引用本文： 張雅芝, 厲春林, 胡娜, 戚春霞, 鄒宗穎, 王倩云, 胡凱利. 認知干預對腦卒中后輕度認知障礙患者認知功能影響的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(10): 1148-1155. doi: 10.7507/1672-2531.202211125 復制
認知功能是指人類在覺醒狀態下始終存在的各種有意識的精神活動，包括從簡單的對自己和環境的確定、感知、理解、判斷到完成復雜的數學計算等[1]。認知功能障礙泛指各種原因導致的各種程度的認知功能損害，從輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）到癡呆[2]。MCI是認知功能處于正常與癡呆間的一種過渡狀態[1-2]。腦卒中作為一種最常見的腦血管疾病，其發病率正以每年8.7%的速度上升，導致人群的殘疾率高達75%[3-4]。腦卒中患者預后常常并發認知功能障礙，卒中后MCI如不及時有效干預，不僅增加患者罹患癡呆的風險，還對其心理狀態、生活質量、社會關系均造成不同程度的打擊。2016年2月召開的國際卒中會議倡導： “應該將認知障礙的干預和卒中后的其他干預進行有效整合”[4]，可見，尋找有效的腦卒中MCI患者認知干預措施是目前乃至今后需要重點探索的方向。
目前腦卒中患者MCI的干預措施主要包括認知刺激、認知訓練和認知康復，具體如音樂療法、有氧運動、注意力訓練、心理護理等[5-6]。馬錫超等[7]探索了虛擬現實技術對腦卒中后認知功能障礙患者康復效果，朱明躍等[8]探索了經顱磁刺激治療卒中后認知障礙的臨床療效和安全性。然而，以上分析均基于直接的兩兩比較，缺乏整體效果的評價。因此，本研究采用網狀Meta分析方法，比較不同認知干預措施對腦卒中后MCI患者認知功能的影響，以便為臨床應用提供參考。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
納入標準：① 診斷為腦卒中的患者[9]；② 診斷為MCI的患者：認知功能下降但尚未達到癡呆的診斷標準[10]；③ 年齡≥18歲。
1.1.3 干預措施
本研究為試驗組和對照組的比較或試驗組各項認知干預措施的相互比較。試驗組干預措施包括：認知域控制干預、護理干預、計算機認知訓練、虛擬現實（virtual reality，VR）認知訓練、非侵入性神經調控（noninvasive brain stimulation，NIBS）[11]、認知刺激；對照組為常規康復治療及護理、空白對照或安慰劑。其中，認知域控制干預為針對MCI的某一關鍵損傷認知域進行干預，包括計算力、定向力、注意力、記憶力等認知域提升的訓練，工具主要為紙、筆、書本等；護理干預指的是延續性護理、序貫護理、作業治療等護理干預方法，不涉及針對認知域的訓練；計算機認知訓練指的是借助普通計算機設備進行的認知干預；VR認知訓練指借助網絡模擬社會現實生活的認知功能康復訓練軟件、穿戴設備、傳感器、電腦相關多媒體設備等構建的系統進行的認知訓練；NIBS主要指的是經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）；認知刺激指的是運用運動、飲食、睡眠、音樂、心理支持等能夠改善認知和社會功能的刺激形式進行的認知干預。各干預措施之間無交叉重疊。
1.1.4 結局指標
評價患者的認知功能，采用認知功能篩查量表，主要包括簡明精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、洛文斯頓作業療法認知量表（Loewenstein occupational therapy cognitive assessment，LOTCA）、神經行為認知狀態檢查量表（neurobehavioral cognitive status examination，NCSE）等。
1.1.5 排除標準
① 文種為非中、英文；② 重復發表的研究；③ 質量差或存在明顯數據錯誤的研究；④ 無法獲取全文或原始數據，數據不全且聯系作者仍無法獲取，數據格式不吻合且無法轉換的研究；⑤ 會議文獻；⑥ 聯合干預或具體干預方法不明確的研究；⑦ 采用中醫及藥物相關干預的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、SinoMed、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集有關非藥物干預對腦卒中后輕度認知障礙患者認知能力影響的RCT，檢索時限均為建庫至2023年3月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，同時輔以滾雪球檢索，追溯納入研究的參考文獻以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：卒中、中風、腦卒中、腦血管意外、腦中風、腦血管中風、血管意外，腦、偏癱等；認知療法、認知訓練、認知干預、護理干預、認知治療、認知康復、認知強化、認知刺激等；認知功能障礙、輕度認知功能障礙、輕度認知功能損害、輕度認知功能減退、認知減退、認知損害、精神衰退、輕度認知障礙、輕度神經認知障礙等。英文檢索詞包括：cerebrovascular disorders、cerebral vascular disorders、hemiplegia、cerebrovascular、cognitive therapy、cognitive training、cognitive intervention、cognitive rehabilitation、cognitive stimulation、cognitive enrichment、cognitive retraining、cognitive remediation、cognitive methods、cognitive support、cognitive exercise、cognitive strategy、cognitive aid、cognitive dysfunction、mild cognitive impairment、mild cognitive decline、mild cognitive disorder、MCI、pre-dementia、cognitive impairment no dementia、cognitive decline、mild neurocognitive disorder、randomized controlled trial、random、study、trial等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、國家、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括診斷、樣本量、年齡、性別等；③ 干預措施的具體細節：包括干預形式、干預頻率、干預時間及隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 結局指標和結果。數據若無法從原始出版物中提取，則向作者索求，或在其他關聯文獻中搜索。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具[12]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0和OpenBugs 3.2.3軟件進行網狀Meta分析。結局指標為連續性變量，采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和95%可信區間。首先，繪制校正漏斗圖分析發表偏倚，并采用網狀關系圖分析納入文獻是否適合進行網狀Meta分析。其次，進行一致性檢驗及異質性檢驗，當證據網絡存在閉環時，采用節點切割法進行一致性檢驗，P>0.05表示差異無統計學意義，提示直接比較與間接比較之間無顯著不一致，可采用一致性模型進行分析；反之，則采用不一致性模型。通過Stata 16.0軟件繪制預測區間圖比較隨機效應模型和固定效應模型的結果，若結果一致，說明異質性小，若結果不一致，說明異質性較大。第三，采用貝葉斯隨機效應模型進行不同認知干預之間的兩兩比較，P<0.05為差異有統計學意義。對于每個具體的參數而言，其后驗分布的推算都是通過先驗分布放置相對合適的馬爾可夫鏈而運作[13]。本研究在OpenBugs 3.2.3軟件中初始設置了3條馬爾科夫鏈進行模擬，迭代次數為50 000次，前20 000次退火以消除初始值的影響。用視覺來評估軌跡圖和密度圖，觀察Brooks-Gelman-Rubin診斷圖及規模縮減因子（potential scale reduction factor，PSRF），以判定模型的收斂程度。若馬爾科夫鏈條的上下波動較小，趨于穩定水平；密度圖表現為一條基本符合模型預設分布的平滑曲線；縮減因子（shrink factor）的中位值及97.5%值經過迭代后形成的曲線相互擬合并持續穩定且PSRF趨向于1（<1.2），表明構建的模型具有較好的收斂性。最后，采用累計概率圖曲線下面積（surface under the cumulativeranking，SUCRA）[14]比較不同干預措施之間的效果優劣，SUCRA的范圍為0%～100%，SUCRA值越大，提示該干預措施效果越好。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻1 875篇，包括PubMed（n=25）、EMbase（n=323）、Cochrane Library（n=665）、CNKI（n=389）、WanFang Data（n=158）、SinoMed（n=296）和補充檢索（n=19），經逐層篩選后，最終納入72個研究[15-86]，包括4 962例患者。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見附件表1，43項研究[18-25,27-31,34-35,37-39,41-43,46-49,52-53,57-61,64-66,68-73,75-77,80,83]描述了隨機分組的具體方法，其他研究僅提及隨機分組而未具體描述；9項研究[24,58,60,63-66,79,86]提及了分配方式隱藏；3項研究[16,63,65]對患者、試驗人員實施盲法；25項研究[16,24,27,35,38,41-43,57-59,62-65,68,70-76,79,84]報告對研究者采用盲法；7項研究[58,60,64,66,68,84,86]報告了研究對象的失訪率及失訪原因，且結局數據基本完整，其余研究數據均完整；所有研究均報告了主要結局指標及次要結局指標；所有研究兩組基線資料在干預前無統計學差異。納入研究的偏倚風險評價結果見附件表2。
2.3 貝葉斯網狀Meta分析結果
2.3.1 證據網絡
納入研究的網狀關系圖見圖1。
圖1
網絡關系圖
GT：認知域控制干預；NI：護理干預；CbT：計算機認知訓練；VR：虛擬現實認知訓練；NB：非侵入性神經調控；CS：認知刺激；RN：常規康復治療及護理/安慰劑/空白對照。
2.3.2 不一致性檢驗
使用節點劈裂法，對不一致性進行檢驗，結果表明，不一致性均沒有統計學差異（P>0.05），說明一致性良好，因此本研究數據的合并采用一致性模型。
2.3.3 收斂性評價結果
軌跡圖顯示各條MCMC鏈從起始部分已達到穩定融合，重疊面積占鏈波動范圍的大部分，肉眼未識別到單條鏈的波動；密度圖表現為一條基本符合模型預設分布的平滑曲線，收斂程度滿意；診斷圖持續穩定且PSRF為1，模型具有較好的收斂性。由此可見，迭代和退火次數足夠，迭代過程已收斂，模型已收斂到目標分布，該模型能有效預測數據。
2.3.4 認知干預效果分析
Meta分析結果（圖2）顯示：和常規康復治療及護理相比，認知域控制干預對腦卒中后MCI患者認知能力干預效果差異有統計學意義［SMD=?1.28，95%CI（?1.686，?0.90），P<0.05］；計算機認知訓練對腦卒中后MCI患者認知能力干預效果差異有統計學意義［SMD=?1.02，95%CI（?1.51，?0.53），P<0.05］；VR認知訓練對腦卒中后MCI患者認知能力干預效果差異有統計學意義［SMD=?1.20，95%CI（?1.78，?0.62），P<0.05］；NIBS對腦卒中后MCI患者認知能力干預效果差異有統計學意義［SMD=?1.09，95%CI（?1.58，?0.60），P<0.05］；認知刺激對腦卒中后MCI患者認知能力干預效果差異有統計學意義［SMD=?0.94，95%CI（?1.82，?0.07），P<0.05］；護理干預對腦卒中后MCI患者認知能力干預效果差異無統計學意義。6種干預措施相互比較，差異無統計學意義。排序結果（圖3）顯示：認知域控制干預為腦卒中后MCI患者認知能力干預效果最好的措施（SUCRA=0.789），其次分別為VR認知訓練（SUCRA=0.690）、NIBS（SUCRA=0.594）、計算機認知訓練（SUCRA=0.527）、認知刺激（SUCRA=0.489）、護理干預（SUCRA=0.403）。
圖2
Meta分析結果
GT：認知域控制干預；NI：護理干預；CbT：計算機認知訓練；VR：虛擬現實認知訓練；NB：非侵入性神經調控；CS：認知刺激；RN：常規康復治療及護理/安慰劑/空白對照。
圖3
累計概率排序圖
GT：認知域控制干預；NI：護理干預；CbT：計算機認知訓練；VR：虛擬現實認知訓練；NB：非侵入性神經調控；CS：認知刺激；RN：常規康復治療及護理/安慰劑/空白對照。
2.4 發表偏倚檢驗
通過繪制漏斗圖評價發表偏倚，結果圍繞中心線對稱排列，大致分布在總體效應周圍，說明納入研究有較好的分布，納入研究存在發表偏倚的可能性較小。
3 討論
本研究探索了腦卒中后MCI患者非藥物性認知干預的效果，相比較于既往頭對頭的直接比較研究，本研究采用網狀Meta分析，充分利用直接證據和間接證據，并對認知干預措施效果進行分析排序，以異質性、一致性檢驗及偏倚風險分析為前提，通過評估各認知干預措施的相對有效性，分析探索認知領域最佳認知干預措施，能為臨床提供更加整體的參考。盡管所納入研究的質量分級僅有一篇為A級，其余均為B級，分析原因為非藥物干預的非盲性，很難對干預者實施盲法，且納入研究的質量偏倚風險均較低或不明確，因此，本研究納入研究的方法學質量較高，結果可靠。
本研究表明，認知域控制干預對腦卒中后MCI患者認知能力的效果最佳，其次依次為VR認知訓練、NIBS、計算機認知訓練、認知刺激。腦卒中后MCI的臨床表現具有很強的異質性，導致現有的干預方法十分繁雜，不僅有單認知域干預和多認知域干預，還有結合運動或音樂等的綜合模式干預。根據Clare等[6]研究，MCI的認知干預可分為3類：認知訓練、認知刺激和認知康復。在本研究中，認知域控制干預、VR認知訓練、NIBS、計算機認知訓練屬于認知訓練范疇；音樂、飲食、運動等綜合模式干預屬于認知刺激范疇；序貫護理、協助書寫日記等護理干預屬于認知康復范疇。可見，認知訓練效果優于認知刺激，究其原因可能為：認知訓練直接針對損傷的認知域進行修復，主要包括注意力、記憶力、執行力等單認知域或多認知域，符合認知可塑性理論[87]的精髓；而音樂、運動、游戲等認知刺激從改善身體體能、培養積極情緒、維護自尊和自我效能、激發感官等間接方式提升認知水平，且一般需要花費更久的時間和精力，而本文納入研究主要集中在院內，住院時間有限，從而影響效果。此外，在認知訓練范疇，認知域控制干預效果優于VR認知訓練、NIBS、計算機認知訓練，一方面認知域控制干預主要為多認知域干預，更易產生干預的遷移效應[88]；另一方面，VR認知干預作為國內新技術新業務，受軟件、設備、地點、時間等限制，其應用設計還較少，且缺乏本土特色的程序設計，另部分病人易出現頭暈等不良反應，依從性及配合度低[89-91]。計算機認知訓練較VR認知訓練雖然在設備和干預地點上更容易獲得，但是需要達到一定的時間和頻率才易產生積極的作用，且研究表明需多領域綜合認知訓練，能夠更好地全方位刺激大腦區域，從而使大腦得到充分鍛煉，進而取得更好效果[92-93]。NIBS主要通過電磁影響腦代謝神經電活動以及神經遞質變化，進而調節大腦可塑性，最終改善認知，其效果受頻率、作用時間等的影響[8]。
本研究表明，序貫護理、協助書寫日記、延續性護理等護理干預對腦卒中后輕度認知障礙患者認知能力的效果尚不確定。一項多種干預措施對老年癡呆患者認知能力影響的網狀Meta分析[94]顯示，護理干預是最有效的認知干預措施，這與本研究的結果相反，可能與兩者對“護理干預”的定義不同，且研究對象存在差異有關。護理干預雖然采用了一定的模式和方法，但是內容與常規康復類似，均未針對特定認知域進行干預，因此未見明顯的統計學差異。
本研究的局限性：首先，納入的關于認知刺激、護理干預的認知干預措施研究數量相對較少，且大多數研究樣本量較小，三臂研究僅兩項，部分研究未報告隨機序列的產生方式和分配隱藏方法，可能導致偏倚及異質性的產生。其次，納入的大多數研究干預時間有限，且僅隨訪了一次，未觀察到干預措施的長期效應。第三，本研究僅以總體認知功能為結局指標，未探索認知干預對其他結局指標的影響，如生活自理能力、心理等。
綜上所述，認知域控制干預為腦卒中后輕度認知障礙患者認知能力改善的效果最好，護理人員在實施認知干預時，應優先考慮根據患者的認知域受損情況有針對性的提供措施。在后續研究中，需要設計更多的隨機對照試驗來檢驗各認知干預措施的有效性，以提高相關研究的質量，更準確地服務臨床。
認知功能是指人類在覺醒狀態下始終存在的各種有意識的精神活動，包括從簡單的對自己和環境的確定、感知、理解、判斷到完成復雜的數學計算等[1]。認知功能障礙泛指各種原因導致的各種程度的認知功能損害，從輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）到癡呆[2]。MCI是認知功能處于正常與癡呆間的一種過渡狀態[1-2]。腦卒中作為一種最常見的腦血管疾病，其發病率正以每年8.7%的速度上升，導致人群的殘疾率高達75%[3-4]。腦卒中患者預后常常并發認知功能障礙，卒中后MCI如不及時有效干預，不僅增加患者罹患癡呆的風險，還對其心理狀態、生活質量、社會關系均造成不同程度的打擊。2016年2月召開的國際卒中會議倡導： “應該將認知障礙的干預和卒中后的其他干預進行有效整合”[4]，可見，尋找有效的腦卒中MCI患者認知干預措施是目前乃至今后需要重點探索的方向。
目前腦卒中患者MCI的干預措施主要包括認知刺激、認知訓練和認知康復，具體如音樂療法、有氧運動、注意力訓練、心理護理等[5-6]。馬錫超等[7]探索了虛擬現實技術對腦卒中后認知功能障礙患者康復效果，朱明躍等[8]探索了經顱磁刺激治療卒中后認知障礙的臨床療效和安全性。然而，以上分析均基于直接的兩兩比較，缺乏整體效果的評價。因此，本研究采用網狀Meta分析方法，比較不同認知干預措施對腦卒中后MCI患者認知功能的影響，以便為臨床應用提供參考。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
納入標準：① 診斷為腦卒中的患者[9]；② 診斷為MCI的患者：認知功能下降但尚未達到癡呆的診斷標準[10]；③ 年齡≥18歲。
1.1.3 干預措施
本研究為試驗組和對照組的比較或試驗組各項認知干預措施的相互比較。試驗組干預措施包括：認知域控制干預、護理干預、計算機認知訓練、虛擬現實（virtual reality，VR）認知訓練、非侵入性神經調控（noninvasive brain stimulation，NIBS）[11]、認知刺激；對照組為常規康復治療及護理、空白對照或安慰劑。其中，認知域控制干預為針對MCI的某一關鍵損傷認知域進行干預，包括計算力、定向力、注意力、記憶力等認知域提升的訓練，工具主要為紙、筆、書本等；護理干預指的是延續性護理、序貫護理、作業治療等護理干預方法，不涉及針對認知域的訓練；計算機認知訓練指的是借助普通計算機設備進行的認知干預；VR認知訓練指借助網絡模擬社會現實生活的認知功能康復訓練軟件、穿戴設備、傳感器、電腦相關多媒體設備等構建的系統進行的認知訓練；NIBS主要指的是經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）；認知刺激指的是運用運動、飲食、睡眠、音樂、心理支持等能夠改善認知和社會功能的刺激形式進行的認知干預。各干預措施之間無交叉重疊。
1.1.4 結局指標
評價患者的認知功能，采用認知功能篩查量表，主要包括簡明精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、洛文斯頓作業療法認知量表（Loewenstein occupational therapy cognitive assessment，LOTCA）、神經行為認知狀態檢查量表（neurobehavioral cognitive status examination，NCSE）等。
1.1.5 排除標準
① 文種為非中、英文；② 重復發表的研究；③ 質量差或存在明顯數據錯誤的研究；④ 無法獲取全文或原始數據，數據不全且聯系作者仍無法獲取，數據格式不吻合且無法轉換的研究；⑤ 會議文獻；⑥ 聯合干預或具體干預方法不明確的研究；⑦ 采用中醫及藥物相關干預的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、SinoMed、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集有關非藥物干預對腦卒中后輕度認知障礙患者認知能力影響的RCT，檢索時限均為建庫至2023年3月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，同時輔以滾雪球檢索，追溯納入研究的參考文獻以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：卒中、中風、腦卒中、腦血管意外、腦中風、腦血管中風、血管意外，腦、偏癱等；認知療法、認知訓練、認知干預、護理干預、認知治療、認知康復、認知強化、認知刺激等；認知功能障礙、輕度認知功能障礙、輕度認知功能損害、輕度認知功能減退、認知減退、認知損害、精神衰退、輕度認知障礙、輕度神經認知障礙等。英文檢索詞包括：cerebrovascular disorders、cerebral vascular disorders、hemiplegia、cerebrovascular、cognitive therapy、cognitive training、cognitive intervention、cognitive rehabilitation、cognitive stimulation、cognitive enrichment、cognitive retraining、cognitive remediation、cognitive methods、cognitive support、cognitive exercise、cognitive strategy、cognitive aid、cognitive dysfunction、mild cognitive impairment、mild cognitive decline、mild cognitive disorder、MCI、pre-dementia、cognitive impairment no dementia、cognitive decline、mild neurocognitive disorder、randomized controlled trial、random、study、trial等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、國家、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括診斷、樣本量、年齡、性別等；③ 干預措施的具體細節：包括干預形式、干預頻率、干預時間及隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 結局指標和結果。數據若無法從原始出版物中提取，則向作者索求，或在其他關聯文獻中搜索。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具[12]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0和OpenBugs 3.2.3軟件進行網狀Meta分析。結局指標為連續性變量，采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和95%可信區間。首先，繪制校正漏斗圖分析發表偏倚，并采用網狀關系圖分析納入文獻是否適合進行網狀Meta分析。其次，進行一致性檢驗及異質性檢驗，當證據網絡存在閉環時，采用節點切割法進行一致性檢驗，P>0.05表示差異無統計學意義，提示直接比較與間接比較之間無顯著不一致，可采用一致性模型進行分析；反之，則采用不一致性模型。通過Stata 16.0軟件繪制預測區間圖比較隨機效應模型和固定效應模型的結果，若結果一致，說明異質性小，若結果不一致，說明異質性較大。第三，采用貝葉斯隨機效應模型進行不同認知干預之間的兩兩比較，P<0.05為差異有統計學意義。對于每個具體的參數而言，其后驗分布的推算都是通過先驗分布放置相對合適的馬爾可夫鏈而運作[13]。本研究在OpenBugs 3.2.3軟件中初始設置了3條馬爾科夫鏈進行模擬，迭代次數為50 000次，前20 000次退火以消除初始值的影響。用視覺來評估軌跡圖和密度圖，觀察Brooks-Gelman-Rubin診斷圖及規模縮減因子（potential scale reduction factor，PSRF），以判定模型的收斂程度。若馬爾科夫鏈條的上下波動較小，趨于穩定水平；密度圖表現為一條基本符合模型預設分布的平滑曲線；縮減因子（shrink factor）的中位值及97.5%值經過迭代后形成的曲線相互擬合并持續穩定且PSRF趨向于1（<1.2），表明構建的模型具有較好的收斂性。最后，采用累計概率圖曲線下面積（surface under the cumulativeranking，SUCRA）[14]比較不同干預措施之間的效果優劣，SUCRA的范圍為0%～100%，SUCRA值越大，提示該干預措施效果越好。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻1 875篇，包括PubMed（n=25）、EMbase（n=323）、Cochrane Library（n=665）、CNKI（n=389）、WanFang Data（n=158）、SinoMed（n=296）和補充檢索（n=19），經逐層篩選后，最終納入72個研究[15-86]，包括4 962例患者。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見附件表1，43項研究[18-25,27-31,34-35,37-39,41-43,46-49,52-53,57-61,64-66,68-73,75-77,80,83]描述了隨機分組的具體方法，其他研究僅提及隨機分組而未具體描述；9項研究[24,58,60,63-66,79,86]提及了分配方式隱藏；3項研究[16,63,65]對患者、試驗人員實施盲法；25項研究[16,24,27,35,38,41-43,57-59,62-65,68,70-76,79,84]報告對研究者采用盲法；7項研究[58,60,64,66,68,84,86]報告了研究對象的失訪率及失訪原因，且結局數據基本完整，其余研究數據均完整；所有研究均報告了主要結局指標及次要結局指標；所有研究兩組基線資料在干預前無統計學差異。納入研究的偏倚風險評價結果見附件表2。
2.3 貝葉斯網狀Meta分析結果
2.3.1 證據網絡
納入研究的網狀關系圖見圖1。
圖1
網絡關系圖
GT：認知域控制干預；NI：護理干預；CbT：計算機認知訓練；VR：虛擬現實認知訓練；NB：非侵入性神經調控；CS：認知刺激；RN：常規康復治療及護理/安慰劑/空白對照。
2.3.2 不一致性檢驗
使用節點劈裂法，對不一致性進行檢驗，結果表明，不一致性均沒有統計學差異（P>0.05），說明一致性良好，因此本研究數據的合并采用一致性模型。
2.3.3 收斂性評價結果
軌跡圖顯示各條MCMC鏈從起始部分已達到穩定融合，重疊面積占鏈波動范圍的大部分，肉眼未識別到單條鏈的波動；密度圖表現為一條基本符合模型預設分布的平滑曲線，收斂程度滿意；診斷圖持續穩定且PSRF為1，模型具有較好的收斂性。由此可見，迭代和退火次數足夠，迭代過程已收斂，模型已收斂到目標分布，該模型能有效預測數據。
2.3.4 認知干預效果分析
Meta分析結果（圖2）顯示：和常規康復治療及護理相比，認知域控制干預對腦卒中后MCI患者認知能力干預效果差異有統計學意義［SMD=?1.28，95%CI（?1.686，?0.90），P<0.05］；計算機認知訓練對腦卒中后MCI患者認知能力干預效果差異有統計學意義［SMD=?1.02，95%CI（?1.51，?0.53），P<0.05］；VR認知訓練對腦卒中后MCI患者認知能力干預效果差異有統計學意義［SMD=?1.20，95%CI（?1.78，?0.62），P<0.05］；NIBS對腦卒中后MCI患者認知能力干預效果差異有統計學意義［SMD=?1.09，95%CI（?1.58，?0.60），P<0.05］；認知刺激對腦卒中后MCI患者認知能力干預效果差異有統計學意義［SMD=?0.94，95%CI（?1.82，?0.07），P<0.05］；護理干預對腦卒中后MCI患者認知能力干預效果差異無統計學意義。6種干預措施相互比較，差異無統計學意義。排序結果（圖3）顯示：認知域控制干預為腦卒中后MCI患者認知能力干預效果最好的措施（SUCRA=0.789），其次分別為VR認知訓練（SUCRA=0.690）、NIBS（SUCRA=0.594）、計算機認知訓練（SUCRA=0.527）、認知刺激（SUCRA=0.489）、護理干預（SUCRA=0.403）。
圖2
Meta分析結果
GT：認知域控制干預；NI：護理干預；CbT：計算機認知訓練；VR：虛擬現實認知訓練；NB：非侵入性神經調控；CS：認知刺激；RN：常規康復治療及護理/安慰劑/空白對照。
圖3
累計概率排序圖
GT：認知域控制干預；NI：護理干預；CbT：計算機認知訓練；VR：虛擬現實認知訓練；NB：非侵入性神經調控；CS：認知刺激；RN：常規康復治療及護理/安慰劑/空白對照。
2.4 發表偏倚檢驗
通過繪制漏斗圖評價發表偏倚，結果圍繞中心線對稱排列，大致分布在總體效應周圍，說明納入研究有較好的分布，納入研究存在發表偏倚的可能性較小。
3 討論
本研究探索了腦卒中后MCI患者非藥物性認知干預的效果，相比較于既往頭對頭的直接比較研究，本研究采用網狀Meta分析，充分利用直接證據和間接證據，并對認知干預措施效果進行分析排序，以異質性、一致性檢驗及偏倚風險分析為前提，通過評估各認知干預措施的相對有效性，分析探索認知領域最佳認知干預措施，能為臨床提供更加整體的參考。盡管所納入研究的質量分級僅有一篇為A級，其余均為B級，分析原因為非藥物干預的非盲性，很難對干預者實施盲法，且納入研究的質量偏倚風險均較低或不明確，因此，本研究納入研究的方法學質量較高，結果可靠。
本研究表明，認知域控制干預對腦卒中后MCI患者認知能力的效果最佳，其次依次為VR認知訓練、NIBS、計算機認知訓練、認知刺激。腦卒中后MCI的臨床表現具有很強的異質性，導致現有的干預方法十分繁雜，不僅有單認知域干預和多認知域干預，還有結合運動或音樂等的綜合模式干預。根據Clare等[6]研究，MCI的認知干預可分為3類：認知訓練、認知刺激和認知康復。在本研究中，認知域控制干預、VR認知訓練、NIBS、計算機認知訓練屬于認知訓練范疇；音樂、飲食、運動等綜合模式干預屬于認知刺激范疇；序貫護理、協助書寫日記等護理干預屬于認知康復范疇。可見，認知訓練效果優于認知刺激，究其原因可能為：認知訓練直接針對損傷的認知域進行修復，主要包括注意力、記憶力、執行力等單認知域或多認知域，符合認知可塑性理論[87]的精髓；而音樂、運動、游戲等認知刺激從改善身體體能、培養積極情緒、維護自尊和自我效能、激發感官等間接方式提升認知水平，且一般需要花費更久的時間和精力，而本文納入研究主要集中在院內，住院時間有限，從而影響效果。此外，在認知訓練范疇，認知域控制干預效果優于VR認知訓練、NIBS、計算機認知訓練，一方面認知域控制干預主要為多認知域干預，更易產生干預的遷移效應[88]；另一方面，VR認知干預作為國內新技術新業務，受軟件、設備、地點、時間等限制，其應用設計還較少，且缺乏本土特色的程序設計，另部分病人易出現頭暈等不良反應，依從性及配合度低[89-91]。計算機認知訓練較VR認知訓練雖然在設備和干預地點上更容易獲得，但是需要達到一定的時間和頻率才易產生積極的作用，且研究表明需多領域綜合認知訓練，能夠更好地全方位刺激大腦區域，從而使大腦得到充分鍛煉，進而取得更好效果[92-93]。NIBS主要通過電磁影響腦代謝神經電活動以及神經遞質變化，進而調節大腦可塑性，最終改善認知，其效果受頻率、作用時間等的影響[8]。
本研究表明，序貫護理、協助書寫日記、延續性護理等護理干預對腦卒中后輕度認知障礙患者認知能力的效果尚不確定。一項多種干預措施對老年癡呆患者認知能力影響的網狀Meta分析[94]顯示，護理干預是最有效的認知干預措施，這與本研究的結果相反，可能與兩者對“護理干預”的定義不同，且研究對象存在差異有關。護理干預雖然采用了一定的模式和方法，但是內容與常規康復類似，均未針對特定認知域進行干預，因此未見明顯的統計學差異。
本研究的局限性：首先，納入的關于認知刺激、護理干預的認知干預措施研究數量相對較少，且大多數研究樣本量較小，三臂研究僅兩項，部分研究未報告隨機序列的產生方式和分配隱藏方法，可能導致偏倚及異質性的產生。其次，納入的大多數研究干預時間有限，且僅隨訪了一次，未觀察到干預措施的長期效應。第三，本研究僅以總體認知功能為結局指標，未探索認知干預對其他結局指標的影響，如生活自理能力、心理等。
綜上所述，認知域控制干預為腦卒中后輕度認知障礙患者認知能力改善的效果最好，護理人員在實施認知干預時，應優先考慮根據患者的認知域受損情況有針對性的提供措施。在后續研究中，需要設計更多的隨機對照試驗來檢驗各認知干預措施的有效性，以提高相關研究的質量，更準確地服務臨床。
