引用本文： 張欣悅, 銀子涵, 李雅琴, 夏嫚澤, 陳正紅, 趙凌, 梁繁榮. 針刺干預阿爾茨海默病臨床研究的范圍綜述. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(7): 783-789. doi: 10.7507/1672-2531.202302007 復制
我國目前已是世界上癡呆患者最多的國家，據報道癡呆患者死亡率隨年齡增長而增加[1]，并在85歲及以上人群中達到高峰[2]，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是癡呆中最常見的類型，其主要有認知功能下降、日常生活能力減退、精神行為癥狀三大癥候群[3]，嚴重影響患者的身心健康和生活質量。同時，隨著AD患者人數的持續增多，有研究預計到2050年我國AD患者將超過2 000萬人，治療費用將超過18 000億美元[4]。因此，隨著患者及社會的經濟負擔日趨加重，AD已成為嚴重危害我國人民健康的重大疾病和社會問題。
AD的發病機制尚未完全明確[5]，目前指南推薦藥物的療效也十分有限[6]，且有較明顯的不良反應[7-8]。針刺作為傳統的中醫藥療法，是認知、精神和行為障礙類疾病重要的治療手段[4]，在臨床上廣泛用于治療AD[9-10]，目前對針刺干預AD的作用機制研究也不斷深入[5]。現有系統評價[11-13]認為，針刺聯合藥物相對于單一使用藥物治療對AD患者更有益處。然而，當前仍缺乏綜合、全面的研究，極大地限制了臨床實踐及未來研究開展。而范圍綜述[14-15]可明確某一領域的研究情況[16]，故本研究利用范圍綜述的方法了解針刺干預AD的臨床研究現況及存在問題，為針刺在該領域的發展提供證據和信息支持。
本研究采用Arksey和O’ Malley的范圍綜述分析框架[17]和PRISMA工作組于2018年發布的范圍綜述報告聲明（PRISMA extension for scoping reviews，PRISMAScR）[18]的條目進行撰寫。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
臨床研究，包括隨機對照試驗、非隨機對照試驗、隊列研究、病例-對照、病例系列、個案報告和橫斷面研究等。
1.1.2 研究對象
明確診斷為AD的患者，其性別、年齡和種族不限。
1.1.3 結局指標
療效評價指標明確，有終點判斷指標。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文或所需數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、Web of Science、PubMed、EMbase、Cochrane Library數據庫及ClinicalTrials.gov、ChiCTR臨床試驗注冊平臺，搜集針刺治療AD的臨床研究，檢索時限均從建庫至2022年5月14日。檢索采取主題詞與自由詞結合的方式，中文數據庫檢索式以CNKI為例，英文數據庫檢索式以PubMed為例，見附件表1和表2。
1.3 文獻篩選和資料提取
2名研究者參與文獻篩選與信息提取，根據預先確定的文獻納入與排除標準各自獨立篩選文獻并提取信息，遇到分歧時由第三位研究者進行裁決。運用NoteExpress v3.3.0.8102對文獻進行管理，根據文獻題目和作者信息進行查重后，通過閱讀文獻題目和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：作者、發表年份、研究類型、疾病分型（輕度、中度、重度）、西醫診斷標準、中醫診斷標準、中醫辨證分型、樣本量、干預措施（普通針刺、特殊方案針刺、特殊部位針刺、聯合針刺）[19]、干預療程、結局指標等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
范圍綜述是一種知識綜合方法，目前對納入信息的類型和質量都不做嚴格要求[20-21]。并且Arksey和O’ Malley的范圍綜述分析框架[17]和2018年的范圍綜述PRISMAScR聲明[18]均未明確要求進行偏倚風險評價，故本研究未對納入研究進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
分析臨床研究的發表年度趨勢、臨床研究類型、疾病嚴重程度和中醫辨證分型、臨床研究樣本量、針刺干預方案、針刺干預療程、結局指標等。根據是否運用常規針刺，針刺干預AD可分為普通針刺法（毫針針刺法）和特殊針刺法兩類。根據采用針刺工具和選用針刺部位的不同，特殊針刺法又可分為特殊部位針刺法（包括頭部、眼部、頸部、腹部、腕踝部等）和特殊方案針刺法（包括經驗針刺方案、電針、溫針灸、火針、耳針、掀針、穴位埋線、穴位注射、穴位指針、梅花針、輸刺、回陽九針、平衡針灸、皮膚針等）[19]。
此外，根據是否聯合運用其他中醫、西醫、中西醫結合治療、非藥物治療，可對臨床研究進一步分類，聯合的其他中醫療法包括中藥湯劑、中成藥、推拿、艾灸、拔罐、刮痧、穴位貼敷等；西醫療法主要包括西藥、精神療法、經顱磁刺激、超聲波等；非藥物治療主要包括認知康復訓練、音樂療法、書法等。
2 結果
2.1 文獻篩選流程與結果
初步檢索文獻4 184篇，包括CNKI（n=1 329）、WanFang Data（n=1 202）、VIP（n=347）、CBM（n=363）、Web of Science（n=340）、PubMed（n=329）、EMbase（n=268）、Cochrane Library（n=6）、ClinicalTrials.gov（n=2）和ChiCTR（n=5），經逐層篩選后，最終納入226項研究，文獻篩選流程與結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見附件表3。共納入226項臨床研究，包括中文研究220項（97%），英文研究6項（3%）。其中171項（76%）研究發表在2013年及以后，2018―2022年發表的研究為92項（41%）。在研究設計方面，大多數研究（192項，85%）采用隨機對照試驗設計，有25項研究（11%）為非隨機同期對照試驗。在樣本量方面，樣本量≥200例的研究僅有4項（1%），大多數研究（191項，85%）的樣本量在30～150例之間，還有27項研究（12%）的樣本量<30例。在疾病嚴重程度方面，進行了明確分度的研究有56項（25%），未明確分度的研究有170項（75%）。在中醫辨證分型方面，有明確證型的研究為54項（24%），未明確證型的研究有172項（76%）。在干預療程方面，絕大多數研究描述了干預療程，療程<28天的研究僅有13項（6%），28天≤療程<168天的研究有183項（81%）。此外，有12項（5%）研究關注AD伴有其他明顯癥狀或疾病的患者，其中6項研究[22-27]重點關注AD伴有睡眠障礙，5項研究[28-32]重點關注AD伴有抑郁，1項研究[33]重點關注AD伴有尿失禁。
2.3 針刺治療方案
對226項臨床研究的針刺干預方案進行分析（附件表4）。氣泡圖結果顯示目前針刺干預AD的研究以普通針刺法為主，共計129項（57%），其中普通針刺聯合其他中醫療法占比最多為41項（32%）；特殊部位針刺法19項（8%），特殊方案針刺法70項（31%）；聯合針刺方案中以普通針刺法聯合特殊方案針刺法為主，共計5項（2%），見圖1。
圖1
226篇臨床研究針刺干預方案氣泡圖
橫軸代表針刺法；縱軸代表聯合治療；圖中氣泡大小、數字代表研究的數量。
在70項特殊方案針刺法研究中，可分為11種特殊方案針刺，其中特殊針刺方案中運用電針干預AD的研究數量最多，共計31項（44%）；其次為經驗針刺方案干預AD，共計19項（27%）。
2.4 結局指標
參考AD藥物臨床試驗常用療效評價指標[34]對226項臨床研究中出現的結局指標特征進行分類，分為12類，包括：臨床有效率、中醫癥狀體征、認知評價、整體癡呆評價、活動功能評價、神經精神癥狀評價、生活質量評價、腦脊液和血液生物標記、神經影像學標記、腦血管檢查、不良反應、不良事件，見附件表5。
因采取同一種治療措施的不同研究的臨床療效結果相近，且單純普通針刺干預措施在結局指標的評價結果差異較小。本研究著重關注70項特殊針刺方案的結局指標，氣泡圖分析結果發現，特殊針刺方案的研究主要集中在認知評價、臨床有效率、活動功能評價、腦脊液和血液生物標記、不良反應，而對神經精神癥狀評價、生活質量評價、中醫癥狀體征、神經影像學標記、整體評價、腦血管檢查等結局指標關注較少（圖2）。
圖2
70篇特殊針刺方案干預AD研究結局指標氣泡圖
橫軸代表結局指標；縱軸代表特殊干預措施；圖中氣泡大小、數字代表納入研究的數量。
2.5 針刺干預AD的臨床療效
縱觀近年臨床研究，針刺作為一種有效的中醫治療方法，在干預AD方面受到了越來越多的關注。目前多個較大樣本的RCT顯示針刺治療AD有效，如王斕等[35]將380例AD患者隨機分為頭針聯用康復訓練（試驗）組和康復訓練（對照）組，干預12周后發現試驗組MoCA、HDS評分優于對照組。梁瑞景等[36]對觀察組100例AD患者采用口服多奈哌齊片并加用復方蓯蓉益智膠囊和針刺，對照組100例AD患者只口服西藥，持續24周治療后觀察組的MMSE、ADL評分高于對照組，且情感障礙、焦慮與恐懼、幻覺等精神行為癥狀評分低于對照組。趙玉曉等[37]將120例輕、中度AD患者隨機分為兩組，治療組在對照組基礎上加用電針治療，并在電針期間為患者播放音樂，對照組予常規護理和認知訓練，持續4周治療后兩組MMSE、MoCA、ADL和BEHAVE-AD評分均高于治療前，但治療組更優于對照組。以上研究結果顯示針刺干預AD有利于提高患者的認知功能、日常生活能力，改善精神行為狀態。Qi等[38]的系統評價結果認為針刺在治療AD方面，與西藥相比，其有效率、MMSE、ADL和ADAS-cog更優異。2020年Wang等[11]的系統評價認為與單獨藥物治療相比，針刺加藥物治療在短期和中期內有利于提高患者的認知功能，中期有利于提高患者日常生活能力。由于針刺療法種類繁多，為探索不同針刺方案的療效，Wang等[39]采用了網狀Meta分析方法，結果發現針刺干預和針刺聯合訓練干預均有利于提高MMSE評分，改善認知功能，針刺與其他療法相結合有更高的整體效益。以上系統評價和Meta分析結果均顯示，針刺療法在AD治療中，既可作為主要治療手段，也可以作為補充治療手段增強療效以改善AD患者的認知功能。
2.6 針刺干預AD的機制
現有研究證實，針刺治療AD不是僅通過一種作用機制實現的，針刺治療具有多層面、多途徑、多靶點作用的優勢[40]，其可能通過調節神經遞質釋放、抑制炎癥反應、改善神經元抗氧化損傷、清除自由基、抑制神經元凋亡、激活海馬蛋白激酶、抑制微管相關蛋白表達[41]等多途徑實現干預。針刺治療AD的神經影像學研究也從側面證實了這一點[42]。本課題組前期神經影像學系統評價表明，針刺治療AD涉及認知和運動相關網絡的大腦區域，尤其在扣帶回、額中回和小腦[43]。梁肖迪等[44]對針刺治療AD的國內研究進行文獻計量學分析，發現近年熱點詞為音樂電針、預刺激，也是可能出現的研究前沿。Yue等[45]對國外針刺治療AD的文獻計量學分析表明，該領域研究熱點是AD患者腦功能變化和針刺改善認知的機制，研究前沿可能是針刺與多奈哌齊和不同頻率電針的療效比較。目前，基于臨床研究的針刺干預AD的機制研究復雜多樣，也是該領域的研究熱點，但至今結論尚不一致。
2.7 針刺干預AD的穴位選擇
臨床上針刺干預AD中醫治法多樣，包括通督啟神法[46]、益腎調督法[47]、益髓通竅法[48]、益智四項頭針法[49]、三焦針法[50]等。然而不適當的穴位選擇可誘導負面作用，故針刺干預AD的穴位選擇也是學者關注的重點，王玉情等[51]對國內針刺治療AD的腧穴譜進行研究后發現，發現百會、四神聰、足三里、神門、太溪是常選用的腧穴；督脈、足太陽膀胱經、足少陽膽經是選用頻率前三的經脈。Wang等[52]對國內外針刺干預AD的RCT的穴位進行關聯規則分析，發現三陰交、天柱、神門可作為針刺治療AD的核心穴位。未來對針刺干預AD中醫治法及選穴的深度研究[53]，可為臨床治療、試驗研究提供較優的針灸選穴以及配穴方案。
3 討論
3.1 隨機對照試驗是主要臨床研究類型，但設計多樣性及嚴謹度還有待提高
國際老年癡呆協會在1994年英國愛丁堡第十次會議上將每年9月21確定為世界老年癡呆日[54]。本研究納入的臨床研究最早發表于1995年，說明自1994年起，AD開始得到學界的密切關注。當前常見研究類型中主要為隨機對照試驗，暫無隊列研究、橫斷面研究和病例對照研究。隨機對照試驗是國際公認臨床研究防治方法的金標準，非隨機對照試驗及觀察性研究能反應針刺干預AD的真實療效。但考慮到AD是終身進行性疾病，未來應更多進行基于真實世界數據的長期、大樣本真實世界研究。此外，超過一半的臨床研究樣本量在60～100例之間，大于200例的大樣本量研究僅有4項，并且有4篇研究樣本量不明確。超過70%研究的干預療程在84～168天之間，但存在6篇研究對干預療程描述不清晰。而明確提出研究AD的嚴重程度的文獻僅有56篇，約占1/4。現有多篇相關系統評價[38, 55-57]均未見報告AD嚴重程度，僅1篇系統評價[11]關注了AD嚴重程度，但納入30個RCT中僅有16個明確說明了AD的嚴重程度。針刺對哪種嚴重程度的AD有效或最有效尚無定論，導致臨床研究結果的臨床推廣性和權威性受限。
3.2 結局指標合理性欠佳，需重視神經精神癥狀、生活質量方面指標
臨床研究中若結局指標選擇不恰當，可導致評價結果無法真正體現出干預措施的實際效果，甚至得出相反的結論[58]，影響臨床決策。對結局指標分析，發現臨床研究對神經精神癥狀評價、生活質量評價、中醫癥狀體征等方面的結局指標關注較少。最新的系統評價再評價研究[59]也發現納入系統評價研究中的主要結局指標為MMSE、ADL、有效率、ADAS-cog、HDS五類，其主要集中在認知、活動功能評價上。眾所周知，AD在認知、日常生活、精神行為三方面有明顯癥狀，而目前臨床研究結局指標對神經精神、生活質量方面關注不足，其結局指標選擇的合理性值得思考。基于臨床研究的針刺干預AD的機制研究雖日漸趨多，但研究仍不深入，無法確定是否具有因果聯系。目前12類結局指標中有5類（認知評價、整體癡呆評價、認知功能評價、神經精神癥狀評價、生活質量評價）主要依靠于量表進行評價，而量表種類繁多，并且同類量表具有多種版本，結局指標的主觀化會給臨床研究帶來較大偏倚風險。
3.3 中醫特性體現不足，缺乏相關權威的中醫標準
針刺是中醫學的重要療法之一，但納入研究進行了中醫辨證分型的較少，且采取中醫辨證分型標準不一，包括《中藥新藥臨床研究指導原則》[60]、《中醫內科學》中癡呆病診斷標準[61]、《中國癡呆診療指南》（2012年）[62]、1990年全國中醫學老年醫學會和中華全國中醫學會內科學制定的《老年癡呆診斷》[63]等。辨證分型標準的差異，或將影響研究結果對實際臨床的適用性，且不利于后續系統評價綜合研究。針刺干預方案以普通針刺法為主，其中以普通針刺聯合其他中醫療法研究最多；特殊針刺方案中運用電針干預AD的研究文獻數量最多，其次為經驗針刺方案。就針刺干預AD的治法原則，多從督脈、腎以及腦的角度進行論治，但選穴仍亟需標準化。研究中對于中醫特色的評價指標、和對不同干預措施特異性評價指標關注較少，中醫藥具有動態變化的特點[64]，普通針刺與特殊針刺具有差異性，而單一的中醫癥狀體征結局指標難以體現對整體狀態改善和各種針刺干預差異的評估，無法體現中醫針刺干預的特色及優勢。
3.4 建議
結合上述研究結果及討論，對未來該領域研究提供以下建議：① 考慮到AD是終身進行性疾病，未來應更多進行基于真實世界數據的長期、大樣本真實世界研究；② 不同階段的AD對干預措施反應程度或存在差異，在進行臨床研究時應報告AD的嚴重程度；③ 因中醫學的辨證施治特色，需統一中醫辨證分型標準、穴位選擇，減少其對研究結果造成的差異；④ 注重臨床研究的結局指標的全面性，并選擇能體現中醫特色、針刺特異性的評價指標；⑤ 應規范臨床試驗設計和報告，提高臨床研究質量，為后續研究提供科學、可靠的基礎。
3.5 局限性
目前國內外關于針刺干預AD的相關系統評價研究不少，但暫未有相關范圍綜述。范圍綜述不對納入研究的類型、質量做嚴格要求，更有利于識別現有研究的空白。但本研究也存在局限性：① 檢索數據限制在中、英兩種語言，未對其他語言數據庫進行檢索；② 范圍綜述采取的是描述性總結[65]，雖然在研究過程中進行了充分的討論，遇分歧時并請第三方裁決，但結果仍受主觀性影響。
綜上所述，利用范圍綜述的方法研究發現針刺干預AD臨床研究單一，其設計不一，對AD患者神經精神、生活質量方面關注不足，缺乏相關權威的中醫標準和能體現針刺干預的特色及優勢的結局指標。因此，規范該領域的臨床試驗設計報告，提高臨床研究質量是需要高度引起重視的問題。
我國目前已是世界上癡呆患者最多的國家，據報道癡呆患者死亡率隨年齡增長而增加[1]，并在85歲及以上人群中達到高峰[2]，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是癡呆中最常見的類型，其主要有認知功能下降、日常生活能力減退、精神行為癥狀三大癥候群[3]，嚴重影響患者的身心健康和生活質量。同時，隨著AD患者人數的持續增多，有研究預計到2050年我國AD患者將超過2 000萬人，治療費用將超過18 000億美元[4]。因此，隨著患者及社會的經濟負擔日趨加重，AD已成為嚴重危害我國人民健康的重大疾病和社會問題。
AD的發病機制尚未完全明確[5]，目前指南推薦藥物的療效也十分有限[6]，且有較明顯的不良反應[7-8]。針刺作為傳統的中醫藥療法，是認知、精神和行為障礙類疾病重要的治療手段[4]，在臨床上廣泛用于治療AD[9-10]，目前對針刺干預AD的作用機制研究也不斷深入[5]。現有系統評價[11-13]認為，針刺聯合藥物相對于單一使用藥物治療對AD患者更有益處。然而，當前仍缺乏綜合、全面的研究，極大地限制了臨床實踐及未來研究開展。而范圍綜述[14-15]可明確某一領域的研究情況[16]，故本研究利用范圍綜述的方法了解針刺干預AD的臨床研究現況及存在問題，為針刺在該領域的發展提供證據和信息支持。
本研究采用Arksey和O’ Malley的范圍綜述分析框架[17]和PRISMA工作組于2018年發布的范圍綜述報告聲明（PRISMA extension for scoping reviews，PRISMAScR）[18]的條目進行撰寫。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
臨床研究，包括隨機對照試驗、非隨機對照試驗、隊列研究、病例-對照、病例系列、個案報告和橫斷面研究等。
1.1.2 研究對象
明確診斷為AD的患者，其性別、年齡和種族不限。
1.1.3 結局指標
療效評價指標明確，有終點判斷指標。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文或所需數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、Web of Science、PubMed、EMbase、Cochrane Library數據庫及ClinicalTrials.gov、ChiCTR臨床試驗注冊平臺，搜集針刺治療AD的臨床研究，檢索時限均從建庫至2022年5月14日。檢索采取主題詞與自由詞結合的方式，中文數據庫檢索式以CNKI為例，英文數據庫檢索式以PubMed為例，見附件表1和表2。
1.3 文獻篩選和資料提取
2名研究者參與文獻篩選與信息提取，根據預先確定的文獻納入與排除標準各自獨立篩選文獻并提取信息，遇到分歧時由第三位研究者進行裁決。運用NoteExpress v3.3.0.8102對文獻進行管理，根據文獻題目和作者信息進行查重后，通過閱讀文獻題目和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：作者、發表年份、研究類型、疾病分型（輕度、中度、重度）、西醫診斷標準、中醫診斷標準、中醫辨證分型、樣本量、干預措施（普通針刺、特殊方案針刺、特殊部位針刺、聯合針刺）[19]、干預療程、結局指標等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
范圍綜述是一種知識綜合方法，目前對納入信息的類型和質量都不做嚴格要求[20-21]。并且Arksey和O’ Malley的范圍綜述分析框架[17]和2018年的范圍綜述PRISMAScR聲明[18]均未明確要求進行偏倚風險評價，故本研究未對納入研究進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
分析臨床研究的發表年度趨勢、臨床研究類型、疾病嚴重程度和中醫辨證分型、臨床研究樣本量、針刺干預方案、針刺干預療程、結局指標等。根據是否運用常規針刺，針刺干預AD可分為普通針刺法（毫針針刺法）和特殊針刺法兩類。根據采用針刺工具和選用針刺部位的不同，特殊針刺法又可分為特殊部位針刺法（包括頭部、眼部、頸部、腹部、腕踝部等）和特殊方案針刺法（包括經驗針刺方案、電針、溫針灸、火針、耳針、掀針、穴位埋線、穴位注射、穴位指針、梅花針、輸刺、回陽九針、平衡針灸、皮膚針等）[19]。
此外，根據是否聯合運用其他中醫、西醫、中西醫結合治療、非藥物治療，可對臨床研究進一步分類，聯合的其他中醫療法包括中藥湯劑、中成藥、推拿、艾灸、拔罐、刮痧、穴位貼敷等；西醫療法主要包括西藥、精神療法、經顱磁刺激、超聲波等；非藥物治療主要包括認知康復訓練、音樂療法、書法等。
2 結果
2.1 文獻篩選流程與結果
初步檢索文獻4 184篇，包括CNKI（n=1 329）、WanFang Data（n=1 202）、VIP（n=347）、CBM（n=363）、Web of Science（n=340）、PubMed（n=329）、EMbase（n=268）、Cochrane Library（n=6）、ClinicalTrials.gov（n=2）和ChiCTR（n=5），經逐層篩選后，最終納入226項研究，文獻篩選流程與結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見附件表3。共納入226項臨床研究，包括中文研究220項（97%），英文研究6項（3%）。其中171項（76%）研究發表在2013年及以后，2018―2022年發表的研究為92項（41%）。在研究設計方面，大多數研究（192項，85%）采用隨機對照試驗設計，有25項研究（11%）為非隨機同期對照試驗。在樣本量方面，樣本量≥200例的研究僅有4項（1%），大多數研究（191項，85%）的樣本量在30～150例之間，還有27項研究（12%）的樣本量<30例。在疾病嚴重程度方面，進行了明確分度的研究有56項（25%），未明確分度的研究有170項（75%）。在中醫辨證分型方面，有明確證型的研究為54項（24%），未明確證型的研究有172項（76%）。在干預療程方面，絕大多數研究描述了干預療程，療程<28天的研究僅有13項（6%），28天≤療程<168天的研究有183項（81%）。此外，有12項（5%）研究關注AD伴有其他明顯癥狀或疾病的患者，其中6項研究[22-27]重點關注AD伴有睡眠障礙，5項研究[28-32]重點關注AD伴有抑郁，1項研究[33]重點關注AD伴有尿失禁。
2.3 針刺治療方案
對226項臨床研究的針刺干預方案進行分析（附件表4）。氣泡圖結果顯示目前針刺干預AD的研究以普通針刺法為主，共計129項（57%），其中普通針刺聯合其他中醫療法占比最多為41項（32%）；特殊部位針刺法19項（8%），特殊方案針刺法70項（31%）；聯合針刺方案中以普通針刺法聯合特殊方案針刺法為主，共計5項（2%），見圖1。
圖1
226篇臨床研究針刺干預方案氣泡圖
橫軸代表針刺法；縱軸代表聯合治療；圖中氣泡大小、數字代表研究的數量。
在70項特殊方案針刺法研究中，可分為11種特殊方案針刺，其中特殊針刺方案中運用電針干預AD的研究數量最多，共計31項（44%）；其次為經驗針刺方案干預AD，共計19項（27%）。
2.4 結局指標
參考AD藥物臨床試驗常用療效評價指標[34]對226項臨床研究中出現的結局指標特征進行分類，分為12類，包括：臨床有效率、中醫癥狀體征、認知評價、整體癡呆評價、活動功能評價、神經精神癥狀評價、生活質量評價、腦脊液和血液生物標記、神經影像學標記、腦血管檢查、不良反應、不良事件，見附件表5。
因采取同一種治療措施的不同研究的臨床療效結果相近，且單純普通針刺干預措施在結局指標的評價結果差異較小。本研究著重關注70項特殊針刺方案的結局指標，氣泡圖分析結果發現，特殊針刺方案的研究主要集中在認知評價、臨床有效率、活動功能評價、腦脊液和血液生物標記、不良反應，而對神經精神癥狀評價、生活質量評價、中醫癥狀體征、神經影像學標記、整體評價、腦血管檢查等結局指標關注較少（圖2）。
圖2
70篇特殊針刺方案干預AD研究結局指標氣泡圖
橫軸代表結局指標；縱軸代表特殊干預措施；圖中氣泡大小、數字代表納入研究的數量。
2.5 針刺干預AD的臨床療效
縱觀近年臨床研究，針刺作為一種有效的中醫治療方法，在干預AD方面受到了越來越多的關注。目前多個較大樣本的RCT顯示針刺治療AD有效，如王斕等[35]將380例AD患者隨機分為頭針聯用康復訓練（試驗）組和康復訓練（對照）組，干預12周后發現試驗組MoCA、HDS評分優于對照組。梁瑞景等[36]對觀察組100例AD患者采用口服多奈哌齊片并加用復方蓯蓉益智膠囊和針刺，對照組100例AD患者只口服西藥，持續24周治療后觀察組的MMSE、ADL評分高于對照組，且情感障礙、焦慮與恐懼、幻覺等精神行為癥狀評分低于對照組。趙玉曉等[37]將120例輕、中度AD患者隨機分為兩組，治療組在對照組基礎上加用電針治療，并在電針期間為患者播放音樂，對照組予常規護理和認知訓練，持續4周治療后兩組MMSE、MoCA、ADL和BEHAVE-AD評分均高于治療前，但治療組更優于對照組。以上研究結果顯示針刺干預AD有利于提高患者的認知功能、日常生活能力，改善精神行為狀態。Qi等[38]的系統評價結果認為針刺在治療AD方面，與西藥相比，其有效率、MMSE、ADL和ADAS-cog更優異。2020年Wang等[11]的系統評價認為與單獨藥物治療相比，針刺加藥物治療在短期和中期內有利于提高患者的認知功能，中期有利于提高患者日常生活能力。由于針刺療法種類繁多，為探索不同針刺方案的療效，Wang等[39]采用了網狀Meta分析方法，結果發現針刺干預和針刺聯合訓練干預均有利于提高MMSE評分，改善認知功能，針刺與其他療法相結合有更高的整體效益。以上系統評價和Meta分析結果均顯示，針刺療法在AD治療中，既可作為主要治療手段，也可以作為補充治療手段增強療效以改善AD患者的認知功能。
2.6 針刺干預AD的機制
現有研究證實，針刺治療AD不是僅通過一種作用機制實現的，針刺治療具有多層面、多途徑、多靶點作用的優勢[40]，其可能通過調節神經遞質釋放、抑制炎癥反應、改善神經元抗氧化損傷、清除自由基、抑制神經元凋亡、激活海馬蛋白激酶、抑制微管相關蛋白表達[41]等多途徑實現干預。針刺治療AD的神經影像學研究也從側面證實了這一點[42]。本課題組前期神經影像學系統評價表明，針刺治療AD涉及認知和運動相關網絡的大腦區域，尤其在扣帶回、額中回和小腦[43]。梁肖迪等[44]對針刺治療AD的國內研究進行文獻計量學分析，發現近年熱點詞為音樂電針、預刺激，也是可能出現的研究前沿。Yue等[45]對國外針刺治療AD的文獻計量學分析表明，該領域研究熱點是AD患者腦功能變化和針刺改善認知的機制，研究前沿可能是針刺與多奈哌齊和不同頻率電針的療效比較。目前，基于臨床研究的針刺干預AD的機制研究復雜多樣，也是該領域的研究熱點，但至今結論尚不一致。
2.7 針刺干預AD的穴位選擇
臨床上針刺干預AD中醫治法多樣，包括通督啟神法[46]、益腎調督法[47]、益髓通竅法[48]、益智四項頭針法[49]、三焦針法[50]等。然而不適當的穴位選擇可誘導負面作用，故針刺干預AD的穴位選擇也是學者關注的重點，王玉情等[51]對國內針刺治療AD的腧穴譜進行研究后發現，發現百會、四神聰、足三里、神門、太溪是常選用的腧穴；督脈、足太陽膀胱經、足少陽膽經是選用頻率前三的經脈。Wang等[52]對國內外針刺干預AD的RCT的穴位進行關聯規則分析，發現三陰交、天柱、神門可作為針刺治療AD的核心穴位。未來對針刺干預AD中醫治法及選穴的深度研究[53]，可為臨床治療、試驗研究提供較優的針灸選穴以及配穴方案。
3 討論
3.1 隨機對照試驗是主要臨床研究類型，但設計多樣性及嚴謹度還有待提高
國際老年癡呆協會在1994年英國愛丁堡第十次會議上將每年9月21確定為世界老年癡呆日[54]。本研究納入的臨床研究最早發表于1995年，說明自1994年起，AD開始得到學界的密切關注。當前常見研究類型中主要為隨機對照試驗，暫無隊列研究、橫斷面研究和病例對照研究。隨機對照試驗是國際公認臨床研究防治方法的金標準，非隨機對照試驗及觀察性研究能反應針刺干預AD的真實療效。但考慮到AD是終身進行性疾病，未來應更多進行基于真實世界數據的長期、大樣本真實世界研究。此外，超過一半的臨床研究樣本量在60～100例之間，大于200例的大樣本量研究僅有4項，并且有4篇研究樣本量不明確。超過70%研究的干預療程在84～168天之間，但存在6篇研究對干預療程描述不清晰。而明確提出研究AD的嚴重程度的文獻僅有56篇，約占1/4。現有多篇相關系統評價[38, 55-57]均未見報告AD嚴重程度，僅1篇系統評價[11]關注了AD嚴重程度，但納入30個RCT中僅有16個明確說明了AD的嚴重程度。針刺對哪種嚴重程度的AD有效或最有效尚無定論，導致臨床研究結果的臨床推廣性和權威性受限。
3.2 結局指標合理性欠佳，需重視神經精神癥狀、生活質量方面指標
臨床研究中若結局指標選擇不恰當，可導致評價結果無法真正體現出干預措施的實際效果，甚至得出相反的結論[58]，影響臨床決策。對結局指標分析，發現臨床研究對神經精神癥狀評價、生活質量評價、中醫癥狀體征等方面的結局指標關注較少。最新的系統評價再評價研究[59]也發現納入系統評價研究中的主要結局指標為MMSE、ADL、有效率、ADAS-cog、HDS五類，其主要集中在認知、活動功能評價上。眾所周知，AD在認知、日常生活、精神行為三方面有明顯癥狀，而目前臨床研究結局指標對神經精神、生活質量方面關注不足，其結局指標選擇的合理性值得思考。基于臨床研究的針刺干預AD的機制研究雖日漸趨多，但研究仍不深入，無法確定是否具有因果聯系。目前12類結局指標中有5類（認知評價、整體癡呆評價、認知功能評價、神經精神癥狀評價、生活質量評價）主要依靠于量表進行評價，而量表種類繁多，并且同類量表具有多種版本，結局指標的主觀化會給臨床研究帶來較大偏倚風險。
3.3 中醫特性體現不足，缺乏相關權威的中醫標準
針刺是中醫學的重要療法之一，但納入研究進行了中醫辨證分型的較少，且采取中醫辨證分型標準不一，包括《中藥新藥臨床研究指導原則》[60]、《中醫內科學》中癡呆病診斷標準[61]、《中國癡呆診療指南》（2012年）[62]、1990年全國中醫學老年醫學會和中華全國中醫學會內科學制定的《老年癡呆診斷》[63]等。辨證分型標準的差異，或將影響研究結果對實際臨床的適用性，且不利于后續系統評價綜合研究。針刺干預方案以普通針刺法為主，其中以普通針刺聯合其他中醫療法研究最多；特殊針刺方案中運用電針干預AD的研究文獻數量最多，其次為經驗針刺方案。就針刺干預AD的治法原則，多從督脈、腎以及腦的角度進行論治，但選穴仍亟需標準化。研究中對于中醫特色的評價指標、和對不同干預措施特異性評價指標關注較少，中醫藥具有動態變化的特點[64]，普通針刺與特殊針刺具有差異性，而單一的中醫癥狀體征結局指標難以體現對整體狀態改善和各種針刺干預差異的評估，無法體現中醫針刺干預的特色及優勢。
3.4 建議
結合上述研究結果及討論，對未來該領域研究提供以下建議：① 考慮到AD是終身進行性疾病，未來應更多進行基于真實世界數據的長期、大樣本真實世界研究；② 不同階段的AD對干預措施反應程度或存在差異，在進行臨床研究時應報告AD的嚴重程度；③ 因中醫學的辨證施治特色，需統一中醫辨證分型標準、穴位選擇，減少其對研究結果造成的差異；④ 注重臨床研究的結局指標的全面性，并選擇能體現中醫特色、針刺特異性的評價指標；⑤ 應規范臨床試驗設計和報告，提高臨床研究質量，為后續研究提供科學、可靠的基礎。
3.5 局限性
目前國內外關于針刺干預AD的相關系統評價研究不少，但暫未有相關范圍綜述。范圍綜述不對納入研究的類型、質量做嚴格要求，更有利于識別現有研究的空白。但本研究也存在局限性：① 檢索數據限制在中、英兩種語言，未對其他語言數據庫進行檢索；② 范圍綜述采取的是描述性總結[65]，雖然在研究過程中進行了充分的討論，遇分歧時并請第三方裁決，但結果仍受主觀性影響。
綜上所述，利用范圍綜述的方法研究發現針刺干預AD臨床研究單一，其設計不一，對AD患者神經精神、生活質量方面關注不足，缺乏相關權威的中醫標準和能體現針刺干預的特色及優勢的結局指標。因此，規范該領域的臨床試驗設計報告，提高臨床研究質量是需要高度引起重視的問題。
