引用本文： 董又鳴, 蕭蕙, 路世龍, 廖穆熙, 葉增杰. 不同方式重復經顱磁刺激聯合SSRI對卒中后抑郁患者干預效果的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(8): 887-893. doi: 10.7507/1672-2531.202301007 復制
卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中患者的常見并發癥之一，約有40%的卒中后患者會產生抑郁情緒。PSD可能會導致患者恢復不佳、住院時間延長、日常生活活動減少，也不利于神經功能恢復[1]。目前，藥物治療是PSD的首選治療方法，其中，SSRI類抗抑郁藥應用廣泛，其可穿透血腦屏障，進入中樞系統，增加大腦自身的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）供給，從而有效緩解患者的抑郁癥狀[2]。但是，抗抑郁藥物治療PSD易出現患者依從性差、副作用多等問題，且僅使用抗抑郁藥很難在較短時間內讓患者的抑郁癥狀得到緩解[3]。而重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種無創性的治療技術，可通過抑制或興奮大腦皮質功能，達到調節大腦神經生理狀態的目的，從而改善腦卒中患者的抑郁癥狀[4-5]。近年來，不斷有研究[6-9]表明rTMS聯合SSRI治療PSD的療效優于單獨使用SSRI。但rTMS存在4種不同刺激方式，即高頻刺激左背外側前額葉（left dorsolateral prefrontal cortex，l-DLPFC）、低頻刺激l-DLPFC、低頻刺激右背外側前額葉（right dorsolateral prefrontal cortex，r-DLPFC）和低頻刺激雙側背外側前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。目前尚無何種刺激方式更優的證據[6,9-10]。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法，比較不同rTMS刺激方式聯合SSRI治療PSD的療效和安全性，以期為臨床實踐提供參考。
本研究方案已在PROSPERO注冊（CRD：42022373823）。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
確診為PSD的患者，診斷需符合中國精神障礙分類與診斷標準（CCMD-3）或國際疾病分類（ICD-10）、美國精神障礙診斷和統計手冊[3]。
1.1.3 干預措施
試驗組：在對照組的基礎上聯合使用不同的rTMS刺激方式；對照組：單獨使用SSRI類抗抑郁藥（包括舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明）。兩組使用的SSRI類抗抑郁藥物相同。
1.1.4 結局指標
① 抑郁評分采用漢密爾頓抑郁量表17項（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）；② 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 結局數據不完整，無法提取有效數據的研究；③ 重復發表的文獻；④ 療程過短（少于4周）；⑤ 非核心期刊發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、CBM和WanFang Data數據庫，搜集與研究目的相關的RCT，檢索時限均為建庫至2022年10月1日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：腦卒中、腦梗死、中風、卒中、腦出血、經顱磁刺激、rTMS、抑郁、抑郁癥、PSD等。英文檢索詞包括：stroke、transcranial magnetic stimulation、depression等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用R 4.2.1軟件getmc、rjags程序包進行網狀Meta分析。通過構建貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅（MCMC）框架來進行數據分析及處理。建立固定及隨機效應模型進行初步擬合，對二分類和連續型的結局，分別選用二項分布和正態分布的似然函數，分析擬合結果的偏差信息準則（deviation information criteria，DIC）和I2對模型擬合程度進行判斷，從而確定最優模型。后續分析中對結局指標中的二分類變量和連續型變量分別采用比值比（odds ratio，OR）和均數差（mean difference，MD）以及95%可信區間（confidence interval，CI）進行分析，檢驗水準為α=0.05。利用節點分裂法確定直接證據和間接證據之間的一致性。使用累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）對不同刺激方式效果進行排序[11-12]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻1 820篇，包括PubMed（n=16）、EMbase（n=469）、Cochrane Library（n=35）、Web of Science（n=255）、CNKI（n=316）、VIP（n=206）、CBM（n=271）和WanFang Data（n=252）。經過逐層篩選后，最終納入25個RCT[2,6-8,10,13-32]。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入研究的偏倚風險評價結果見圖1。
圖1
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 網狀Meta分析結果
2.4.1 網狀關系圖
以HAMD-17評分為例，其網狀關系圖見圖2。
圖2
不同方式重復經顱磁刺激聯合SSRI治療卒中后抑郁的網絡關系圖
S：SSRI類抗抑郁藥；A+S：高頻rTMS刺激左側前額葉背外側聯合SSRI；B+S：低頻rTMS刺激右側前額葉背外側聯合SSRI；C+S：低頻rTMS刺激左側前額葉背外側聯合SSRI；D+S：低頻rTMS刺激雙側前額葉背外側聯合SSRI。
2.4.2 模型選擇
對兩個結局指標均采用固定及隨機效應模型進行擬合，各模型鏈數均為4，迭代次數為50 000次，其中前20 000次為退火來消除初始值的影響，后30 000次用于抽樣，步長為1，結果顯示，2個結局指標采用隨機效應模型時，各研究間無明顯異質性，各模型計算規模縮減因子均接近1，分析結果可信度高。
2.4.3 不一致性檢驗
兩種結局指標均形成1個閉環，使用節點分裂法進行不一致性檢驗，結果顯示PHAMD-17=0.258，P不良反應發生率=0.387，提示兩種結局指標的一致性均良好。
2.4.4 網狀Meta分析結果
2.4.4.1 HAMD-17評分
和單獨使用SSRI相比，高頻rTMS刺激l-DLPFC聯合SSRI、低頻rTMS刺激r-DLPFC聯合SSRI、低頻rTMS刺激l-DLPFC聯合SSRI、低頻rTMS刺激雙側DLPFC聯合SSRI均更有利于抑郁癥狀的緩解，差異具有統計學意義（P<0.05），但不同刺激方式之間的差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。
表2
HAMD-17評分的網狀Meta分析結果［MD（95%CI）］
2.4.4.2 不良反應發生率
4種rTMS刺激方式聯合SSRI與單獨使用SSRI不良反應發生率的差異無統計學意義（P>0.05），不同刺激方式之間的差異也無統計學意義（P>0.05）（表3）。
表3
不良反應發生率的網狀Meta分析結果［OR（95%CI）］
2.4.5 累積排序概率結果
繪制的SUCRA曲線見圖3，最佳概率排序依次為：HAMD-17評分指標：低頻rTMS刺激雙側DLPFC聯合SSRI（88.9%）>低頻rTMS刺激l-DLPFC聯合SSRI（63.1%）>高頻rTMS刺激l-DLPFC聯合SSRI（57.1%）>低頻rTMS刺激r-DLPFC聯合SSRI（40.4%）>SSRI（2.23%）。不良反應發生率：低頻rTMS刺激l-DLPFC聯合SSRI（85.76%）>高頻rTMS刺激l-DLPFC聯合SSRI（63.7%）>低頻rTMS刺激雙側DLPFC聯合SSRI（41.5%）>低頻rTMS刺激r-DLPFC聯合SSRI（39.1%）>SSRI（22.5%）。
圖3
不同方式重復經顱磁刺激聯合SSRI治療卒中后抑郁的SUCRA曲線
a：漢密爾頓抑郁量表17項（HAMD-17）；b：不良反應發生率。
2.5 發表偏倚
針對HAMD-17評分結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示出不完全的對稱性，且有研究點位于漏斗外部，說明可能存在一定的發表偏倚和小樣本效應（圖4）。
圖4
針對漢密爾頓抑郁量表17項評分的漏斗圖
3 討論
PSD作為卒中后常見的情感障礙，其確切的發病機制尚不清楚。通過rTMS治療，可在中樞神經系統內產生感應電流，激活神經元，并引發軸突內的微觀變化，從而影響皮質的興奮性和局部代謝，進而增加受損腦神經信號的傳入，促進乙酰膽堿能神經遞質的釋放，有效改善腦卒中患者抑郁狀態[14,33-34]。rTMS的頻率可分為兩大類，一類為低頻刺激（頻率≤1 Hz），另一類為高頻刺激（刺激頻率>1 Hz）[35]。高頻rTMS通過興奮大腦皮質的左側前額葉背外側區神經細胞，進而參與正性情緒的調節，低頻rTMS通過抑制大腦皮質的右側前額葉背外側區神經細胞，進而參與負性情緒的調節[8]。經顱磁刺激治療同一種疾病，設定的治療參數或定位不相同，取得的療效也會有所差別[36]。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法，比較不同方式rTMS聯合SSRI對PSD患者干預效果的影響。
本研究結果顯示，在改善PSD情緒方面，rTMS聯合SSRI治療PSD均優于單獨使用SSRI。雖然不同刺激方式之間的差異無統計學意義，但最佳累積概率排序顯示低頻rTMS刺激雙側DLPFC療效更加明顯，這與陳亮等[37]研究結果一致，可能是由于低頻通過脈沖磁場作用于中樞神經系統，運用感應電流調控神經細胞的動作電位，導致神經元興奮性發生改變，從而促進神經網絡的重建，進而減輕患者抑郁癥狀，低頻rTMS刺激雙側DLPFC聯合SSRI，相互補充，互相增效，因此對患者的抑郁癥狀改善效果更佳。有研究[8,25]表明，在短期效應上，低頻rTMS的效果與抗抑郁藥相當，在遠期療效上，低頻rTMS可增加腦血管反應活性，增加神經遞質的傳導功能，減少機體炎性細胞表達，故具有更好的療效。當前臨床常選擇的刺激靶點為DLPFC，主要因為DLPFC為調節情緒的一個主要腦區，且療效已得到臨床證實，但最近也有文獻表明背側前扣帶皮質、內側前額葉皮質、眶額葉皮質等也可有效改善PSD情緒[38-39]。因此，刺激模式與刺激靶點的選擇將成為未來研究不斷深入更新的方向。
本研究結果還顯示，在治療安全性方面，4種rTMS刺激方式聯合SSRI與單獨使用SSRI治療的差異無統計學意義，并且發生不良反應的患者在休息或對癥治療后都完成了后續試驗，表明rTMS治療安全性較好。不同刺激方式的不良反應發生率的差異也無統計學意義，但累積概率排序顯示，低頻rTMS刺激r-DLPFC不良反應發生的概率相對最低，這與牛玉蓮等[18]研究結論一致，可能相較于高頻rTMS，低頻rTMS具有較高的安全性。有專家共識指出，對于具有自殺傾向的抑郁癥患者不建議單獨使用rTMS，聯合治療是更加安全的選擇[33]。因此，在臨床治療中，面對病情較重的PSD患者，在SSRI藥物治療的前提下，選擇低頻rTMS刺激r-DLPFC可能相對更安全。
本研究的局限性：① 僅納入了中文研究，可能影響結果的外推性；② 納入研究數量較少，影響結果的穩定性；③ SSRI的具體藥物種類、藥物劑量等方面存在差異，可能導致臨床異質性。
綜上所述，rTMS聯合SSRI在卒中后抑郁情緒改善方面效果均優于單獨SSRI治療，其中低頻rTMS刺激雙側DLPFC的效果可能最佳。同時，不同刺激方式的安全性均較好。受納入研究質量和數量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中患者的常見并發癥之一，約有40%的卒中后患者會產生抑郁情緒。PSD可能會導致患者恢復不佳、住院時間延長、日常生活活動減少，也不利于神經功能恢復[1]。目前，藥物治療是PSD的首選治療方法，其中，SSRI類抗抑郁藥應用廣泛，其可穿透血腦屏障，進入中樞系統，增加大腦自身的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）供給，從而有效緩解患者的抑郁癥狀[2]。但是，抗抑郁藥物治療PSD易出現患者依從性差、副作用多等問題，且僅使用抗抑郁藥很難在較短時間內讓患者的抑郁癥狀得到緩解[3]。而重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種無創性的治療技術，可通過抑制或興奮大腦皮質功能，達到調節大腦神經生理狀態的目的，從而改善腦卒中患者的抑郁癥狀[4-5]。近年來，不斷有研究[6-9]表明rTMS聯合SSRI治療PSD的療效優于單獨使用SSRI。但rTMS存在4種不同刺激方式，即高頻刺激左背外側前額葉（left dorsolateral prefrontal cortex，l-DLPFC）、低頻刺激l-DLPFC、低頻刺激右背外側前額葉（right dorsolateral prefrontal cortex，r-DLPFC）和低頻刺激雙側背外側前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。目前尚無何種刺激方式更優的證據[6,9-10]。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法，比較不同rTMS刺激方式聯合SSRI治療PSD的療效和安全性，以期為臨床實踐提供參考。
本研究方案已在PROSPERO注冊（CRD：42022373823）。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
確診為PSD的患者，診斷需符合中國精神障礙分類與診斷標準（CCMD-3）或國際疾病分類（ICD-10）、美國精神障礙診斷和統計手冊[3]。
1.1.3 干預措施
試驗組：在對照組的基礎上聯合使用不同的rTMS刺激方式；對照組：單獨使用SSRI類抗抑郁藥（包括舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明）。兩組使用的SSRI類抗抑郁藥物相同。
1.1.4 結局指標
① 抑郁評分采用漢密爾頓抑郁量表17項（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）；② 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 結局數據不完整，無法提取有效數據的研究；③ 重復發表的文獻；④ 療程過短（少于4周）；⑤ 非核心期刊發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、CBM和WanFang Data數據庫，搜集與研究目的相關的RCT，檢索時限均為建庫至2022年10月1日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：腦卒中、腦梗死、中風、卒中、腦出血、經顱磁刺激、rTMS、抑郁、抑郁癥、PSD等。英文檢索詞包括：stroke、transcranial magnetic stimulation、depression等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用R 4.2.1軟件getmc、rjags程序包進行網狀Meta分析。通過構建貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅（MCMC）框架來進行數據分析及處理。建立固定及隨機效應模型進行初步擬合，對二分類和連續型的結局，分別選用二項分布和正態分布的似然函數，分析擬合結果的偏差信息準則（deviation information criteria，DIC）和I2對模型擬合程度進行判斷，從而確定最優模型。后續分析中對結局指標中的二分類變量和連續型變量分別采用比值比（odds ratio，OR）和均數差（mean difference，MD）以及95%可信區間（confidence interval，CI）進行分析，檢驗水準為α=0.05。利用節點分裂法確定直接證據和間接證據之間的一致性。使用累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）對不同刺激方式效果進行排序[11-12]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻1 820篇，包括PubMed（n=16）、EMbase（n=469）、Cochrane Library（n=35）、Web of Science（n=255）、CNKI（n=316）、VIP（n=206）、CBM（n=271）和WanFang Data（n=252）。經過逐層篩選后，最終納入25個RCT[2,6-8,10,13-32]。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入研究的偏倚風險評價結果見圖1。
圖1
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 網狀Meta分析結果
2.4.1 網狀關系圖
以HAMD-17評分為例，其網狀關系圖見圖2。
圖2
不同方式重復經顱磁刺激聯合SSRI治療卒中后抑郁的網絡關系圖
S：SSRI類抗抑郁藥；A+S：高頻rTMS刺激左側前額葉背外側聯合SSRI；B+S：低頻rTMS刺激右側前額葉背外側聯合SSRI；C+S：低頻rTMS刺激左側前額葉背外側聯合SSRI；D+S：低頻rTMS刺激雙側前額葉背外側聯合SSRI。
2.4.2 模型選擇
對兩個結局指標均采用固定及隨機效應模型進行擬合，各模型鏈數均為4，迭代次數為50 000次，其中前20 000次為退火來消除初始值的影響，后30 000次用于抽樣，步長為1，結果顯示，2個結局指標采用隨機效應模型時，各研究間無明顯異質性，各模型計算規模縮減因子均接近1，分析結果可信度高。
2.4.3 不一致性檢驗
兩種結局指標均形成1個閉環，使用節點分裂法進行不一致性檢驗，結果顯示PHAMD-17=0.258，P不良反應發生率=0.387，提示兩種結局指標的一致性均良好。
2.4.4 網狀Meta分析結果
2.4.4.1 HAMD-17評分
和單獨使用SSRI相比，高頻rTMS刺激l-DLPFC聯合SSRI、低頻rTMS刺激r-DLPFC聯合SSRI、低頻rTMS刺激l-DLPFC聯合SSRI、低頻rTMS刺激雙側DLPFC聯合SSRI均更有利于抑郁癥狀的緩解，差異具有統計學意義（P<0.05），但不同刺激方式之間的差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。
表2
HAMD-17評分的網狀Meta分析結果［MD（95%CI）］
2.4.4.2 不良反應發生率
4種rTMS刺激方式聯合SSRI與單獨使用SSRI不良反應發生率的差異無統計學意義（P>0.05），不同刺激方式之間的差異也無統計學意義（P>0.05）（表3）。
表3
不良反應發生率的網狀Meta分析結果［OR（95%CI）］
2.4.5 累積排序概率結果
繪制的SUCRA曲線見圖3，最佳概率排序依次為：HAMD-17評分指標：低頻rTMS刺激雙側DLPFC聯合SSRI（88.9%）>低頻rTMS刺激l-DLPFC聯合SSRI（63.1%）>高頻rTMS刺激l-DLPFC聯合SSRI（57.1%）>低頻rTMS刺激r-DLPFC聯合SSRI（40.4%）>SSRI（2.23%）。不良反應發生率：低頻rTMS刺激l-DLPFC聯合SSRI（85.76%）>高頻rTMS刺激l-DLPFC聯合SSRI（63.7%）>低頻rTMS刺激雙側DLPFC聯合SSRI（41.5%）>低頻rTMS刺激r-DLPFC聯合SSRI（39.1%）>SSRI（22.5%）。
圖3
不同方式重復經顱磁刺激聯合SSRI治療卒中后抑郁的SUCRA曲線
a：漢密爾頓抑郁量表17項（HAMD-17）；b：不良反應發生率。
2.5 發表偏倚
針對HAMD-17評分結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示出不完全的對稱性，且有研究點位于漏斗外部，說明可能存在一定的發表偏倚和小樣本效應（圖4）。
圖4
針對漢密爾頓抑郁量表17項評分的漏斗圖
3 討論
PSD作為卒中后常見的情感障礙，其確切的發病機制尚不清楚。通過rTMS治療，可在中樞神經系統內產生感應電流，激活神經元，并引發軸突內的微觀變化，從而影響皮質的興奮性和局部代謝，進而增加受損腦神經信號的傳入，促進乙酰膽堿能神經遞質的釋放，有效改善腦卒中患者抑郁狀態[14,33-34]。rTMS的頻率可分為兩大類，一類為低頻刺激（頻率≤1 Hz），另一類為高頻刺激（刺激頻率>1 Hz）[35]。高頻rTMS通過興奮大腦皮質的左側前額葉背外側區神經細胞，進而參與正性情緒的調節，低頻rTMS通過抑制大腦皮質的右側前額葉背外側區神經細胞，進而參與負性情緒的調節[8]。經顱磁刺激治療同一種疾病，設定的治療參數或定位不相同，取得的療效也會有所差別[36]。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法，比較不同方式rTMS聯合SSRI對PSD患者干預效果的影響。
本研究結果顯示，在改善PSD情緒方面，rTMS聯合SSRI治療PSD均優于單獨使用SSRI。雖然不同刺激方式之間的差異無統計學意義，但最佳累積概率排序顯示低頻rTMS刺激雙側DLPFC療效更加明顯，這與陳亮等[37]研究結果一致，可能是由于低頻通過脈沖磁場作用于中樞神經系統，運用感應電流調控神經細胞的動作電位，導致神經元興奮性發生改變，從而促進神經網絡的重建，進而減輕患者抑郁癥狀，低頻rTMS刺激雙側DLPFC聯合SSRI，相互補充，互相增效，因此對患者的抑郁癥狀改善效果更佳。有研究[8,25]表明，在短期效應上，低頻rTMS的效果與抗抑郁藥相當，在遠期療效上，低頻rTMS可增加腦血管反應活性，增加神經遞質的傳導功能，減少機體炎性細胞表達，故具有更好的療效。當前臨床常選擇的刺激靶點為DLPFC，主要因為DLPFC為調節情緒的一個主要腦區，且療效已得到臨床證實，但最近也有文獻表明背側前扣帶皮質、內側前額葉皮質、眶額葉皮質等也可有效改善PSD情緒[38-39]。因此，刺激模式與刺激靶點的選擇將成為未來研究不斷深入更新的方向。
本研究結果還顯示，在治療安全性方面，4種rTMS刺激方式聯合SSRI與單獨使用SSRI治療的差異無統計學意義，并且發生不良反應的患者在休息或對癥治療后都完成了后續試驗，表明rTMS治療安全性較好。不同刺激方式的不良反應發生率的差異也無統計學意義，但累積概率排序顯示，低頻rTMS刺激r-DLPFC不良反應發生的概率相對最低，這與牛玉蓮等[18]研究結論一致，可能相較于高頻rTMS，低頻rTMS具有較高的安全性。有專家共識指出，對于具有自殺傾向的抑郁癥患者不建議單獨使用rTMS，聯合治療是更加安全的選擇[33]。因此，在臨床治療中，面對病情較重的PSD患者，在SSRI藥物治療的前提下，選擇低頻rTMS刺激r-DLPFC可能相對更安全。
本研究的局限性：① 僅納入了中文研究，可能影響結果的外推性；② 納入研究數量較少，影響結果的穩定性；③ SSRI的具體藥物種類、藥物劑量等方面存在差異，可能導致臨床異質性。
綜上所述，rTMS聯合SSRI在卒中后抑郁情緒改善方面效果均優于單獨SSRI治療，其中低頻rTMS刺激雙側DLPFC的效果可能最佳。同時，不同刺激方式的安全性均較好。受納入研究質量和數量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
