引用本文： 郭嬌, 劉璐瑤, 劉新燦. 沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(6): 679-683. doi: 10.7507/1672-2531.202301084 復制
流行病學調查顯示，中國成人高血壓患病率為27.9%，患者人數近3億。我國5次全國范圍的高血壓抽樣調查表明，高血壓患病率呈現總體增高趨勢[1-2]。與歐美地區相比，亞洲地區的高血壓人群發生心血管事件風險更高。近年來，盡管我國的高血壓防治工作取得了顯著進展，但高血壓的知曉率、治療率、控制率依然較低[3]。
沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶（neprilysin，NEP）抑制劑沙庫巴曲和纈沙坦按摩爾比1∶1組成的新型單一共晶體，是心血管領域首個雙活性物質的共晶體[4]。作為全球首個上市的血管緊張素受體NEP抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI），2017年沙庫巴曲纈沙坦以射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）為適應證在中國上市。沙庫巴曲纈沙坦具有增強利尿鈉肽系統（natriuretic peptides system，NPS）作用，同時能夠抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）活性。多項研究表明，沙庫巴曲纈沙坦對原發性高血壓患者具有很好的降壓作用。但其與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotonin Ⅱ receptor blocker，ARB）類藥物比較的優勢尚不清楚。因此，本研究系統評價沙庫巴曲纈沙坦的降壓效果和安全性，旨在為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
符合高血壓診斷標準患者[5]，其年齡、性別、病程、種族和國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用沙庫巴曲纈沙坦治療；對照組采用ARB類藥物治療。
1.1.4 結局指標
① 坐位收縮壓（sitting systolic blood pressure，msSBP）；② 坐位舒張壓（sitting diastolic blood pressure，msDBP）；③ 治療期間藥品不良事件（adverse events，AE）發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不完整的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、ClinicalTrials.gov、CNKI、WanFang Data、CBM數據庫，搜集沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的RCT，檢索時限均為建庫至2022年8月31日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：sacubitril valsartan、entresto、hypertension等；中文檢索詞包括：沙庫巴曲纈沙坦、諾欣妥、高血壓等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具[6-11]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3[12]和Stata 13.0軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）[13]。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小[14]。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。繪制漏斗圖判斷是否存在發表偏倚[15]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻910篇，包括PubMed（n=551）、ClinicalTrials.gov（n=1）、CNKI（n=201）、WanFang Data（n=70）和CBM（n=87）。經逐層篩選后，最終納入11個RCT[16-26]，包括3 564例患者。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 msSBP
共納入11個RCT[16-26]，包括3 564例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：沙庫巴曲纈沙坦組的msSBP低于對照組［MD=?6.85，95%CI（?9.94，?3.76），P<0.01］，差異有統計學意義（表3）。
表3
沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的Meta分析結果
2.3.2 msDBP
共納入11個RCT[16-26]，包括3 564例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：沙庫巴曲纈沙坦組的msDBP低于對照組［MD=?3.70，95%CI（?5.61，?1.79），P<0.01］，差異有統計學意義（表3）。
2.3.3 亞組分析
按照治療時間為12周、對照藥物為纈沙坦或奧美沙坦進行亞組分析，結果顯示，各亞組結果未發生明顯改變，提示沙庫巴曲纈沙坦的療效較穩定（表3）。
2.3.4 不良事件發生率
共納入6個RCT[19-20,22-25]，包括1 039例患者。Meta分析結果顯示：沙庫巴曲纈沙坦與對照組不良事件發生率的差異無統計學意義［RR=1.09，95%CI（0.99，1.20），P=0.09］（表3）。且未見致命性不良事件的報道。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生方向性變化，提示Meta分析結果較穩定。
2.5 發表偏倚
針對msSBP這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大（圖1）。
圖1
針對坐位收縮壓的漏斗圖
3 討論
高血壓是我國城鄉居民心腦血管疾病死亡最主要的危險因素[27]，2017年我國因高血壓死亡的人數達254萬[28]。高血壓作為一種無根治方法的慢性疾病，需要對患者進行有效、長期、全面的血壓管理[29]，而加強患者的自我管理尤為重要。高血壓的治療目前仍以改變生活方式和藥物治療為主，臨床上常根據特殊人群的類型、合并癥選擇有針對性的藥物，進行個體化治療。
RAAS是機體內調控血壓的最重要機制之一，其參與了高血壓的發病過程，同時也是冠狀動脈事件、腦卒中、腎衰竭和心力衰竭的危險因素[30]。血管緊張素Ⅱ是RAAS的主要效應物質，也是已知最強的內源性血管收縮因子之一，有直接促進抗利尿激素分泌的作用，后者通過促進腎小管上皮細胞對水的通透性，從而增加水的重吸收，并促使血管收縮，導致血壓升高。ARB為特異性血管緊張素受體拮抗劑，該藥不僅能較好地阻斷血管緊張素Ⅱ，而且對腎素-血管緊張素系統起到抑制作用，進而選擇性抑制動脈收縮壓及醛固醇，最終發揮降壓作用。NEP是一種重金屬肽酶，除對腦啡肽產生作用外，還通過催化降解利鈉肽、緩激肽、P物質、腎上腺髓質素、神經降壓素、血管緊張素、內皮素等調節血管舒縮的物質，參與血壓的調節，對心血管起到保護作用[31]。因此，沙庫巴曲纈沙坦具有獨特的雙重降壓機制，比單獨使用ARB可以更有效地降低中心主動脈壓力，在強效降壓的同時兼具靶器官保護效應，更適合老年高血壓患者和有高血壓合并癥的人群[32]。
本研究對沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的有效性和安全性進行了系統評價，結果顯示沙庫巴曲纈沙坦與ARB類藥物比較，能明顯降低患者的msSBP和msDBP。同時，根據治療12周、對照組選用纈沙坦或奧美沙坦進行亞組分析，結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦在降低msSBP和msDBP方面均有顯著療效。敏感性分析也顯示結果較穩定。安全性方面，沙庫巴曲纈沙坦不良反應發生率低，未見致命性不良事件發生，提示安全性較高。
本研究的局限性：① 納入研究數量和樣本量較小，影響結果的把握度；② 納入研究的治療周期參差不齊，而高血壓管理是終生的，因此還需要更長周期的觀察結果來證實療效的準確性；③ 本研究納入的對照藥物只有纈沙坦和奧美沙坦，未發現臨床常用的其他ARB類藥物證據，結果不全面；④ 部分納入研究的隨機方法、盲法和分配隱藏不清楚，可能存在實施、測量等偏倚。
當前證據顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓療效確切，不良反應少。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
流行病學調查顯示，中國成人高血壓患病率為27.9%，患者人數近3億。我國5次全國范圍的高血壓抽樣調查表明，高血壓患病率呈現總體增高趨勢[1-2]。與歐美地區相比，亞洲地區的高血壓人群發生心血管事件風險更高。近年來，盡管我國的高血壓防治工作取得了顯著進展，但高血壓的知曉率、治療率、控制率依然較低[3]。
沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶（neprilysin，NEP）抑制劑沙庫巴曲和纈沙坦按摩爾比1∶1組成的新型單一共晶體，是心血管領域首個雙活性物質的共晶體[4]。作為全球首個上市的血管緊張素受體NEP抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI），2017年沙庫巴曲纈沙坦以射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）為適應證在中國上市。沙庫巴曲纈沙坦具有增強利尿鈉肽系統（natriuretic peptides system，NPS）作用，同時能夠抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）活性。多項研究表明，沙庫巴曲纈沙坦對原發性高血壓患者具有很好的降壓作用。但其與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotonin Ⅱ receptor blocker，ARB）類藥物比較的優勢尚不清楚。因此，本研究系統評價沙庫巴曲纈沙坦的降壓效果和安全性，旨在為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
符合高血壓診斷標準患者[5]，其年齡、性別、病程、種族和國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用沙庫巴曲纈沙坦治療；對照組采用ARB類藥物治療。
1.1.4 結局指標
① 坐位收縮壓（sitting systolic blood pressure，msSBP）；② 坐位舒張壓（sitting diastolic blood pressure，msDBP）；③ 治療期間藥品不良事件（adverse events，AE）發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不完整的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、ClinicalTrials.gov、CNKI、WanFang Data、CBM數據庫，搜集沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的RCT，檢索時限均為建庫至2022年8月31日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：sacubitril valsartan、entresto、hypertension等；中文檢索詞包括：沙庫巴曲纈沙坦、諾欣妥、高血壓等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具[6-11]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3[12]和Stata 13.0軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）[13]。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小[14]。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。繪制漏斗圖判斷是否存在發表偏倚[15]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻910篇，包括PubMed（n=551）、ClinicalTrials.gov（n=1）、CNKI（n=201）、WanFang Data（n=70）和CBM（n=87）。經逐層篩選后，最終納入11個RCT[16-26]，包括3 564例患者。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 msSBP
共納入11個RCT[16-26]，包括3 564例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：沙庫巴曲纈沙坦組的msSBP低于對照組［MD=?6.85，95%CI（?9.94，?3.76），P<0.01］，差異有統計學意義（表3）。
表3
沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的Meta分析結果
2.3.2 msDBP
共納入11個RCT[16-26]，包括3 564例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：沙庫巴曲纈沙坦組的msDBP低于對照組［MD=?3.70，95%CI（?5.61，?1.79），P<0.01］，差異有統計學意義（表3）。
2.3.3 亞組分析
按照治療時間為12周、對照藥物為纈沙坦或奧美沙坦進行亞組分析，結果顯示，各亞組結果未發生明顯改變，提示沙庫巴曲纈沙坦的療效較穩定（表3）。
2.3.4 不良事件發生率
共納入6個RCT[19-20,22-25]，包括1 039例患者。Meta分析結果顯示：沙庫巴曲纈沙坦與對照組不良事件發生率的差異無統計學意義［RR=1.09，95%CI（0.99，1.20），P=0.09］（表3）。且未見致命性不良事件的報道。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生方向性變化，提示Meta分析結果較穩定。
2.5 發表偏倚
針對msSBP這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大（圖1）。
圖1
針對坐位收縮壓的漏斗圖
3 討論
高血壓是我國城鄉居民心腦血管疾病死亡最主要的危險因素[27]，2017年我國因高血壓死亡的人數達254萬[28]。高血壓作為一種無根治方法的慢性疾病，需要對患者進行有效、長期、全面的血壓管理[29]，而加強患者的自我管理尤為重要。高血壓的治療目前仍以改變生活方式和藥物治療為主，臨床上常根據特殊人群的類型、合并癥選擇有針對性的藥物，進行個體化治療。
RAAS是機體內調控血壓的最重要機制之一，其參與了高血壓的發病過程，同時也是冠狀動脈事件、腦卒中、腎衰竭和心力衰竭的危險因素[30]。血管緊張素Ⅱ是RAAS的主要效應物質，也是已知最強的內源性血管收縮因子之一，有直接促進抗利尿激素分泌的作用，后者通過促進腎小管上皮細胞對水的通透性，從而增加水的重吸收，并促使血管收縮，導致血壓升高。ARB為特異性血管緊張素受體拮抗劑，該藥不僅能較好地阻斷血管緊張素Ⅱ，而且對腎素-血管緊張素系統起到抑制作用，進而選擇性抑制動脈收縮壓及醛固醇，最終發揮降壓作用。NEP是一種重金屬肽酶，除對腦啡肽產生作用外，還通過催化降解利鈉肽、緩激肽、P物質、腎上腺髓質素、神經降壓素、血管緊張素、內皮素等調節血管舒縮的物質，參與血壓的調節，對心血管起到保護作用[31]。因此，沙庫巴曲纈沙坦具有獨特的雙重降壓機制，比單獨使用ARB可以更有效地降低中心主動脈壓力，在強效降壓的同時兼具靶器官保護效應，更適合老年高血壓患者和有高血壓合并癥的人群[32]。
本研究對沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的有效性和安全性進行了系統評價，結果顯示沙庫巴曲纈沙坦與ARB類藥物比較，能明顯降低患者的msSBP和msDBP。同時，根據治療12周、對照組選用纈沙坦或奧美沙坦進行亞組分析，結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦在降低msSBP和msDBP方面均有顯著療效。敏感性分析也顯示結果較穩定。安全性方面，沙庫巴曲纈沙坦不良反應發生率低，未見致命性不良事件發生，提示安全性較高。
本研究的局限性：① 納入研究數量和樣本量較小，影響結果的把握度；② 納入研究的治療周期參差不齊，而高血壓管理是終生的，因此還需要更長周期的觀察結果來證實療效的準確性；③ 本研究納入的對照藥物只有纈沙坦和奧美沙坦，未發現臨床常用的其他ARB類藥物證據，結果不全面；④ 部分納入研究的隨機方法、盲法和分配隱藏不清楚，可能存在實施、測量等偏倚。
當前證據顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓療效確切，不良反應少。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
