內，部分有基礎疾病的患者雖然使用劑量偏低但用藥后心肌炎發生風險較高。從患者用藥后發生心肌炎的時間來看，阿替利珠單抗、度伐利尤單抗和帕博利珠單抗3種藥物發生心肌炎的時間通常在藥物使用的31～90天，納武利尤單抗多在用藥后30天內發生心肌炎（表2）。
表2
單藥用藥劑量及心肌炎發生時間［報告數（%）］
2.3 聯合用藥情況及心肌炎發生時間
見表3。
表3
聯合用藥情況及心肌炎發生時間［人數（%）］
2.4 風險信號強度分析
ICI相關心肌炎風險信號分析結果發現，風險信號強度為：帕博利珠單抗>阿替利珠單抗>納武利尤單抗>度伐利尤單抗（表4）。
表4
風險信號強度分析結果
3 討論
目前，ICI相關呼吸系統、肝膽系統、內分泌系統和皮膚系統的ADR相繼被報道[9-10]，ICI用藥安全性已成為其臨床使用中不可回避的問題。ICI相關性心肌炎病死率高[11]，更應得到重視。Moslehi等[12]報告使用PD-1或聯合其他藥物治療ICI后發生心肌炎，患者死亡率高達46%。ICI相關性心肌炎由于其非特異性臨床表現和缺乏常規心臟生物標志物檢測，實際發病率可能被低估[13]。
本研究結果顯示，ICI相關心肌炎ADR報告男性多于女性，且年齡主要集中在65～75歲，提示老年男性患者使用ICI需更關注心肌炎發生風險。但也有研究[14]表明，ICI對各年齡段患者都有較好的耐受性，未在老年患者人群中發現ADR發生風險增加，且性別因素對irAE的發生沒有顯著影響。以上研究得出的結論不同可能與其選擇的研究方法不同導致。ICI相關心肌炎報道的國家中，日本占比較大，可能與日本對ICI相關心肌炎關注較早有關。
本研究結果顯示，ICI相關心肌炎多在用藥后31～90天發生，而4種ICI聯合用藥后，患者發生心肌炎多在用藥30天內。提示ICI聯合用藥發生心肌炎概率更高，時間更短。這與Mahmood等[15]研究報道，接受聯合ICI治療患者的心肌炎發生率更高一致。有研究[16]顯示，2017年ICI相關嚴重心肌炎的發生率增加了76%，可能與人們對這種新型治療手段并發癥的逐漸重視有關。患有糖尿病、心臟病等基礎疾病患者的ICI相關心肌炎發生率更高。這與以往的多項研究[15,17-22]結果類似。因此，男性、高齡和基礎疾病史（糖尿病、心臟病、肝炎等）可能是ICI相關心肌炎的危險因素，但以上危險因素與心肌炎的因果推斷尚需更多臨床研究證實。
本研究的局限性：① 基于open FDA數據庫進行分析，結果的外推性可能受到影響；② 因為ICI相關心肌炎報告數較少，影響結論的準確性；③ 受限于數據庫特點，無法獲取用藥患者總數，本研究使用構成比進行分析，存在以比代率的問題，不能完全等同于發病風險或發生率，可能導致反應藥物與ADR之間的關聯性并不準確。
綜上所述，本研究基于open FDA數據庫對ICI相關心肌炎ADR進行分析，結果顯示，不同品種ICI治療均可能導致心肌炎發生風險，男性、高齡、患有基礎疾病和聯合用藥可能是ICI致心肌炎的風險因素。
