引用本文： 姜棋競, 趙恩慧, 盧珍珍, 李秉哲, 黃麗紅. 企業發起的中國兒科臨床試驗注冊現況分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(10): 1172-1180. doi: 10.7507/1672-2531.202303197 復制
目前根據《兒童權利公約》將兒童定義為18歲以下的人群。由于缺乏藥物對不同年齡段兒童療效和安全性的證據，兒童常接受成人藥物說明書之外的治療[1-2]，這可能會增加兒童出現不良反應的風險。隨著靶向治療[3]、精準醫療和疾病病理生理學的不斷發展，意味著當前開展兒科臨床試驗面臨諸多機遇，然而制藥企業可能在研制兒童藥物方面仍缺乏動力[4]。主要原因有：兒童較成人用藥劑量低，研發藥物的潛在市場小；兒童新藥研發存在諸多困難，不同生長階段機體差別較大，對藥物的藥理學和毒理學方面難以準確評價[5]；兒童參加試驗需要父母或代理人的知情同意，而兒童自身的意愿有時卻被忽視，兒童臨床試驗面臨倫理方面的挑戰[6-8]；部分家長缺乏對臨床試驗的正確認識，不愿讓兒童參與臨床試驗，導致受試者招募困難。近年來，美國、歐盟、日本相繼出臺了鼓勵開展兒童藥物臨床試驗的政策，推動了兒童藥物臨床試驗的發展[9-12]，部分制藥企業創建了兒科專家組，優化企業的工作流程，積極應對兒科臨床試驗挑戰[13]。
兒童曾被稱為“治療孤兒”[14]，Wilson指出78%的藥物缺乏針對兒童的說明[15]。“兒科法規可能是更好的政策工具，它能提供對一個公共衛生問題最合理、最平衡的解決方案”[16]。近年來，我國陸續頒布了一系列兒科藥物臨床試驗政策、指導原則（附件圖1）。在2003年的《藥物臨床試驗質量管理規范》中，兒童首次被納入臨床研究的人群[17]。2004年《疫苗臨床試驗技術指導原則》對作為特殊藥物的預防用疫苗的臨床試驗提出總體要求，疫苗臨床試驗的全過程應嚴格按照《藥品臨床試驗管理規范》進行[18]。2011年國務院婦女兒童工作委員會頒布的《中國兒童發展綱要（2011—2020年）》鼓勵兒童專用藥品研發和生產，擴大國家基本藥物目錄中兒科用藥品種和劑型范圍[19]，此為國務院首次通過制定法律法規的方法，促進兒童用藥上市[20]。2014年國家衛生計生委等六部門頒布《關于保障兒童用藥的若干意見》，提出根據我國兒童疾病防治需求，逐步建立鼓勵研發的兒童藥品目錄，并將其納入國家“重大新藥創制”科技重大專項、蛋白類生物藥和疫苗重大創新發展工程，整合優勢單位協同創新研發，引導和鼓勵企業優先研發生產[21]。自2011年后，促進兒科臨床試驗的政策數量逐漸增多：從鼓勵研發兒童新藥，擴大兒科用藥的范圍，再到加快兒童藥品的審評審批，規范藥物、疫苗臨床試驗，推動真實世界兒童藥物的研究和改良藥品的研發。兒童藥物政策從宏觀到具體，單方面到多方面，更加科學地被應用于兒科臨床試驗中。
有研究表明，國內大多數兒科藥物臨床試驗由非營利機構資助開展，企業資助進行臨床試驗比例較低[22]，目前國內對企業發起的注冊類兒科臨床試驗的調研較少。本研究擬收集ClinicalTrials.gov和中國臨床試驗注冊中心由企業發起且已完成的注冊類兒科臨床試驗信息，深入分析我國兒科藥物和疫苗臨床試驗的特征，為兒科臨床試驗的發展提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
由企業發起的，招募情況為已完成的中國人群的兒科臨床注冊試驗。
1.1.2 研究對象
年齡為0～17歲的患者或健康人群。
1.1.3 排除標準
① 非企業發起的試驗；② 研究對象為成人或包含成人的臨床試驗；③ 非藥物和疫苗相關的其他臨床試驗。
1.2 文獻檢索策略
從ClinicalTrials.gov和中國臨床試驗注冊中心兩個平臺收集由企業發起的、已完成的中國兒科臨床試驗，檢索時限均從建庫至2022年9月1日。由于兩個平臺界面設置略有不同，檢索策略有所區別，檢索流程見附件圖2。ClinicalTrials.gov平臺檢索設置為：status（recruitment）為“completed”，age group為“0～17”，country為“China”，funder type為“industry”。中國臨床試驗注冊中心檢索設置為：征募對象為“結束”，且在注冊題目中輸入與兒童相關的關鍵詞，包括：新生兒、嬰兒、幼兒、學齡、兒童、小兒、早產兒、兒科、青年、青少年、0～17歲、1～12月。
1.3 文獻篩選與資料提取
收集和提取臨床注冊試驗的注冊日期（年）、藥物產品類型（藥物和疫苗）、參與對象數量、多中心情況、疾病分類、受試者年齡階段、試驗主要目的、臨床試驗分期、設計類型、盲法類型、對照類型、研究比較類型、期中分析、患者自我報告（patient-reported-outcomes，PROs）等信息并進行匯總。PROs包含了患者對自身疾病嚴重程度和狀態的評估與既往測量結果相比變化的信息[23-24]。
產品類型分為藥物和疫苗，中心數量分為國內單中心、國內多中心、國際多中心三類。疾病分類參考第11次修訂版的國際疾病分類（ICD-11）[25]，本研究參考《人用藥品注冊技術要求國際協調會議E11（R1）兒童藥物臨床研究指南》[26]，將兒童年齡劃分為4個階段，新生兒（<27天）、嬰幼兒（28天～23月）、兒童（2～11歲）和青少年（12～17歲）。
本研究設有兩名數據采集員獨立采集數據，采集之后進行數據核對，研究組的成員對不一致的數據進行討論，達成一致意見后納入統計分析。
1.4 納入干預性試驗的注冊質量評價
參考有關兒科臨床試驗政策和指導原則的研究[27]，2011年及之后國內兒童臨床試驗相關法規逐步細化并日趨完善，在前后不同時期的兒科臨床試驗可能存在設計和實施質量的不同。本研究將注冊日期分為2005―2010年和2011―2022年前后兩個階段。采用世界衛生組織（World Health Organization，WHO）試驗注冊數據集1.3.1版本（trial registration data set，TRDS）的24項條目對納入的干預性試驗進行質量評價[28]。
1.5 納入非企業研究者發起附有結果的干預性兒科臨床試驗
為比較ClinicalTrials.gov平臺中企業與非企業研究者開展的兒科臨床試驗的試驗結果，納入非企業研究者開展的附有結果的兒科臨床試驗，只收集研究結果的信息。除發起組織機構不同之外，其余納入排除標準與企業開展的兒科臨床試驗均一致。整理并比較企業和非企業研究者開展的干預性兒科臨床試驗中明確歸類為陰性或陽性的結果。
1.6 統計分析
對中國兒科注冊類臨床試驗進行描述性分析，連續變量采用中位數和四分位數間距（interquartile range，IQR）進行描述，分類變量則采用頻數和構成比（%）描述。采用
檢驗對干預性試驗總體特征（產品類型、是否多中心、研究類型）和試驗設計（設計類型、盲法、對照）進行不同時間段的比較，探索兒科臨床試驗相關政策的頒布對注冊試驗主要特征的影響。數據分析采用SPSS 26.0軟件，繪圖采用R 4.2.1軟件。檢驗水準為雙側α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
在Clinical trials.gov網站檢索到479項兒科臨床試驗，排除335項試驗。中國臨床試驗注冊中心共檢索到487項試驗，排除486項試驗。兩個平臺共納入145項兒科臨床試驗用于特征分析且無重復，文獻檢索流程及結果見附件圖2。
2.2 納入研究的基本特征
2.2.1 總體特征
145項試驗中，91.0%為干預性試驗，隨機對照試驗99項，非隨機對照試驗33項，觀察性研究為13項。其中大多數發布于2011―2022年（69.7%），2005―2022年兒科臨床試驗注冊數量并未呈現持續上升的趨勢，而是分別于2005―2011年和2014―2019年逐漸上升達到兩個高峰（峰值分別為18項和14項），但2011―2014年期間呈下降趨勢。產品類型中疫苗92項（63.4%），藥物53項（36.6%），兒科臨床試驗數量的變化趨勢和試驗的分類見圖1。觀察性研究的樣本量較大，中位樣本量為1 000［IQR（316.0，10038.5）］例，樣本量超過1 000例的研究占46.2%。RCT中位樣本量為500［IQR（252.5，911.0）］例，樣本量超過1 000例的研究占20.2%。研究對象的年齡段多集中在嬰幼兒和兒童。此外，所有的研究中超過一半（56.5%）附有結果，納入研究特征見表1。
表1
中國企業發起的兒科藥物和疫苗注冊類臨床試驗總特征（項，％）
圖1
兒科注冊試驗數量、類型的累積柱狀圖
a：試驗涉及產品類型；b：研究類型。
在53項兒科藥物臨床試驗中，呼吸系統疾病相關的試驗數量最多（9項，17.0%），其次是神經系統疾病（6項，11.3%）和內分泌、營養、代謝性疾病（6項，11.3%）。92項兒科疫苗臨床試驗中脊髓灰質炎相關試驗數量最多（22項，23.9%），其次是b型流感嗜血桿菌感染（13項，14.1%），白喉、破傷風、百日咳各12項（12項，13.0%）。
2.2.2 干預性試驗特征
干預性試驗大多以有效性為主要研究目的（75.0%），其中平行設計最常見（79.5%），陽性對照最常用（46.2%）。Ⅲ期的隨機對照試驗數量58項，占所有隨機對照試驗數量的58.6%；Ⅲ期和Ⅳ期的非隨機對照試驗分別為15項和14項，各占非隨機對照試驗數量的45.5%和42.4%。僅有11項兒科臨床試驗采用患者自我結局報告，報告使用的工具主要為視覺模擬量表（visual analog scale，VAS），詳見表2。
表2
企業發起的兒科干預性臨床試驗特征（項，％）
2.3 干預性試驗的注冊質量評價結果
WHO TRDS條目評價結果顯示：兒科臨床注冊試驗平均報告完成度為81.0%，2005―2010年平均報告完成度為78.4%，2011―2022年平均報告完成度為82.2%。主要問題有：注冊試驗缺乏對試驗相關內容（如科學查詢聯系方式和倫理審查情況）的報告，隨機試驗中缺乏對隨機序列生成和分組隱匿機制的描述，大部分研究僅提及“隨機”。2005―2010年的注冊試驗中有54.8%詳細說明了干預措施，57.1%詳細報告了對照措施，另有11項試驗附有IPD（individual clinical trial participant-level data）。2011―2022年的注冊試驗中有96.7%詳細說明了干預措施，96.7%詳細報告了對照措施，另有14項試驗附有IPD，詳見表3。
表3
企業發起的兒科干預性臨床注冊試驗質量評價（個，%）
2.4 2011年前后干預性臨床試驗設計比較
2011―2022年注冊的兒科干預性臨床試驗中藥物試驗占比45.6%，高于2005―2010年（16.7%），兩者差異有統計學意義（
）。2011―2022年雙盲試驗占比高于2005―2010年，兩者差異有統計學意義（
4.4，P<0.05）。2011―2022年注冊的多中心兒科臨床試驗占比高于2005―2010年（59.6% vs. 42.9%，P=0.07），2011―2022年注冊的RCT占比高于2005―2010年（77.8% vs. 69.0%，P=0.3），詳見表4。
表4
2011年前后企業發起的兒科干預性臨床試驗特征分布的變化（項，％）
2.5 企業與非企業研究者發起干預性試驗結果比較
企業發起的兒科臨床試驗陽性結果47項，占企業發起的附有結果兒科臨床試驗數量的95.9%，高于非企業研究者發起的兒科臨床試驗陽性結果占比（76.7%）；企業發起的兒科臨床試驗陰性結果2項，占企業發起的附有結果兒科臨床試驗數量的4.1%低于非企業研究者發起的兒科臨床試驗陰性結果占比（23.3%），詳見表5。
表5
企業與非企業研究者發起的干預性兒科臨床試驗附有結果的情況（項，％）
3 討論
本研究收集在ClinicalTrials.gov和中國臨床注冊中心注冊的企業開展的中國兒科藥物和疫苗臨床試驗，結合近年來國家頒布的政策和法規，綜合評價中國兒科臨床試驗數量、注冊質量和試驗設計的變化。結果顯示在研究對象僅為兒童、研究狀態為已完成的臨床試驗中，研究類型RCT占比最多，為68.3%；產品類型疫苗占比最多，為63.4%。
既往國外研究表明企業發起的兒科臨床試驗多中心試驗的占比高于單中心試驗，隨機化設計比例高于其他設計[29]，中國兒科臨床試驗主要集中在感染性、神經系統、呼吸系統、內分泌疾病和疫苗方面[30]，以上結果與本研究結果相似。從產品類型來看，疫苗的臨床試驗多于藥物，這與Song等[31]的研究結果相似。本研究發現，由企業開展的兒科臨床試驗中疫苗試驗較多，這可能是因為免疫規劃是國家法定傳染病防治規劃[32]，國家、省、自治區對兒童群體進行預防接種有明確的疫苗品種、免疫程序、接種方案。明確的方案或規劃更有可能促使企業研制和生產相關的兒童疫苗。
從納入試驗數量的變化趨勢來看，2011年之后每年注冊的兒科臨床試驗數量并非隨時間的推移而穩定持續增長，這與國內一項兒科臨床試驗項目登記情況研究的結果類似[33]。中國兒科臨床試驗政策的頒布并沒有使每年注冊試驗數量呈持續上升趨勢，這可能是因為部分企業對兒科政策的了解并不深入，此外企業的經費問題、招募受試者困難等也可能影響試驗的設計與實施。
兒科臨床試驗注冊質量評價的結果顯示試驗發起者的注冊意識有待提高。本研究納入的RCT在注冊平臺上仍有部分缺乏隨機序列生成和分組隱匿的相關描述。60%左右的干預性試驗報告了研究的結果，但不到20%的試驗共享了IPD。2011―2022年兒科注冊試驗的干預措施說明、對照措施、主要、次要結局指標的名稱及測量、關注的時間點報告率均高于2005―2010年。然而，試驗平均報告完成度的提高并不顯著。因此，應當提高試驗發起者的注冊意識，優化試驗設計方案，完善注冊細節，倡導研究成果共享，才能提高試驗真實性、推動兒科臨床試驗的高質量發展。
自2011年以來，我國頒布的兒科臨床試驗政策、指導原則逐步增多，內容日趨完善。從注冊質量來看，2011―2022年注冊的干預性試驗在一些方面有質量提高的趨勢。從試驗特征來看，與2005―2010年相比，兒科藥物臨床試驗、多中心試驗、RCT、雙盲試驗的比例均有提高。然而，多中心試驗、RCT的占比沒有顯著提升則提示總體試驗的質量提高不明顯。總體而言，政策在促進和指導企業兒科藥物研發和兒科臨床試驗發展方面發揮著重要作用。值得關注的是，企業開展的、產品類型為藥物的兒科臨床試驗數量較少且在某些兒科疾病領域的研究存在不足，凸顯了加強兒童藥物臨床試驗的迫切性，這為兒科臨床試驗政策的制定提供了重要的背景資料。
由企業發起兒科臨床試驗與非企業研究者發起的兒科臨床試驗存在區別。法國一項研究結果顯示，企業發起的兒科臨床試驗多中心試驗、隨機化試驗、雙盲試驗的比例均高于機構發起的兒科臨床試驗[29]。從試驗結果來看，企業和非企業研究者發起的干預性兒科臨床試驗報道的陽性結果比例均高于陰性結果，這可能是因為公開發布的期刊更傾向于接受和發布陽性結果。與非企業研究者發起的試驗相比，企業發起的試驗報道的陽性結果更多，這與之前的研究結果一致[34-35]，也說明企業發起的臨床試驗可能增加了利益沖突和發表偏倚的潛在風險[36]。因此，制定更加嚴格的試驗報告準則，促進結果報告的透明，以提高試驗結果的客觀性顯得尤為必要。
本研究的局限性：首先，本研究僅針對已完成且研究對象為兒童的臨床試驗，在搜集、篩選試驗時設置的條件嚴格，納入研究數量有限。其次，本研究并未探究我國兒科臨床試驗地域分布公平性、兒童藥物創新性不足和重復研發、政策頒布所產生影響或效果存在滯后性等問題。此外，本研究并未對企業和非企業研究者發起的兒科臨床試驗的區別進行系統性分析。
未來，需要進一步激勵企業，在考慮兒科藥物的銷量和研發可行性的前提下[37]，爭取政策支持，從而開展更多高質量的兒科臨床試驗，試驗發起者則需要提高注冊意識、優化試驗設計，共同構建安全、高效的兒童臨床研究平臺。未來仍需全面比較企業和非企業研究者發起兒科臨床試驗特征的區別，相互借鑒兩者的試驗設計和結果。此外，還應建立倫理教育體系[38]，完善監管框架，并加強國際合作，以提升國內兒科藥物研發的水平，使其與發達國家接軌。
目前根據《兒童權利公約》將兒童定義為18歲以下的人群。由于缺乏藥物對不同年齡段兒童療效和安全性的證據，兒童常接受成人藥物說明書之外的治療[1-2]，這可能會增加兒童出現不良反應的風險。隨著靶向治療[3]、精準醫療和疾病病理生理學的不斷發展，意味著當前開展兒科臨床試驗面臨諸多機遇，然而制藥企業可能在研制兒童藥物方面仍缺乏動力[4]。主要原因有：兒童較成人用藥劑量低，研發藥物的潛在市場小；兒童新藥研發存在諸多困難，不同生長階段機體差別較大，對藥物的藥理學和毒理學方面難以準確評價[5]；兒童參加試驗需要父母或代理人的知情同意，而兒童自身的意愿有時卻被忽視，兒童臨床試驗面臨倫理方面的挑戰[6-8]；部分家長缺乏對臨床試驗的正確認識，不愿讓兒童參與臨床試驗，導致受試者招募困難。近年來，美國、歐盟、日本相繼出臺了鼓勵開展兒童藥物臨床試驗的政策，推動了兒童藥物臨床試驗的發展[9-12]，部分制藥企業創建了兒科專家組，優化企業的工作流程，積極應對兒科臨床試驗挑戰[13]。
兒童曾被稱為“治療孤兒”[14]，Wilson指出78%的藥物缺乏針對兒童的說明[15]。“兒科法規可能是更好的政策工具，它能提供對一個公共衛生問題最合理、最平衡的解決方案”[16]。近年來，我國陸續頒布了一系列兒科藥物臨床試驗政策、指導原則（附件圖1）。在2003年的《藥物臨床試驗質量管理規范》中，兒童首次被納入臨床研究的人群[17]。2004年《疫苗臨床試驗技術指導原則》對作為特殊藥物的預防用疫苗的臨床試驗提出總體要求，疫苗臨床試驗的全過程應嚴格按照《藥品臨床試驗管理規范》進行[18]。2011年國務院婦女兒童工作委員會頒布的《中國兒童發展綱要（2011—2020年）》鼓勵兒童專用藥品研發和生產，擴大國家基本藥物目錄中兒科用藥品種和劑型范圍[19]，此為國務院首次通過制定法律法規的方法，促進兒童用藥上市[20]。2014年國家衛生計生委等六部門頒布《關于保障兒童用藥的若干意見》，提出根據我國兒童疾病防治需求，逐步建立鼓勵研發的兒童藥品目錄，并將其納入國家“重大新藥創制”科技重大專項、蛋白類生物藥和疫苗重大創新發展工程，整合優勢單位協同創新研發，引導和鼓勵企業優先研發生產[21]。自2011年后，促進兒科臨床試驗的政策數量逐漸增多：從鼓勵研發兒童新藥，擴大兒科用藥的范圍，再到加快兒童藥品的審評審批，規范藥物、疫苗臨床試驗，推動真實世界兒童藥物的研究和改良藥品的研發。兒童藥物政策從宏觀到具體，單方面到多方面，更加科學地被應用于兒科臨床試驗中。
有研究表明，國內大多數兒科藥物臨床試驗由非營利機構資助開展，企業資助進行臨床試驗比例較低[22]，目前國內對企業發起的注冊類兒科臨床試驗的調研較少。本研究擬收集ClinicalTrials.gov和中國臨床試驗注冊中心由企業發起且已完成的注冊類兒科臨床試驗信息，深入分析我國兒科藥物和疫苗臨床試驗的特征，為兒科臨床試驗的發展提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
由企業發起的，招募情況為已完成的中國人群的兒科臨床注冊試驗。
1.1.2 研究對象
年齡為0～17歲的患者或健康人群。
1.1.3 排除標準
① 非企業發起的試驗；② 研究對象為成人或包含成人的臨床試驗；③ 非藥物和疫苗相關的其他臨床試驗。
1.2 文獻檢索策略
從ClinicalTrials.gov和中國臨床試驗注冊中心兩個平臺收集由企業發起的、已完成的中國兒科臨床試驗，檢索時限均從建庫至2022年9月1日。由于兩個平臺界面設置略有不同，檢索策略有所區別，檢索流程見附件圖2。ClinicalTrials.gov平臺檢索設置為：status（recruitment）為“completed”，age group為“0～17”，country為“China”，funder type為“industry”。中國臨床試驗注冊中心檢索設置為：征募對象為“結束”，且在注冊題目中輸入與兒童相關的關鍵詞，包括：新生兒、嬰兒、幼兒、學齡、兒童、小兒、早產兒、兒科、青年、青少年、0～17歲、1～12月。
1.3 文獻篩選與資料提取
收集和提取臨床注冊試驗的注冊日期（年）、藥物產品類型（藥物和疫苗）、參與對象數量、多中心情況、疾病分類、受試者年齡階段、試驗主要目的、臨床試驗分期、設計類型、盲法類型、對照類型、研究比較類型、期中分析、患者自我報告（patient-reported-outcomes，PROs）等信息并進行匯總。PROs包含了患者對自身疾病嚴重程度和狀態的評估與既往測量結果相比變化的信息[23-24]。
產品類型分為藥物和疫苗，中心數量分為國內單中心、國內多中心、國際多中心三類。疾病分類參考第11次修訂版的國際疾病分類（ICD-11）[25]，本研究參考《人用藥品注冊技術要求國際協調會議E11（R1）兒童藥物臨床研究指南》[26]，將兒童年齡劃分為4個階段，新生兒（<27天）、嬰幼兒（28天～23月）、兒童（2～11歲）和青少年（12～17歲）。
本研究設有兩名數據采集員獨立采集數據，采集之后進行數據核對，研究組的成員對不一致的數據進行討論，達成一致意見后納入統計分析。
1.4 納入干預性試驗的注冊質量評價
參考有關兒科臨床試驗政策和指導原則的研究[27]，2011年及之后國內兒童臨床試驗相關法規逐步細化并日趨完善，在前后不同時期的兒科臨床試驗可能存在設計和實施質量的不同。本研究將注冊日期分為2005―2010年和2011―2022年前后兩個階段。采用世界衛生組織（World Health Organization，WHO）試驗注冊數據集1.3.1版本（trial registration data set，TRDS）的24項條目對納入的干預性試驗進行質量評價[28]。
1.5 納入非企業研究者發起附有結果的干預性兒科臨床試驗
為比較ClinicalTrials.gov平臺中企業與非企業研究者開展的兒科臨床試驗的試驗結果，納入非企業研究者開展的附有結果的兒科臨床試驗，只收集研究結果的信息。除發起組織機構不同之外，其余納入排除標準與企業開展的兒科臨床試驗均一致。整理并比較企業和非企業研究者開展的干預性兒科臨床試驗中明確歸類為陰性或陽性的結果。
1.6 統計分析
對中國兒科注冊類臨床試驗進行描述性分析，連續變量采用中位數和四分位數間距（interquartile range，IQR）進行描述，分類變量則采用頻數和構成比（%）描述。采用檢驗對干預性試驗總體特征（產品類型、是否多中心、研究類型）和試驗設計（設計類型、盲法、對照）進行不同時間段的比較，探索兒科臨床試驗相關政策的頒布對注冊試驗主要特征的影響。數據分析采用SPSS 26.0軟件，繪圖采用R 4.2.1軟件。檢驗水準為雙側α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
在Clinical trials.gov網站檢索到479項兒科臨床試驗，排除335項試驗。中國臨床試驗注冊中心共檢索到487項試驗，排除486項試驗。兩個平臺共納入145項兒科臨床試驗用于特征分析且無重復，文獻檢索流程及結果見附件圖2。
2.2 納入研究的基本特征
2.2.1 總體特征
145項試驗中，91.0%為干預性試驗，隨機對照試驗99項，非隨機對照試驗33項，觀察性研究為13項。其中大多數發布于2011―2022年（69.7%），2005―2022年兒科臨床試驗注冊數量并未呈現持續上升的趨勢，而是分別于2005―2011年和2014―2019年逐漸上升達到兩個高峰（峰值分別為18項和14項），但2011―2014年期間呈下降趨勢。產品類型中疫苗92項（63.4%），藥物53項（36.6%），兒科臨床試驗數量的變化趨勢和試驗的分類見圖1。觀察性研究的樣本量較大，中位樣本量為1 000［IQR（316.0，10038.5）］例，樣本量超過1 000例的研究占46.2%。RCT中位樣本量為500［IQR（252.5，911.0）］例，樣本量超過1 000例的研究占20.2%。研究對象的年齡段多集中在嬰幼兒和兒童。此外，所有的研究中超過一半（56.5%）附有結果，納入研究特征見表1。
表1
中國企業發起的兒科藥物和疫苗注冊類臨床試驗總特征（項，％）
圖1
兒科注冊試驗數量、類型的累積柱狀圖
a：試驗涉及產品類型；b：研究類型。
在53項兒科藥物臨床試驗中，呼吸系統疾病相關的試驗數量最多（9項，17.0%），其次是神經系統疾病（6項，11.3%）和內分泌、營養、代謝性疾病（6項，11.3%）。92項兒科疫苗臨床試驗中脊髓灰質炎相關試驗數量最多（22項，23.9%），其次是b型流感嗜血桿菌感染（13項，14.1%），白喉、破傷風、百日咳各12項（12項，13.0%）。
2.2.2 干預性試驗特征
干預性試驗大多以有效性為主要研究目的（75.0%），其中平行設計最常見（79.5%），陽性對照最常用（46.2%）。Ⅲ期的隨機對照試驗數量58項，占所有隨機對照試驗數量的58.6%；Ⅲ期和Ⅳ期的非隨機對照試驗分別為15項和14項，各占非隨機對照試驗數量的45.5%和42.4%。僅有11項兒科臨床試驗采用患者自我結局報告，報告使用的工具主要為視覺模擬量表（visual analog scale，VAS），詳見表2。
表2
企業發起的兒科干預性臨床試驗特征（項，％）
2.3 干預性試驗的注冊質量評價結果
WHO TRDS條目評價結果顯示：兒科臨床注冊試驗平均報告完成度為81.0%，2005―2010年平均報告完成度為78.4%，2011―2022年平均報告完成度為82.2%。主要問題有：注冊試驗缺乏對試驗相關內容（如科學查詢聯系方式和倫理審查情況）的報告，隨機試驗中缺乏對隨機序列生成和分組隱匿機制的描述，大部分研究僅提及“隨機”。2005―2010年的注冊試驗中有54.8%詳細說明了干預措施，57.1%詳細報告了對照措施，另有11項試驗附有IPD（individual clinical trial participant-level data）。2011―2022年的注冊試驗中有96.7%詳細說明了干預措施，96.7%詳細報告了對照措施，另有14項試驗附有IPD，詳見表3。
表3
企業發起的兒科干預性臨床注冊試驗質量評價（個，%）
2.4 2011年前后干預性臨床試驗設計比較
2011―2022年注冊的兒科干預性臨床試驗中藥物試驗占比45.6%，高于2005―2010年（16.7%），兩者差異有統計學意義（）。2011―2022年雙盲試驗占比高于2005―2010年，兩者差異有統計學意義（4.4，P<0.05）。2011―2022年注冊的多中心兒科臨床試驗占比高于2005―2010年（59.6% vs. 42.9%，P=0.07），2011―2022年注冊的RCT占比高于2005―2010年（77.8% vs. 69.0%，P=0.3），詳見表4。
表4
2011年前后企業發起的兒科干預性臨床試驗特征分布的變化（項，％）
2.5 企業與非企業研究者發起干預性試驗結果比較
企業發起的兒科臨床試驗陽性結果47項，占企業發起的附有結果兒科臨床試驗數量的95.9%，高于非企業研究者發起的兒科臨床試驗陽性結果占比（76.7%）；企業發起的兒科臨床試驗陰性結果2項，占企業發起的附有結果兒科臨床試驗數量的4.1%低于非企業研究者發起的兒科臨床試驗陰性結果占比（23.3%），詳見表5。
表5
企業與非企業研究者發起的干預性兒科臨床試驗附有結果的情況（項，％）
3 討論
本研究收集在ClinicalTrials.gov和中國臨床注冊中心注冊的企業開展的中國兒科藥物和疫苗臨床試驗，結合近年來國家頒布的政策和法規，綜合評價中國兒科臨床試驗數量、注冊質量和試驗設計的變化。結果顯示在研究對象僅為兒童、研究狀態為已完成的臨床試驗中，研究類型RCT占比最多，為68.3%；產品類型疫苗占比最多，為63.4%。
既往國外研究表明企業發起的兒科臨床試驗多中心試驗的占比高于單中心試驗，隨機化設計比例高于其他設計[29]，中國兒科臨床試驗主要集中在感染性、神經系統、呼吸系統、內分泌疾病和疫苗方面[30]，以上結果與本研究結果相似。從產品類型來看，疫苗的臨床試驗多于藥物，這與Song等[31]的研究結果相似。本研究發現，由企業開展的兒科臨床試驗中疫苗試驗較多，這可能是因為免疫規劃是國家法定傳染病防治規劃[32]，國家、省、自治區對兒童群體進行預防接種有明確的疫苗品種、免疫程序、接種方案。明確的方案或規劃更有可能促使企業研制和生產相關的兒童疫苗。
從納入試驗數量的變化趨勢來看，2011年之后每年注冊的兒科臨床試驗數量并非隨時間的推移而穩定持續增長，這與國內一項兒科臨床試驗項目登記情況研究的結果類似[33]。中國兒科臨床試驗政策的頒布并沒有使每年注冊試驗數量呈持續上升趨勢，這可能是因為部分企業對兒科政策的了解并不深入，此外企業的經費問題、招募受試者困難等也可能影響試驗的設計與實施。
兒科臨床試驗注冊質量評價的結果顯示試驗發起者的注冊意識有待提高。本研究納入的RCT在注冊平臺上仍有部分缺乏隨機序列生成和分組隱匿的相關描述。60%左右的干預性試驗報告了研究的結果，但不到20%的試驗共享了IPD。2011―2022年兒科注冊試驗的干預措施說明、對照措施、主要、次要結局指標的名稱及測量、關注的時間點報告率均高于2005―2010年。然而，試驗平均報告完成度的提高并不顯著。因此，應當提高試驗發起者的注冊意識，優化試驗設計方案，完善注冊細節，倡導研究成果共享，才能提高試驗真實性、推動兒科臨床試驗的高質量發展。
自2011年以來，我國頒布的兒科臨床試驗政策、指導原則逐步增多，內容日趨完善。從注冊質量來看，2011―2022年注冊的干預性試驗在一些方面有質量提高的趨勢。從試驗特征來看，與2005―2010年相比，兒科藥物臨床試驗、多中心試驗、RCT、雙盲試驗的比例均有提高。然而，多中心試驗、RCT的占比沒有顯著提升則提示總體試驗的質量提高不明顯。總體而言，政策在促進和指導企業兒科藥物研發和兒科臨床試驗發展方面發揮著重要作用。值得關注的是，企業開展的、產品類型為藥物的兒科臨床試驗數量較少且在某些兒科疾病領域的研究存在不足，凸顯了加強兒童藥物臨床試驗的迫切性，這為兒科臨床試驗政策的制定提供了重要的背景資料。
由企業發起兒科臨床試驗與非企業研究者發起的兒科臨床試驗存在區別。法國一項研究結果顯示，企業發起的兒科臨床試驗多中心試驗、隨機化試驗、雙盲試驗的比例均高于機構發起的兒科臨床試驗[29]。從試驗結果來看，企業和非企業研究者發起的干預性兒科臨床試驗報道的陽性結果比例均高于陰性結果，這可能是因為公開發布的期刊更傾向于接受和發布陽性結果。與非企業研究者發起的試驗相比，企業發起的試驗報道的陽性結果更多，這與之前的研究結果一致[34-35]，也說明企業發起的臨床試驗可能增加了利益沖突和發表偏倚的潛在風險[36]。因此，制定更加嚴格的試驗報告準則，促進結果報告的透明，以提高試驗結果的客觀性顯得尤為必要。
本研究的局限性：首先，本研究僅針對已完成且研究對象為兒童的臨床試驗，在搜集、篩選試驗時設置的條件嚴格，納入研究數量有限。其次，本研究并未探究我國兒科臨床試驗地域分布公平性、兒童藥物創新性不足和重復研發、政策頒布所產生影響或效果存在滯后性等問題。此外，本研究并未對企業和非企業研究者發起的兒科臨床試驗的區別進行系統性分析。
未來，需要進一步激勵企業，在考慮兒科藥物的銷量和研發可行性的前提下[37]，爭取政策支持，從而開展更多高質量的兒科臨床試驗，試驗發起者則需要提高注冊意識、優化試驗設計，共同構建安全、高效的兒童臨床研究平臺。未來仍需全面比較企業和非企業研究者發起兒科臨床試驗特征的區別，相互借鑒兩者的試驗設計和結果。此外，還應建立倫理教育體系[38]，完善監管框架，并加強國際合作，以提升國內兒科藥物研發的水平，使其與發達國家接軌。
