引用本文： 楊文璐, 萬彬, 趙霞, 謝鵬, 姚蓉, 呂夢玉, 吳春陶, 雷麗梅. 兒童結核性腦膜炎死亡危險因素的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(8): 894-900. doi: 10.7507/1672-2531.202211168 復制
結核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是由結核分枝桿菌侵入蛛網膜下腔導致腦膜發生的結核性炎癥病變，是結核病最嚴重的表現，具有高致殘率、高病死率的特點。兒童結核患者中樞神經系統發育不成熟、血腦屏障功能不完善及免疫力低下，是TBM發病的高危人群[1]。有研究指出，TBM占兒童肺外結核病類型55%以上，病死率為22%左右，是兒童結核病的主要死亡原因[2]。TBM不僅給兒童的生命健康帶來嚴重威脅，也加重了家庭成員的心理壓力和經濟負擔[3]。但臨床上兒童TBM早期表現不典型，且痰液和腦脊液抗酸染色涂片陽性率低，早期診斷困難，故往往治療延遲直接影響預后[4]。因此，早期進行兒童TBM死亡危險因素的評估并及時采取有效干預措施，對改善TBM患兒預后具有重要的現實意義。
此前，國外一項關于兒童TBM預后的系統評價僅分析了不同臨床分期對死亡率的影響，未能更多的解釋造成死亡差異的其他因素[5]。近年來，已有大量研究報道了TBM患兒死亡的危險因素，但各研究結論不一。比如，Rahimi等[6]研究發現男性為兒童TBM死亡的獨立危險因素，而Paganini等[7]和Nataprawira等[8]研究指出不同性別的TBM患兒的死亡風險無明顯差異；Israni等[9]指出卡介苗接種史、意識障礙為兒童TBM死亡的危險因素，但Jadaun等[10]并未發現卡介苗接種史、意識障礙等因素與TBM患兒死亡之間的關系。此外，Nataprawira等[8]和Kelekci等[11]關于結核菌素皮膚試驗結果對TBM患兒死亡的預測呈現截然相反的結論。鑒于既往研究結果差異性較大，兒童TBM的死亡危險因素仍不明確，本研究系統評價兒童TBM的死亡危險因素，以期為臨床早期識別和防治提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
年齡≤18歲，且符合TBM診斷標準的兒童[12]。
1.1.3 研究內容
涉及兒童TBM預后的相關影響因素。
1.1.4 結局指標
死亡率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 信息不全、無法進行數據提取的文獻；④ 無法獲取全文的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EMbase和CINAHL數據庫，搜集有關兒童TBM死亡危險因素的研究，檢索時限均從建庫至2022年10月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：兒童、患兒、小兒、結核性腦膜炎、預后、結局、死亡、影響因素、危險因素、預測因素、相關因素等；英文檢索詞包括：child*、pediatric*、peadiatric*、meningeal tuberculos*、meningitides、tubercul*、TB meningiti*、tubercular meningiti*、tuberculo* meningitides、tuberculo* meningitis、tuberculous hypertrophic pachymeningiti*、pachymeningiti*、tuberculous hypertrophic、outcome、prognosis factor、death等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：題名、納入文獻第一作者、發表年份、國家/地區、研究類型、樣本量、患者年齡、評估時間、結局指標、涉及的影響因素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評價納入研究的偏倚風險[13]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件對提取的數據進行統計學分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，并提供其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性（P>0.1、I2<50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1、I2≥50%），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。對有明顯臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻2 021篇，包括CNKI（n=82）、VIP（n=98）、WanFang Data（n=189）、CBM（n=169）、EMbase（n=414)、Cochrane Library（n=51）、PubMed（n=553）、Web of Science（n=407）和CINAHL（n=58）。經逐層篩選后，最終納入15個研究[2,6-11,14-21]，包括2 597例TBM患兒。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
納入的15項研究[2,6-11,14-21]中，14項研究[2,6,8-11,14-21]報道了未校正OR值，其中未給出OR值的通過計算原始數據得到，8項研究[2,6-8,10,14,18-19]報道了校正OR值。為保證結果的科學性及可靠性，將未校正OR值與校正OR值分開合并，詳見表3。
表3
TBM患兒死亡危險因素Meta分析結果
2.3.1 年齡<5歲
共納入5項研究[8-9,14-15,20]，均報道了未校正OR值。結果顯示：年齡<5歲［OR=1.54，95%CI（0.84，2.79），P=0.16］不是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.2 男性
共納入10項研究[2,6-10,14,18-20]，9項研究[2,6,8-10,14,18-20]報道了未校正OR值，3項研究[6-8]報道了校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示男性［OR=1.38，95%CI（0.83，2.31），P=0.21］不是兒童TBM的死亡危險因素；校正OR值顯示男性［OR=2.41，95%CI（1.61，3.61），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.3 無卡介苗接種史
共納入9項研究[6-11,16,18-19]，8項研究[6,8-11,16,18-19]報道了未校正OR值，4項研究[6-8,10]報道了校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示無卡介苗接種史［OR=2.97，95%CI（1.60，5.51），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素；校正OR值顯示無卡介苗接種史［OR=3.74，95%CI（1.96，7.12），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.4 PPD皮試陰性
共納入4項研究[2,8,11,14]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示PPD皮試陰性［OR=1.33，95%CI（0.41，4.31），P=0.64］不是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.5 臨床分期（Ⅲ期）
共納入9項研究[2,6,8-10,14,18-20]，均報道了未校正OR值，3項研究[6,8,10]報道了校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示臨床分期（Ⅲ期）［OR=4.06，95%CI（2.33，7.06），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素；校正OR值顯示臨床分期（Ⅲ期）［OR=2.04，95%CI（1.26，3.28），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.6 合并HIV感染
共納入4項研究[17-20]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示合并HIV感染［OR=3.28，95%CI（1.20，8.93），P=0.02］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.7 抽搐
共納入6項研究[2,7,10,14,19-20]，4項研究[2,14,19-20]報道了未校正OR值，2項研究[7,10]報道了校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示抽搐［OR=2.12，95%CI（1.40，3.21），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素；校正OR值顯示抽搐［OR=3.61，95%CI（3.31，3.94），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.8 意識障礙
共納入6項研究[2,9-10,14,19-20]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示［OR=3.58，95%CI（2.40，5.34），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.9 腦膜刺激征陽性
共納入4項研究[2,14,19-20]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示腦膜刺激征陽性［OR=1.09，95%CI（0.67，1.78），P=0.72］不是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.10 腦脊液蛋白濃度升高
共納入4項研究[2,14,19-20]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示腦脊液蛋白濃度升高［OR=1.87，95%CI（1.39，2.51），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.11 腦積水
共納入5項研究[2,8-9,14,20]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示腦積水［OR=2.44，95%CI（1.60，3.71），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.12 營養不良
共納入3項研究[9-10,19]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示營養不良［OR=1.83，95%CI（0.88，3.81），P=0.11］不是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.13 結核病接觸史
共納入5項研究[2,9-10,14,19]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示結核病接觸史［OR=1.08，95%CI（0.73，1.58），P=0.70］不是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.14 住院時間（短）
共納入2項研究[2,14]，均報道了校正OR值。結果顯示：校正OR值顯示住院時間短［OR=2.89，95%CI（2.05，4.06），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.15 其他因素
耐多藥結核病[18]、近期體重下降[6]、顱內壓升高[9]、腦脊液乳酸濃度升高[20]、局灶性神經功能障礙[20]、腦膜外病灶[7]、未注射地塞米松[6]、顱內結核瘤[8]、低鈉血癥[21]等因素僅單項研究提及。
2.4 敏感性分析
為了檢驗分析結果的穩定性和可靠性，對所納入研究分別采用固定效應模型和隨機效應模型計算OR值及其95%CI。結果顯示除了未校正OR值合并結果中“性別”、“合并HIV感染”外，其他危險因素改變效應模型后Meta分析結果沒有發生方向性改變，提示結果較為可靠。采用逐一剔除法進行敏感性分析時，發現Rahimi等[6]的研究為“性別”這一危險因素的主要異質性來源，將其剔除后各研究間無異質性（I2=0%，P=0.49），采用固定效應模型進行分析，未校正OR值結果仍顯示“性別”不是兒童TBM的死亡危險因素［OR=1.21，95%CI（0.86，1.70），P=0.28］。而Karande等[19]的研究為“合并HIV感染”這一危險因素的主要異質性來源，將其剔除后各研究間無異質性（I2=0%，P=0.46），采用固定效應模型進行分析，未校正OR值結果再次論證“合并HIV感染”為兒童TBM的死亡危險因素［OR=5.67，95%CI（1.83，17.62），P<0.01］。
3 討論
本研究全面檢索國內外文獻，最終納入15項研究，來自7個國家，包括2 597例TBM患兒。納入研究類型均為隊列研究，具有較強的因果論證強度。納入研究的偏倚風險評分均≥6分，說明方法學質量較高。本研究對納入研究的未校正OR值與校正OR值分開合并；采用敏感性分析探討不同效應模型和單項研究對合并總效應量的影響。結果顯示男性、無卡介苗接種史、臨床分期（Ⅲ期）、合并HIV感染、抽搐、意識障礙、腦脊液蛋白濃度升高、腦積水、住院時間短是兒童TBM死亡的危險因素，而年齡<5歲、PPD皮試陰性、腦膜刺激征陽性、營養不良、結核病接觸史與TBM患兒死亡的相關性仍有待進一步研究。
關于性別因素，本研究未校正OR值結果提示男孩TBM的死亡風險與女孩相同，而校正OR值合并結果顯示男性是TBM患兒的死亡危險因素，可能由于校正后OR值避免了混雜因素的影響。因此，本研究傾向于認為男性可能是兒童TBM的死亡危險因素。對于男性TBM患兒更易發生死亡的原因，有學者認為可能與本身的生物學因素相關，或者歸因于經濟文化等決定因素[8]。此外，Carranza等[22]研究發現男性結核患者血清中的IL-6、IL-8和TNF-α等促炎性介質水平高于女性，可能導致男性患兒更差的臨床結局。
以往研究[23]已證實卡介苗對兒童結核病尤其是重癥結核，如TBM具有一定的保護作用，保護力達80%以上。卡介苗可能在預防感染方面有部分療效，但對TBM的保護作用尚不完全清楚[24]。本研究發現無卡介苗接種史的TBM患兒相比有卡介苗接種史的患兒具有更高的死亡風險，說明卡介苗可能對TBM患兒預后具有一定的保護作用。Daniel等[25]也支持這一觀點。可能因為接種卡介苗后機體產生的記憶T細胞可迅速對結核分支桿菌產生免疫應答，IL-17、IFN-γ等保護性細胞因子濃度升高，提高了機體的免疫保護作用[14]，而未接種者缺乏該保護機制。
合并HIV感染是TBM患兒發生死亡的高風險因素。一項有關TBM患者死亡率的Meta分析顯示，HIV陽性患者的病死率為HIV陰性患者的2倍[26]，楊妮等[27]也發現MTB/HIV雙重感染患者治療期間的病死率明顯高于單純MTB感染者。均與本研究結論一致。這可能是因為HIV感染時CD4+T淋巴細胞水平下降，進一步導致免疫力下降甚至喪失，加速病情惡化，影響了預后。此外，研究發現HIV陽性TBM患兒腦室擴大及腦萎縮的發生率較HIV陰性TBM患兒更高，可能因HIV腦病造成了病情的惡化[17]。但目前兩者相互作用機制并未完全明了，需要研究進一步探索。
抽搐、意識障礙作為兒童TBM的死亡危險因素，可能與兩者均為腦損害嚴重時的臨床表現，且常出現在疾病晚期有關。不少研究已經指出意識改變為TBM預后轉歸的危險因素，臨床上也引入格拉斯哥昏迷評分法評估TBM的嚴重程度及預后，但不同評分值對預后的預測價值尚未明確[28-29]。本研究所納文獻對意識障礙的歸類大多較為籠統，未明確具體評分，僅2項研究明確指出意識障礙的具體得分且兩者不統一，尚不能分亞組進一步分析各程度意識障礙對預后的評估強度，因此有待進一步研究明確。
腦脊液微量蛋白濃度升高、腦積水會導致TBM患兒更差的臨床結局。可能因為腦脊液蛋白水平升高常預示著TBM患兒腦卒中的發生[30]，而TBM合并腦卒中患者的死亡率為未發生腦卒中患者的3倍[31]。此外，最近研究[29]發現腦脊液蛋白濃度更快的正常化與更好的預后有關，這為臨床改善TBM患兒預后提供了新的思路。在腦積水因素上，可能因為腦積水會影響腦組織血氧代謝進一步使腦組織損傷加重[32]，同時使顱內壓增高可發生腦疝壓迫腦干，引起呼吸衰竭增大死亡率[33]。
研究指出TBM臨床分期與患者的短期及長期預后密切相關[34]，本研究結果進一步明確臨床Ⅲ期為TBM患兒死亡的獨立危險因素。另外，在一項納入548例TBM患兒的研究[35]中發現所有Ⅰ期患兒都具有很好的預后，無死亡病例，甚至無神經后遺癥。這提示早期診斷、早期治療對TBM患兒的預后重要性。此外，本研究分析認為住院時間短為TBM患兒死亡的危險因素，可能因為TBM的治療需要遵循規律、全程的抗結核治療原則，而越短的住院時間提示家庭經濟較差，中斷治療等情況，不利于TBM患兒預后。
本研究尚未發現年齡<5歲、PPD皮試陰性、腦膜刺激征陽性、營養不良、結核病接觸史與兒童TBM死亡的關聯性。但有研究[36]指出營養不良的TBM患兒出院時出現不良治療結果的可能性是其他患兒的9倍，與本研究結論不一致，這可能與納入研究較少有關。因此，仍需進一步研究TBM患兒營養不良與死亡的相關性。
此外，本研究結果還顯示耐多藥結核病與TBM患兒死亡相關，目前關于兒童TBM耐藥相關的數據很少，納入研究中僅Seddon等[18]對兒童TBM耐藥情況進行了分析，研究結果顯示耐多藥結核病為死亡的危險因素，而耐異煙肼和藥物敏感的TBM患兒的預后未受影響。這可能因為利福平對降低TBM患兒死亡率有強烈的干預作用，可使死亡率降低50%[24]，而耐多藥結核患兒失去了這一有效治療措施。但本次Meta分析未能對此進行亞組分析，需進一步研究證實。本研究中腦脊液乳酸濃度升高被認為是TBM患兒死亡的危險因素，但Nuwagira等[37]發現腦脊液乳酸水平升高與HIV陽性TBM患者的2周死亡率增加無關。本研究認為未注射地塞米松是TBM患兒的死亡危險因素，一項評價地塞米松在TBM患者中臨床療效的Meta分析也支持該觀點[38]。顱內壓升高、局灶性神經功能障礙、腦膜外病灶、顱內結核瘤被認為與TBM患兒死亡有關，可能與患兒自身病理性損害嚴重有關。同時，本研究中近期體重下降也被認為是TBM患兒死亡的危險因素，但也未能進行亞組分析。本研究中認為低鈉血癥與TBM患兒的死亡無關，但Inamdar等[39]研究發現發生低鈉血癥的TBM患兒院內死亡率比無低鈉血癥的患者高1.5倍。
本研究的局限性：① 納入研究均來自發展中國家，可能存在發表偏倚。② 結局指標的評估時間不完全一致，可能因此存在一定的異質性。③ 部分危險因素相關文獻數量較少，可能會對研究結果存在一定影響。部分因素因相關資料有限無法進行Meta分析，只進行了描述性分析。④ 校正OR值Meta合并部分的文獻數量較少，可能對結果的可靠性產生一定影響。
綜上所述，男性、無卡介苗接種史、臨床分期（Ⅲ期）、合并HIV感染、抽搐、意識障礙、腦脊液蛋白濃度升高、腦積水、住院時間短可能是兒童TBM死亡的危險因素。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
結核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是由結核分枝桿菌侵入蛛網膜下腔導致腦膜發生的結核性炎癥病變，是結核病最嚴重的表現，具有高致殘率、高病死率的特點。兒童結核患者中樞神經系統發育不成熟、血腦屏障功能不完善及免疫力低下，是TBM發病的高危人群[1]。有研究指出，TBM占兒童肺外結核病類型55%以上，病死率為22%左右，是兒童結核病的主要死亡原因[2]。TBM不僅給兒童的生命健康帶來嚴重威脅，也加重了家庭成員的心理壓力和經濟負擔[3]。但臨床上兒童TBM早期表現不典型，且痰液和腦脊液抗酸染色涂片陽性率低，早期診斷困難，故往往治療延遲直接影響預后[4]。因此，早期進行兒童TBM死亡危險因素的評估并及時采取有效干預措施，對改善TBM患兒預后具有重要的現實意義。
此前，國外一項關于兒童TBM預后的系統評價僅分析了不同臨床分期對死亡率的影響，未能更多的解釋造成死亡差異的其他因素[5]。近年來，已有大量研究報道了TBM患兒死亡的危險因素，但各研究結論不一。比如，Rahimi等[6]研究發現男性為兒童TBM死亡的獨立危險因素，而Paganini等[7]和Nataprawira等[8]研究指出不同性別的TBM患兒的死亡風險無明顯差異；Israni等[9]指出卡介苗接種史、意識障礙為兒童TBM死亡的危險因素，但Jadaun等[10]并未發現卡介苗接種史、意識障礙等因素與TBM患兒死亡之間的關系。此外，Nataprawira等[8]和Kelekci等[11]關于結核菌素皮膚試驗結果對TBM患兒死亡的預測呈現截然相反的結論。鑒于既往研究結果差異性較大，兒童TBM的死亡危險因素仍不明確，本研究系統評價兒童TBM的死亡危險因素，以期為臨床早期識別和防治提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
年齡≤18歲，且符合TBM診斷標準的兒童[12]。
1.1.3 研究內容
涉及兒童TBM預后的相關影響因素。
1.1.4 結局指標
死亡率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 信息不全、無法進行數據提取的文獻；④ 無法獲取全文的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EMbase和CINAHL數據庫，搜集有關兒童TBM死亡危險因素的研究，檢索時限均從建庫至2022年10月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：兒童、患兒、小兒、結核性腦膜炎、預后、結局、死亡、影響因素、危險因素、預測因素、相關因素等；英文檢索詞包括：child*、pediatric*、peadiatric*、meningeal tuberculos*、meningitides、tubercul*、TB meningiti*、tubercular meningiti*、tuberculo* meningitides、tuberculo* meningitis、tuberculous hypertrophic pachymeningiti*、pachymeningiti*、tuberculous hypertrophic、outcome、prognosis factor、death等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：題名、納入文獻第一作者、發表年份、國家/地區、研究類型、樣本量、患者年齡、評估時間、結局指標、涉及的影響因素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評價納入研究的偏倚風險[13]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件對提取的數據進行統計學分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，并提供其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性（P>0.1、I2<50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1、I2≥50%），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。對有明顯臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻2 021篇，包括CNKI（n=82）、VIP（n=98）、WanFang Data（n=189）、CBM（n=169）、EMbase（n=414)、Cochrane Library（n=51）、PubMed（n=553）、Web of Science（n=407）和CINAHL（n=58）。經逐層篩選后，最終納入15個研究[2,6-11,14-21]，包括2 597例TBM患兒。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
納入的15項研究[2,6-11,14-21]中，14項研究[2,6,8-11,14-21]報道了未校正OR值，其中未給出OR值的通過計算原始數據得到，8項研究[2,6-8,10,14,18-19]報道了校正OR值。為保證結果的科學性及可靠性，將未校正OR值與校正OR值分開合并，詳見表3。
表3
TBM患兒死亡危險因素Meta分析結果
2.3.1 年齡<5歲
共納入5項研究[8-9,14-15,20]，均報道了未校正OR值。結果顯示：年齡<5歲［OR=1.54，95%CI（0.84，2.79），P=0.16］不是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.2 男性
共納入10項研究[2,6-10,14,18-20]，9項研究[2,6,8-10,14,18-20]報道了未校正OR值，3項研究[6-8]報道了校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示男性［OR=1.38，95%CI（0.83，2.31），P=0.21］不是兒童TBM的死亡危險因素；校正OR值顯示男性［OR=2.41，95%CI（1.61，3.61），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.3 無卡介苗接種史
共納入9項研究[6-11,16,18-19]，8項研究[6,8-11,16,18-19]報道了未校正OR值，4項研究[6-8,10]報道了校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示無卡介苗接種史［OR=2.97，95%CI（1.60，5.51），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素；校正OR值顯示無卡介苗接種史［OR=3.74，95%CI（1.96，7.12），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.4 PPD皮試陰性
共納入4項研究[2,8,11,14]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示PPD皮試陰性［OR=1.33，95%CI（0.41，4.31），P=0.64］不是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.5 臨床分期（Ⅲ期）
共納入9項研究[2,6,8-10,14,18-20]，均報道了未校正OR值，3項研究[6,8,10]報道了校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示臨床分期（Ⅲ期）［OR=4.06，95%CI（2.33，7.06），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素；校正OR值顯示臨床分期（Ⅲ期）［OR=2.04，95%CI（1.26，3.28），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.6 合并HIV感染
共納入4項研究[17-20]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示合并HIV感染［OR=3.28，95%CI（1.20，8.93），P=0.02］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.7 抽搐
共納入6項研究[2,7,10,14,19-20]，4項研究[2,14,19-20]報道了未校正OR值，2項研究[7,10]報道了校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示抽搐［OR=2.12，95%CI（1.40，3.21），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素；校正OR值顯示抽搐［OR=3.61，95%CI（3.31，3.94），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.8 意識障礙
共納入6項研究[2,9-10,14,19-20]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示［OR=3.58，95%CI（2.40，5.34），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.9 腦膜刺激征陽性
共納入4項研究[2,14,19-20]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示腦膜刺激征陽性［OR=1.09，95%CI（0.67，1.78），P=0.72］不是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.10 腦脊液蛋白濃度升高
共納入4項研究[2,14,19-20]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示腦脊液蛋白濃度升高［OR=1.87，95%CI（1.39，2.51），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.11 腦積水
共納入5項研究[2,8-9,14,20]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示腦積水［OR=2.44，95%CI（1.60，3.71），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.12 營養不良
共納入3項研究[9-10,19]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示營養不良［OR=1.83，95%CI（0.88，3.81），P=0.11］不是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.13 結核病接觸史
共納入5項研究[2,9-10,14,19]，均報道了未校正OR值。結果顯示：未校正OR值顯示結核病接觸史［OR=1.08，95%CI（0.73，1.58），P=0.70］不是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.14 住院時間（短）
共納入2項研究[2,14]，均報道了校正OR值。結果顯示：校正OR值顯示住院時間短［OR=2.89，95%CI（2.05，4.06），P<0.01］是兒童TBM的死亡危險因素。
2.3.15 其他因素
耐多藥結核病[18]、近期體重下降[6]、顱內壓升高[9]、腦脊液乳酸濃度升高[20]、局灶性神經功能障礙[20]、腦膜外病灶[7]、未注射地塞米松[6]、顱內結核瘤[8]、低鈉血癥[21]等因素僅單項研究提及。
2.4 敏感性分析
為了檢驗分析結果的穩定性和可靠性，對所納入研究分別采用固定效應模型和隨機效應模型計算OR值及其95%CI。結果顯示除了未校正OR值合并結果中“性別”、“合并HIV感染”外，其他危險因素改變效應模型后Meta分析結果沒有發生方向性改變，提示結果較為可靠。采用逐一剔除法進行敏感性分析時，發現Rahimi等[6]的研究為“性別”這一危險因素的主要異質性來源，將其剔除后各研究間無異質性（I2=0%，P=0.49），采用固定效應模型進行分析，未校正OR值結果仍顯示“性別”不是兒童TBM的死亡危險因素［OR=1.21，95%CI（0.86，1.70），P=0.28］。而Karande等[19]的研究為“合并HIV感染”這一危險因素的主要異質性來源，將其剔除后各研究間無異質性（I2=0%，P=0.46），采用固定效應模型進行分析，未校正OR值結果再次論證“合并HIV感染”為兒童TBM的死亡危險因素［OR=5.67，95%CI（1.83，17.62），P<0.01］。
3 討論
本研究全面檢索國內外文獻，最終納入15項研究，來自7個國家，包括2 597例TBM患兒。納入研究類型均為隊列研究，具有較強的因果論證強度。納入研究的偏倚風險評分均≥6分，說明方法學質量較高。本研究對納入研究的未校正OR值與校正OR值分開合并；采用敏感性分析探討不同效應模型和單項研究對合并總效應量的影響。結果顯示男性、無卡介苗接種史、臨床分期（Ⅲ期）、合并HIV感染、抽搐、意識障礙、腦脊液蛋白濃度升高、腦積水、住院時間短是兒童TBM死亡的危險因素，而年齡<5歲、PPD皮試陰性、腦膜刺激征陽性、營養不良、結核病接觸史與TBM患兒死亡的相關性仍有待進一步研究。
關于性別因素，本研究未校正OR值結果提示男孩TBM的死亡風險與女孩相同，而校正OR值合并結果顯示男性是TBM患兒的死亡危險因素，可能由于校正后OR值避免了混雜因素的影響。因此，本研究傾向于認為男性可能是兒童TBM的死亡危險因素。對于男性TBM患兒更易發生死亡的原因，有學者認為可能與本身的生物學因素相關，或者歸因于經濟文化等決定因素[8]。此外，Carranza等[22]研究發現男性結核患者血清中的IL-6、IL-8和TNF-α等促炎性介質水平高于女性，可能導致男性患兒更差的臨床結局。
以往研究[23]已證實卡介苗對兒童結核病尤其是重癥結核，如TBM具有一定的保護作用，保護力達80%以上。卡介苗可能在預防感染方面有部分療效，但對TBM的保護作用尚不完全清楚[24]。本研究發現無卡介苗接種史的TBM患兒相比有卡介苗接種史的患兒具有更高的死亡風險，說明卡介苗可能對TBM患兒預后具有一定的保護作用。Daniel等[25]也支持這一觀點。可能因為接種卡介苗后機體產生的記憶T細胞可迅速對結核分支桿菌產生免疫應答，IL-17、IFN-γ等保護性細胞因子濃度升高，提高了機體的免疫保護作用[14]，而未接種者缺乏該保護機制。
合并HIV感染是TBM患兒發生死亡的高風險因素。一項有關TBM患者死亡率的Meta分析顯示，HIV陽性患者的病死率為HIV陰性患者的2倍[26]，楊妮等[27]也發現MTB/HIV雙重感染患者治療期間的病死率明顯高于單純MTB感染者。均與本研究結論一致。這可能是因為HIV感染時CD4+T淋巴細胞水平下降，進一步導致免疫力下降甚至喪失，加速病情惡化，影響了預后。此外，研究發現HIV陽性TBM患兒腦室擴大及腦萎縮的發生率較HIV陰性TBM患兒更高，可能因HIV腦病造成了病情的惡化[17]。但目前兩者相互作用機制并未完全明了，需要研究進一步探索。
抽搐、意識障礙作為兒童TBM的死亡危險因素，可能與兩者均為腦損害嚴重時的臨床表現，且常出現在疾病晚期有關。不少研究已經指出意識改變為TBM預后轉歸的危險因素，臨床上也引入格拉斯哥昏迷評分法評估TBM的嚴重程度及預后，但不同評分值對預后的預測價值尚未明確[28-29]。本研究所納文獻對意識障礙的歸類大多較為籠統，未明確具體評分，僅2項研究明確指出意識障礙的具體得分且兩者不統一，尚不能分亞組進一步分析各程度意識障礙對預后的評估強度，因此有待進一步研究明確。
腦脊液微量蛋白濃度升高、腦積水會導致TBM患兒更差的臨床結局。可能因為腦脊液蛋白水平升高常預示著TBM患兒腦卒中的發生[30]，而TBM合并腦卒中患者的死亡率為未發生腦卒中患者的3倍[31]。此外，最近研究[29]發現腦脊液蛋白濃度更快的正常化與更好的預后有關，這為臨床改善TBM患兒預后提供了新的思路。在腦積水因素上，可能因為腦積水會影響腦組織血氧代謝進一步使腦組織損傷加重[32]，同時使顱內壓增高可發生腦疝壓迫腦干，引起呼吸衰竭增大死亡率[33]。
研究指出TBM臨床分期與患者的短期及長期預后密切相關[34]，本研究結果進一步明確臨床Ⅲ期為TBM患兒死亡的獨立危險因素。另外，在一項納入548例TBM患兒的研究[35]中發現所有Ⅰ期患兒都具有很好的預后，無死亡病例，甚至無神經后遺癥。這提示早期診斷、早期治療對TBM患兒的預后重要性。此外，本研究分析認為住院時間短為TBM患兒死亡的危險因素，可能因為TBM的治療需要遵循規律、全程的抗結核治療原則，而越短的住院時間提示家庭經濟較差，中斷治療等情況，不利于TBM患兒預后。
本研究尚未發現年齡<5歲、PPD皮試陰性、腦膜刺激征陽性、營養不良、結核病接觸史與兒童TBM死亡的關聯性。但有研究[36]指出營養不良的TBM患兒出院時出現不良治療結果的可能性是其他患兒的9倍，與本研究結論不一致，這可能與納入研究較少有關。因此，仍需進一步研究TBM患兒營養不良與死亡的相關性。
此外，本研究結果還顯示耐多藥結核病與TBM患兒死亡相關，目前關于兒童TBM耐藥相關的數據很少，納入研究中僅Seddon等[18]對兒童TBM耐藥情況進行了分析，研究結果顯示耐多藥結核病為死亡的危險因素，而耐異煙肼和藥物敏感的TBM患兒的預后未受影響。這可能因為利福平對降低TBM患兒死亡率有強烈的干預作用，可使死亡率降低50%[24]，而耐多藥結核患兒失去了這一有效治療措施。但本次Meta分析未能對此進行亞組分析，需進一步研究證實。本研究中腦脊液乳酸濃度升高被認為是TBM患兒死亡的危險因素，但Nuwagira等[37]發現腦脊液乳酸水平升高與HIV陽性TBM患者的2周死亡率增加無關。本研究認為未注射地塞米松是TBM患兒的死亡危險因素，一項評價地塞米松在TBM患者中臨床療效的Meta分析也支持該觀點[38]。顱內壓升高、局灶性神經功能障礙、腦膜外病灶、顱內結核瘤被認為與TBM患兒死亡有關，可能與患兒自身病理性損害嚴重有關。同時，本研究中近期體重下降也被認為是TBM患兒死亡的危險因素，但也未能進行亞組分析。本研究中認為低鈉血癥與TBM患兒的死亡無關，但Inamdar等[39]研究發現發生低鈉血癥的TBM患兒院內死亡率比無低鈉血癥的患者高1.5倍。
本研究的局限性：① 納入研究均來自發展中國家，可能存在發表偏倚。② 結局指標的評估時間不完全一致，可能因此存在一定的異質性。③ 部分危險因素相關文獻數量較少，可能會對研究結果存在一定影響。部分因素因相關資料有限無法進行Meta分析，只進行了描述性分析。④ 校正OR值Meta合并部分的文獻數量較少，可能對結果的可靠性產生一定影響。
綜上所述，男性、無卡介苗接種史、臨床分期（Ⅲ期）、合并HIV感染、抽搐、意識障礙、腦脊液蛋白濃度升高、腦積水、住院時間短可能是兒童TBM死亡的危險因素。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
