動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，免疫系統功能變化在其發生發展中發揮了重要作用[1]。炎癥過程涉及動脈粥樣硬化進展的所有階段[2]。動脈粥樣硬化是冠心病的發病基礎，因此冠心病與炎癥、免疫系統有一定的相關性。冠心病在全世界發病率和死亡率均較高，被認為是由脂質驅動的慢性免疫炎癥和纖維增殖性疾病[3]，且有研究證明炎癥生物標志物可獨立于傳統危險因素用于預測冠心病的預后[1]。
系統免疫炎癥指數（systemic immune inflammation index，SII）是評估機體系統性炎癥與免疫反應平衡的新指標，在反映炎癥狀態方面有較好的效果[4]。Hu等[5]最初將SII作為肝癌的新的獨立預后指標，隨后也有研究[6-8]指出SII對冠心病及其預后有一定的預測價值，但尚未達成一致。因此，本研究系統評價SII與冠心病患者預后的相關性，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
冠心病患者，包括心絞痛、心肌梗死、急性冠脈綜合征患者，其種族、國籍不限。
1.1.3 暴露因素
SII水平，按數值分為高SII組和低SII組。SII=（血小板計數×中性粒細胞計數）/淋巴細胞計數。
1.1.4 結局指標
① 主要心血管不良事件（major cardiovascular events，MACE）發生率（包括：心臟驟停、再發急性心梗、再次血運重建、惡性心律失常、腦卒中）；② 全因死亡率；③ 心源性死亡發生率；④ 心衰再住院率（因心力衰竭而再次住院治療）。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法獲得全文或所需數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、VIP、CBM、WanFang Data、PubMed、EMbase、Web of Science、Ovid、Cochrane Library和Scopus數據庫，搜集關于SII對冠心病患者預后影響的隊列研究，檢索時限均從建庫至2022年12月10日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：systemic immune inflammatory index、systemic immune-inflammatory index、SII、systemic-immune-inflammation index、neutrophil platelets/lymphocyte、coronary atherosclerotic heart disease、acute coronary syndrome、myocardial infarct、angina pectoris等；中文檢索詞包括：全身免疫炎癥指數、系統免疫炎癥指數、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性冠脈綜合征、心肌梗死、心絞痛等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基本特征；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[9]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3和Stata 15.0軟件進行數據分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。使用漏斗圖、Begg’s檢驗和Egger’s檢驗來評估發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 166篇，包括PubMed（n=233）、EMbase（n=108）、Cochrane Library（n=41）、Web of Science（n=219）、Ovid（n=80）、Scopus（n=1）、WanFang Data（n=406）、CNKI（n=29）、VIP（n=7）、CBM（n=42）。經逐層篩選后，最終納入7個隊列研究[11-17]，包括18 413例患者。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征和風險評價結果見表1。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 MACE發生率
共納入5個隊列研究[11-15]，包含16 439例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與低水平SII組相比，高水平SII組冠心病患者的MACE發生率更高，差異有統計學意義［OR=2.23，95%Cl（1.51，3.30），P<0.01］（表2）。
表2
系統免疫炎癥指數與冠心病預后關系的Meta分析結果
2.3.2 心衰再住院率
共納入3個隊列研究[11,14-15]，包含10 006例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：兩組心衰再住院率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.3 全因死亡率
共納入4個隊列研究[12,15-17]，包含11 581例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與低水平SII組相比，高水平SII組全因死亡率更高，差異有統計學意義［OR=1.95，95%Cl（1.11，3.40），P=0.02］（表2）。
2.3.4 心源性死亡發生率
共納入5篇隊列研究[11-14,17]，包含14 538例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與低水平SII組相比，高水平SII組心源性死亡發生率更高，差異有統計學意義［OR=2.39，95%Cl（1.47，3.90），P<0.01］（表2）。
2.4 敏感性分析
通過逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析。結果顯示合并效應量未發生明顯變化，提示Meta分析結果較穩定。
2.5 發表偏倚
由于每個結局指標納入研究的數量太少，無法進行發表偏倚檢驗。
3 討論
動脈粥樣硬化性冠狀動脈疾病的發病機制較為復雜，脂質浸潤內膜是公認的機制，然而其發病機制遠不及此。近年來，研究發現由適應性和先天免疫系統的全身和局部激活驅動的冠狀動脈壁慢性炎癥，最終可導致動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，導致血栓形成和心肌梗死[18]。經皮冠狀動脈介入治療后的炎癥反應導致內膜愈合異常，增加了臨床不良事件的風險[19]。目前為止，無論是影像學和其他診斷方法都無法準確檢測經支架植入治療的冠狀動脈炎癥，因此臨床上能夠通過一些指標判斷其炎癥狀態至關重要。
既往研究證明中性粒細胞與淋巴細胞的比例（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）[20]、血小板與淋巴細胞的比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）[21]、單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇的比率（monocyte to high density lipoprotein ratio，MHR）[22]與冠心病患者的死亡率、MACE的發生有關。由于SII整合了血小板、中性粒細胞和淋巴細胞，因此SII綜合反應了血栓形成、炎癥反應和適應性免疫反應的三個方面[23]，Li等[8]認為SII比上述指標更全面。此外，SII與冠脈狹窄程度、冠心病后心房顫動、冠脈造影術后對比劑誘導的急性腎損傷有關[24-27]。
隨著近年來不同領域對SII的研究，已發現SII與癌癥患者的生存率[28-30]、缺血性卒中的不良結局事件[31]等相關，SII升高預示著疾病的預后不良。SII與冠心病患者的預后具有相關性的可能機制涉及中性粒細胞、血小板和淋巴細胞三方面。中性粒細胞方面：① 中性粒細胞分泌炎癥介質，導致血管內皮功能障礙和血管壁變性[32-33]；② 中性粒細胞衍生的蛋白酶和活性氧，導致斑塊不穩定，并且可增加微循環中的血栓形成[6,34]；③ 中性粒細胞已被證明通過觸發平滑肌細胞的裂解和死亡，加劇動脈粥樣硬化晚期的組織損傷和炎癥[27]。血小板可能會釋放一些趨化因子、促炎細胞因子和血小板源性生長因子，促進血管內皮細胞衰竭[32]。此外，中性粒細胞通過與血小板、凝血因子的蛋白水解裂解、凝血酶原分子的釋放和單核細胞浸潤的作用促進動脈粥樣硬化和血栓形成，最終導致心血管事件風險上升[32-33]。相反，淋巴細胞可以調節炎癥細胞，具有抗動脈粥樣硬化的作用[32]。本研究結果顯示：高水平SII與冠心病患者MACE、全因死亡、心源性死亡相關，但炎癥指標是否能作為冠心病的預后指標仍需進一步研究驗證。
本研究的局限性：① 納入研究的數量較少，把握度不足；② 納入研究對高水平SII的定義標準未統一，可能導致異質性；③ 研究間異質性較大，但因為納入研究數量所限，無法進行亞組分析，可能影響結果的準確性。
綜上所述，當前證據表明，高水平SII可增加冠心病患者的MACE、全因死亡和心源性死亡風險。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，免疫系統功能變化在其發生發展中發揮了重要作用[1]。炎癥過程涉及動脈粥樣硬化進展的所有階段[2]。動脈粥樣硬化是冠心病的發病基礎，因此冠心病與炎癥、免疫系統有一定的相關性。冠心病在全世界發病率和死亡率均較高，被認為是由脂質驅動的慢性免疫炎癥和纖維增殖性疾病[3]，且有研究證明炎癥生物標志物可獨立于傳統危險因素用于預測冠心病的預后[1]。
系統免疫炎癥指數（systemic immune inflammation index，SII）是評估機體系統性炎癥與免疫反應平衡的新指標，在反映炎癥狀態方面有較好的效果[4]。Hu等[5]最初將SII作為肝癌的新的獨立預后指標，隨后也有研究[6-8]指出SII對冠心病及其預后有一定的預測價值，但尚未達成一致。因此，本研究系統評價SII與冠心病患者預后的相關性，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
冠心病患者，包括心絞痛、心肌梗死、急性冠脈綜合征患者，其種族、國籍不限。
1.1.3 暴露因素
SII水平，按數值分為高SII組和低SII組。SII=（血小板計數×中性粒細胞計數）/淋巴細胞計數。
1.1.4 結局指標
① 主要心血管不良事件（major cardiovascular events，MACE）發生率（包括：心臟驟停、再發急性心梗、再次血運重建、惡性心律失常、腦卒中）；② 全因死亡率；③ 心源性死亡發生率；④ 心衰再住院率（因心力衰竭而再次住院治療）。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法獲得全文或所需數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、VIP、CBM、WanFang Data、PubMed、EMbase、Web of Science、Ovid、Cochrane Library和Scopus數據庫，搜集關于SII對冠心病患者預后影響的隊列研究，檢索時限均從建庫至2022年12月10日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：systemic immune inflammatory index、systemic immune-inflammatory index、SII、systemic-immune-inflammation index、neutrophil platelets/lymphocyte、coronary atherosclerotic heart disease、acute coronary syndrome、myocardial infarct、angina pectoris等；中文檢索詞包括：全身免疫炎癥指數、系統免疫炎癥指數、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性冠脈綜合征、心肌梗死、心絞痛等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基本特征；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[9]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3和Stata 15.0軟件進行數據分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。使用漏斗圖、Begg’s檢驗和Egger’s檢驗來評估發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 166篇，包括PubMed（n=233）、EMbase（n=108）、Cochrane Library（n=41）、Web of Science（n=219）、Ovid（n=80）、Scopus（n=1）、WanFang Data（n=406）、CNKI（n=29）、VIP（n=7）、CBM（n=42）。經逐層篩選后，最終納入7個隊列研究[11-17]，包括18 413例患者。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征和風險評價結果見表1。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 MACE發生率
共納入5個隊列研究[11-15]，包含16 439例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與低水平SII組相比，高水平SII組冠心病患者的MACE發生率更高，差異有統計學意義［OR=2.23，95%Cl（1.51，3.30），P<0.01］（表2）。
表2
系統免疫炎癥指數與冠心病預后關系的Meta分析結果
2.3.2 心衰再住院率
共納入3個隊列研究[11,14-15]，包含10 006例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：兩組心衰再住院率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.3 全因死亡率
共納入4個隊列研究[12,15-17]，包含11 581例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與低水平SII組相比，高水平SII組全因死亡率更高，差異有統計學意義［OR=1.95，95%Cl（1.11，3.40），P=0.02］（表2）。
2.3.4 心源性死亡發生率
共納入5篇隊列研究[11-14,17]，包含14 538例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與低水平SII組相比，高水平SII組心源性死亡發生率更高，差異有統計學意義［OR=2.39，95%Cl（1.47，3.90），P<0.01］（表2）。
2.4 敏感性分析
通過逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析。結果顯示合并效應量未發生明顯變化，提示Meta分析結果較穩定。
2.5 發表偏倚
由于每個結局指標納入研究的數量太少，無法進行發表偏倚檢驗。
3 討論
動脈粥樣硬化性冠狀動脈疾病的發病機制較為復雜，脂質浸潤內膜是公認的機制，然而其發病機制遠不及此。近年來，研究發現由適應性和先天免疫系統的全身和局部激活驅動的冠狀動脈壁慢性炎癥，最終可導致動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，導致血栓形成和心肌梗死[18]。經皮冠狀動脈介入治療后的炎癥反應導致內膜愈合異常，增加了臨床不良事件的風險[19]。目前為止，無論是影像學和其他診斷方法都無法準確檢測經支架植入治療的冠狀動脈炎癥，因此臨床上能夠通過一些指標判斷其炎癥狀態至關重要。
既往研究證明中性粒細胞與淋巴細胞的比例（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）[20]、血小板與淋巴細胞的比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）[21]、單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇的比率（monocyte to high density lipoprotein ratio，MHR）[22]與冠心病患者的死亡率、MACE的發生有關。由于SII整合了血小板、中性粒細胞和淋巴細胞，因此SII綜合反應了血栓形成、炎癥反應和適應性免疫反應的三個方面[23]，Li等[8]認為SII比上述指標更全面。此外，SII與冠脈狹窄程度、冠心病后心房顫動、冠脈造影術后對比劑誘導的急性腎損傷有關[24-27]。
隨著近年來不同領域對SII的研究，已發現SII與癌癥患者的生存率[28-30]、缺血性卒中的不良結局事件[31]等相關，SII升高預示著疾病的預后不良。SII與冠心病患者的預后具有相關性的可能機制涉及中性粒細胞、血小板和淋巴細胞三方面。中性粒細胞方面：① 中性粒細胞分泌炎癥介質，導致血管內皮功能障礙和血管壁變性[32-33]；② 中性粒細胞衍生的蛋白酶和活性氧，導致斑塊不穩定，并且可增加微循環中的血栓形成[6,34]；③ 中性粒細胞已被證明通過觸發平滑肌細胞的裂解和死亡，加劇動脈粥樣硬化晚期的組織損傷和炎癥[27]。血小板可能會釋放一些趨化因子、促炎細胞因子和血小板源性生長因子，促進血管內皮細胞衰竭[32]。此外，中性粒細胞通過與血小板、凝血因子的蛋白水解裂解、凝血酶原分子的釋放和單核細胞浸潤的作用促進動脈粥樣硬化和血栓形成，最終導致心血管事件風險上升[32-33]。相反，淋巴細胞可以調節炎癥細胞，具有抗動脈粥樣硬化的作用[32]。本研究結果顯示：高水平SII與冠心病患者MACE、全因死亡、心源性死亡相關，但炎癥指標是否能作為冠心病的預后指標仍需進一步研究驗證。
本研究的局限性：① 納入研究的數量較少，把握度不足；② 納入研究對高水平SII的定義標準未統一，可能導致異質性；③ 研究間異質性較大，但因為納入研究數量所限，無法進行亞組分析，可能影響結果的準確性。
綜上所述，當前證據表明，高水平SII可增加冠心病患者的MACE、全因死亡和心源性死亡風險。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
