引用本文： 李睿, 肖非易, 劉園園, 鄒鑫如, 付甲妮, 楊克虎, 趙琨, 李雪. 急性髓系白血病治療藥物經濟學評價研究的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(6): 638-646. doi: 10.7507/1672-2531.202211023 復制
白血病作為癌癥的一種常見類型，又稱為血癌，是造血干細胞惡性克隆性疾病。全球癌癥統計數據顯示，白血病發病率為13.1/10萬[1]，我國白血病發病率為2.5/10萬～6/10萬[2-7]。急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是其主要類型，具有起病急、進展迅速、控制難度大、預后較差等特點。大部分AML患者需反復住院進行治療，且由于治療時間較長，治療過程復雜等因素使得治療費用居高不下，給患者家庭及社會帶來了沉重的經濟負擔。目前，AML的治療盡管仍然以“3+7”誘導化療方案為主，但是隨著靶向藥物等一系列新藥的涌現，為AML患者的治療提供了新的機會和選擇。這類新藥在臨床試驗中均取得了不錯的結果，能夠明顯改善AML患者的預后，延長其生命期，但同時也增加了醫藥費用。因此，許多國家的衛生行政部門在制定醫療政策過程中，在關注新型治療手段的安全性和有效性的同時，還會關注其經濟學評估結果[8]。
衛生經濟學研究的系統評價是指借鑒循證醫學的理念，參考系統評價和Meta分析的基本原則、步驟和方法，整合針對某一種疾病的某些干預措施或衛生方案的相關經濟學研究，系統地分析不同經濟學分析研究結果的差異，為循證決策提供經濟學綜合分析證據[9]。因此，本研究旨在采用系統評價的方法梳理國內外已發表的AML相關藥物的經濟性評價研究，分析評價模型的結構、假設、方法學差異，并參考衛生經濟學評價報告規范（consolidated health economic evaluation reporting stadards，CHEERS）清單[10]對研究進行質量評價，客觀分析現有研究證據，從而為下一步構建我國本土化的AML藥物經濟學評價模型提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
不完全經濟學評價（成本分析、健康收益等）、完全經濟學評價（最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析）及HTA報告。
1.1.2 研究對象
確診為AML的患者，其種族、國家不限。
1.1.3 干預措施
治療AML的相關藥物和方案。
1.1.4 結局指標
質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY）、增量效果、成本、增量成本、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）等。
1.1.5 排除標準
① 會議摘要；② 非中、英文文獻；③ 計劃書、新聞報道、資訊、評論、信件。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、CNKI和WanFang Data數據庫，以及CRD database衛生經濟學專業數據庫，并手工檢索衛生經濟學領域的相關雜志和各國HTA機構網站，全面收集關于評估AML治療藥物的經濟學評價研究，檢索時限均從建庫至2022年6月5日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：acute myeloid leukemia、cost、economic等；中文檢索詞包括：急性髓系白血病、經濟、成本等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：第一作者姓名、發表年份、國家、研究對象、研究角度、研究時限、評價措施、對照措施、評價類型、模型類型和基金支持來源等；② 模型特征：貼現率、健康狀態、循環周期、半循環矯正、模型假設、成本范圍、參數來源、意愿支付閾值等；③ 結局指標：成本、增量成本、QALY、增量QALY、ICER、不確定性分析結果等。
1.4 納入研究的質量評價
參考CHEERS清單對納入研究進行質量評價，該清單由國際藥物經濟學與產出研究學會（International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）專家團隊提出，由24個條目從經濟學評價報告的6個部分分別進行評估[11]。方法部分主要從目標人群、研究角度、比較對象、時間范圍等角度評估經濟學評價的方法學質量，結果部分重點從研究參數選取、增量成本-效果、不確定性和異質性分析等進一步探究研究結果的穩定性和報告的透明度。根據條目要求逐一判斷納入文獻是否有報告，報告是否有清楚描述，描述是否符合清單建議和標準，以及是否有說明適用原因。完全符合為“是”，不完全符合為“部分是”，不符合或未說明為“否”，最后匯總每個條目的報告情況。由兩位研究者獨立評估納入文獻質量，如有分歧，則通過雙方討論以達成一致意見或由第三位研究者協助裁決。
1.5 統計分析
由于不同國家醫療資源消耗情況不同，經濟學評價的研究角度各異，研究對象特征、模型假設、成本和效果參數測量，以及經濟學模型設計等均存在較大差異，所以無法對數據進行定量的合并，故采用描述性分析[9]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻1 979篇，包括PubMed（n=847）、EMbase（n=461）、Cochrane Library（n=327）、CBM（n=104）、WanFang Data（n=85）、CNKI（n=79）和CRD database（n=76）。從英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence，NICE）網站獲取到5篇HTA報告。經逐層篩選后，最終納入符合標準的文獻和報告共17篇[12-28]。
2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
納入研究的基本特征見表1。由于目前納入的4篇HTA報告[22-25]是NICE的技術鑒定指南，沒有詳細報告模型的研究方法和結構，因此無法對其報告和方法學質量做出判斷。另外，有7個研究[12,15-16,19,26-28]是基于醫院病例數據的成本-效果分析，沒有構建模型，而且由于絕大部分發表年份較早沒有統一的報告方式，CHEERS清單對其不適用。所以我們僅對剩余6個研究[13-14,16-17,20-21]評價其質量。評價結果如圖1所示，圖中藍色、黃色和紅色分別表示“完全符合”、“部分符合”和“不符合或未說明”。
表1
納入研究的基本特征
圖1
經濟性文獻質量評價結果
2.3 經濟學評價分析
2.3.1 模型結構與要素設置
在納入的6個經濟性模型研究和4篇HTA報告中，多根據AML患者生存時間或臨床試驗中的隨訪時間、治療周期，來設定模型的研究時限和循環周期，并結合各國有關部門的要求或有關指南對貼現率、意愿支付閾值進行研究假設（表2）。經濟學模型主要以分區生存和Markov模型為主，循環周期以28～35天不等。貼現率的設置在1.5%～4.0%之間，Tremblay等[18]將模型前30年的成本和收益以每年4.0%比率折現，對于30年后剩余周期，以每年2.0%比率折現。模型中涉及的疾病狀態主要包括緩解、進展及死亡等，10個研究中有3個研究將疾病分為4個狀態[13,17,20,22]，2個研究將疾病分為8個狀態[14,18]。僅有一篇研究對半循環矯正等分析方法進行了明確報告，并且對模型模擬或預測結果的準確性進行了驗證[13]。在意愿支付閾值的設定上，來自英國的研究中以30 000～50 000英鎊/QALY為閾值，來自美國和加拿大的研究分別以150 000美元/QALY、300 000～600 000加元/QALY為意愿支付閾值。
表2
經濟學評價模型的結構與要素設置
2.3.2 參數來源與測算
納入的17個研究中，成本參數主要考慮直接醫療成本，包括藥品費用，常規護理費用，檢驗檢查、HSCT、不良事件治療、住院、姑息治療以及與健康相關的其他醫療費用，Groot等[16]的研究基于社會角度還考慮了患者的間接成本。效果參數多基于臨床試驗數據，并應用不同參數分布估計了患者隨訪期外的CR、EFS和OS等關鍵臨床效果指標。效用參數主要通過EQ-5D或QLQ-C30量表測量并映射轉換獲得，或通過系統文獻檢索，從已發表研究中獲取健康效用值。
2.3.3 經濟學評價結果
有4個研究[13-14,17-18]分別從美國、英國、法國和西班牙的衛生系統角度，分析了米哚妥林聯合化療對比化療的成本-效果，文獻的分析結果均顯示，米哚妥林+阿糖胞苷+柔紅霉素聯合治療總成本分別為4 043 470美元（美國）、267 325英鎊（英國）、196 028歐元（法國）和207 854歐元（西班牙），QALY的范圍為7.79～9.45，ICER值均低于閾值（美國為61 167美元/QALY，英國為36 826英鎊/QALY，法國為62 305歐元/QALY，西班牙為38 985歐元/QALY），米哚妥林治療新診斷的成年FLT3突變+AML患者更加經濟有效。在對阿扎胞苷的2篇成本-效果分析結果表明[21-22]，阿扎胞苷與傳統治療方案相比較，不太可能具有成本-效果，因為估計的ICER值超過了加拿大（160 438加元/QALY）和英國（20 648英鎊/QALY）醫療體系中常用的閾值。在對地西他濱、吉妥單抗、吉列替尼，以及脂質體包裹柔紅霉素-阿糖胞苷（CPX-351）的經濟學評價結果顯示，ICER值分別為?433 756美元/QALY、12 251英鎊/QALY、46 961英鎊/QALY和45 055英鎊/QALY，它們與傳統的阿糖胞苷+柔紅霉素化療方案相比，是更具成本-效果的治療策略。
納入研究中有10個研究對單因素敏感性分析結果進行了報告[13-14,17-18,20-22,26-28]，其中，3個研究基于醫院病例數據的研究認為藥品價格幅度對結果穩定性有較大影響，7個經濟模型研究認為折現率（n=5）、藥品價格（n=5）、完全緩解率的差異（n=3），以及總生存期的風險比（n=2）等對最終的經濟學評價結果有影響。另外，為進一步探究參數的不確定性，分別有6個研究[13-14,17-18,21-22]和7個研究[13-14,18,21-23,25]對概率敏感性分析和情景分析結果進行了報告。
3 討論
近年來，經濟學評價作為醫保談判依據，其在藥品定價、醫療政策制定、臨床用藥決策等方面的重要作用日益凸顯。而AML治療研究領域進展迅速，新型化療藥、靶向藥、去甲基化藥的不斷上市，也推動著相關藥物經濟學評價模型的陸續發表。本研究確定并評估了納入的17個研究，對AML治療藥物的成本-效果分析進行了全面的系統評價。
從現有研究來看，近十年發表的文獻，更多的通過構建經濟學模型來評價AML治療新藥的經濟性，而基于醫院數據的研究更多的聚焦于不同化療方案之間經濟性的比較。米哚妥林、吉列替尼、地西他濱等新藥的經濟學評價質量較高，且在多個國家的研究中表明具有成本-效果。從經濟學評價模型來看，簡單的3～5個健康狀態模型最為常見，一方面是由于這樣能簡明扼要地反映AML治療的關鍵狀態，另一方面是由于健康狀態劃分過細將大大增加模型參數的收集和計算的難度。此外，除張志萍等學者分別在2001、2003和2008年基于醫院數據發表的AML不同化療方案的成本-效果分析，本研究系統檢索再未發現有我國學者對AML治療藥物的經濟學評價研究。可見，國內對該領域藥物經濟性方面的關注度較低，相關研究方法學還存在不足，需進一步探究和完善。國內對于AML治療藥品的研究大多關注有效性和安全性，而對于藥物價值的全面評價，經濟性證據也尤為重要，從而優化臨床治療方案，輔助醫療衛生決策，達到醫療控費目的。隨著我國AML治療新藥的陸續上市及醫保政策的不斷調整，可能會使AML患者的治療方案與既往研究存在差異，因此本研究將持續關注AML治療領域，動態更新研究結果。
從納入的現有研究來看，對于骨髓原始細胞計數大于30%的老年AML患者，阿扎胞苷相比于傳統治療方案不具有成本-效果[21-22]。而對于新診斷為FLT3突變陽性的AML成年患者，米哚妥林與阿糖胞苷和柔紅霉素聯用是一種經濟有效的治療方法[17]。針對中國AML患者的研究[26]結果顯示，當與阿糖胞苷聯用時，伊達比星與柔紅霉素相比更為經濟有效，這與意大利學者的研究結果一致[15]。另一個我國的研究對具有不同細胞遺傳學風險特征的成年患者進行了回顧性分析，結果表明，在較高/中等風險組中，大劑量的阿糖胞苷更有效、成本-效果更高，而在不良風險組中，基于柔紅霉素的化療方案則更具成本-效果[12]。郭代紅、張志萍等學者[27-28]的研究發現，三尖衫酯堿聯合阿糖胞苷方案能以最小成本獲得最大效果。此外，有研究結果顯示，與阿糖胞苷聯合柔紅霉素相比，地西他濱單藥治療對60歲以上的AML患者更具成本-效果[20]。但Jacob等[19]認為對于患有AML的老年患者，應根據患者的選擇和經濟負擔能力選擇使用地西他濱或小劑量阿糖胞苷，尤其在發展中國家，低劑量阿糖胞苷比地西他濱更具成本-效果。
應用CHEERS清單對AML治療藥物經濟學評價的研究進行質量評價，發現經濟學評價模型的報告和方法學質量層次不齊，條目完全符合率高于80%的有19個條目，有1個條目完全不符合CHEERS清單評估標準，大多數研究缺乏對經濟學模型細節以及研究方法和分析的詳細描述，從而影響整體的質量評價結果。在非模型研究中，研究方法和結果的報告差異較大，質量偏低，需要進一步完善。此外，盡管大多數納入研究開展了不確定性分析，但異質性分析未有研究報告，這些分析都有助于研究人員檢查成本-效果分析結果的可靠性或穩健性，并為進一步的研究方向提供參考。因此，AML治療藥物經濟學評價的研究質量有待進一步加強。建議學術期刊今后須要求研究者嚴格按照經濟學評價質量標準對研究內容進行報告，提高經濟學評價研究質量，充分發揮經濟學評價在衛生決策中的作用以及實踐價值。
本研究的局限性：① 各國在醫療保險制度、醫療資源價格等方面差異較大，故其研究結果不適用于我國，但研究方法有借鑒價值。② 本研究納入的基于醫院病例數據的經濟性研究，尚沒有合適的工具確切評價其研究和報告質量，而且僅考慮了患者住院期間的效果結局指標和直接成本，并沒有考慮患者更長生命周期可能產生的成本，故其研究結論的外推性有待進一步驗證。③ 由于陽性結果的數據更容易發表，故陰性結果的數據可能檢索困難，故存在發表偏倚。因此，鑒于以上多方面的問題，AML相關治療藥物的經濟學價值需更多研究來驗證。
綜上所述，本研究對目前已發表的AML治療藥物的經濟性評價進行了梳理分析，基于醫院案例的研究更多聚焦于不同化療方案之間經濟性的比較，基于阿糖胞苷的化療方案更受到關注并且更具經濟性。基于模型的經濟學評價中，馬爾可夫模型和分區生存模型最為常見，米哚妥林和地西他濱等方案的經濟學評價結果顯示，其與傳統方案相比更有成本-效果。但納入研究受不同國家衛生體系、醫療保障制度及國情限制，研究方法雖有借鑒價值，研究結果不具有外推性。此外，本研究納入文獻在報告上存在差異，質量有待加強。因此，基于本研究發現，建議參考國內外最新研究，選取適宜分析方法，進行嚴謹設計和嚴格報告，構建我國高質量的經濟學評價，為AML治療藥品價值的循證決策提供依據。
白血病作為癌癥的一種常見類型，又稱為血癌，是造血干細胞惡性克隆性疾病。全球癌癥統計數據顯示，白血病發病率為13.1/10萬[1]，我國白血病發病率為2.5/10萬～6/10萬[2-7]。急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是其主要類型，具有起病急、進展迅速、控制難度大、預后較差等特點。大部分AML患者需反復住院進行治療，且由于治療時間較長，治療過程復雜等因素使得治療費用居高不下，給患者家庭及社會帶來了沉重的經濟負擔。目前，AML的治療盡管仍然以“3+7”誘導化療方案為主，但是隨著靶向藥物等一系列新藥的涌現，為AML患者的治療提供了新的機會和選擇。這類新藥在臨床試驗中均取得了不錯的結果，能夠明顯改善AML患者的預后，延長其生命期，但同時也增加了醫藥費用。因此，許多國家的衛生行政部門在制定醫療政策過程中，在關注新型治療手段的安全性和有效性的同時，還會關注其經濟學評估結果[8]。
衛生經濟學研究的系統評價是指借鑒循證醫學的理念，參考系統評價和Meta分析的基本原則、步驟和方法，整合針對某一種疾病的某些干預措施或衛生方案的相關經濟學研究，系統地分析不同經濟學分析研究結果的差異，為循證決策提供經濟學綜合分析證據[9]。因此，本研究旨在采用系統評價的方法梳理國內外已發表的AML相關藥物的經濟性評價研究，分析評價模型的結構、假設、方法學差異，并參考衛生經濟學評價報告規范（consolidated health economic evaluation reporting stadards，CHEERS）清單[10]對研究進行質量評價，客觀分析現有研究證據，從而為下一步構建我國本土化的AML藥物經濟學評價模型提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
不完全經濟學評價（成本分析、健康收益等）、完全經濟學評價（最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析）及HTA報告。
1.1.2 研究對象
確診為AML的患者，其種族、國家不限。
1.1.3 干預措施
治療AML的相關藥物和方案。
1.1.4 結局指標
質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY）、增量效果、成本、增量成本、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）等。
1.1.5 排除標準
① 會議摘要；② 非中、英文文獻；③ 計劃書、新聞報道、資訊、評論、信件。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、CNKI和WanFang Data數據庫，以及CRD database衛生經濟學專業數據庫，并手工檢索衛生經濟學領域的相關雜志和各國HTA機構網站，全面收集關于評估AML治療藥物的經濟學評價研究，檢索時限均從建庫至2022年6月5日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：acute myeloid leukemia、cost、economic等；中文檢索詞包括：急性髓系白血病、經濟、成本等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：第一作者姓名、發表年份、國家、研究對象、研究角度、研究時限、評價措施、對照措施、評價類型、模型類型和基金支持來源等；② 模型特征：貼現率、健康狀態、循環周期、半循環矯正、模型假設、成本范圍、參數來源、意愿支付閾值等；③ 結局指標：成本、增量成本、QALY、增量QALY、ICER、不確定性分析結果等。
1.4 納入研究的質量評價
參考CHEERS清單對納入研究進行質量評價，該清單由國際藥物經濟學與產出研究學會（International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）專家團隊提出，由24個條目從經濟學評價報告的6個部分分別進行評估[11]。方法部分主要從目標人群、研究角度、比較對象、時間范圍等角度評估經濟學評價的方法學質量，結果部分重點從研究參數選取、增量成本-效果、不確定性和異質性分析等進一步探究研究結果的穩定性和報告的透明度。根據條目要求逐一判斷納入文獻是否有報告，報告是否有清楚描述，描述是否符合清單建議和標準，以及是否有說明適用原因。完全符合為“是”，不完全符合為“部分是”，不符合或未說明為“否”，最后匯總每個條目的報告情況。由兩位研究者獨立評估納入文獻質量，如有分歧，則通過雙方討論以達成一致意見或由第三位研究者協助裁決。
1.5 統計分析
由于不同國家醫療資源消耗情況不同，經濟學評價的研究角度各異，研究對象特征、模型假設、成本和效果參數測量，以及經濟學模型設計等均存在較大差異，所以無法對數據進行定量的合并，故采用描述性分析[9]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻1 979篇，包括PubMed（n=847）、EMbase（n=461）、Cochrane Library（n=327）、CBM（n=104）、WanFang Data（n=85）、CNKI（n=79）和CRD database（n=76）。從英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence，NICE）網站獲取到5篇HTA報告。經逐層篩選后，最終納入符合標準的文獻和報告共17篇[12-28]。
2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
納入研究的基本特征見表1。由于目前納入的4篇HTA報告[22-25]是NICE的技術鑒定指南，沒有詳細報告模型的研究方法和結構，因此無法對其報告和方法學質量做出判斷。另外，有7個研究[12,15-16,19,26-28]是基于醫院病例數據的成本-效果分析，沒有構建模型，而且由于絕大部分發表年份較早沒有統一的報告方式，CHEERS清單對其不適用。所以我們僅對剩余6個研究[13-14,16-17,20-21]評價其質量。評價結果如圖1所示，圖中藍色、黃色和紅色分別表示“完全符合”、“部分符合”和“不符合或未說明”。
表1
納入研究的基本特征
圖1
經濟性文獻質量評價結果
2.3 經濟學評價分析
2.3.1 模型結構與要素設置
在納入的6個經濟性模型研究和4篇HTA報告中，多根據AML患者生存時間或臨床試驗中的隨訪時間、治療周期，來設定模型的研究時限和循環周期，并結合各國有關部門的要求或有關指南對貼現率、意愿支付閾值進行研究假設（表2）。經濟學模型主要以分區生存和Markov模型為主，循環周期以28～35天不等。貼現率的設置在1.5%～4.0%之間，Tremblay等[18]將模型前30年的成本和收益以每年4.0%比率折現，對于30年后剩余周期，以每年2.0%比率折現。模型中涉及的疾病狀態主要包括緩解、進展及死亡等，10個研究中有3個研究將疾病分為4個狀態[13,17,20,22]，2個研究將疾病分為8個狀態[14,18]。僅有一篇研究對半循環矯正等分析方法進行了明確報告，并且對模型模擬或預測結果的準確性進行了驗證[13]。在意愿支付閾值的設定上，來自英國的研究中以30 000～50 000英鎊/QALY為閾值，來自美國和加拿大的研究分別以150 000美元/QALY、300 000～600 000加元/QALY為意愿支付閾值。
表2
經濟學評價模型的結構與要素設置
2.3.2 參數來源與測算
納入的17個研究中，成本參數主要考慮直接醫療成本，包括藥品費用，常規護理費用，檢驗檢查、HSCT、不良事件治療、住院、姑息治療以及與健康相關的其他醫療費用，Groot等[16]的研究基于社會角度還考慮了患者的間接成本。效果參數多基于臨床試驗數據，并應用不同參數分布估計了患者隨訪期外的CR、EFS和OS等關鍵臨床效果指標。效用參數主要通過EQ-5D或QLQ-C30量表測量并映射轉換獲得，或通過系統文獻檢索，從已發表研究中獲取健康效用值。
2.3.3 經濟學評價結果
有4個研究[13-14,17-18]分別從美國、英國、法國和西班牙的衛生系統角度，分析了米哚妥林聯合化療對比化療的成本-效果，文獻的分析結果均顯示，米哚妥林+阿糖胞苷+柔紅霉素聯合治療總成本分別為4 043 470美元（美國）、267 325英鎊（英國）、196 028歐元（法國）和207 854歐元（西班牙），QALY的范圍為7.79～9.45，ICER值均低于閾值（美國為61 167美元/QALY，英國為36 826英鎊/QALY，法國為62 305歐元/QALY，西班牙為38 985歐元/QALY），米哚妥林治療新診斷的成年FLT3突變+AML患者更加經濟有效。在對阿扎胞苷的2篇成本-效果分析結果表明[21-22]，阿扎胞苷與傳統治療方案相比較，不太可能具有成本-效果，因為估計的ICER值超過了加拿大（160 438加元/QALY）和英國（20 648英鎊/QALY）醫療體系中常用的閾值。在對地西他濱、吉妥單抗、吉列替尼，以及脂質體包裹柔紅霉素-阿糖胞苷（CPX-351）的經濟學評價結果顯示，ICER值分別為?433 756美元/QALY、12 251英鎊/QALY、46 961英鎊/QALY和45 055英鎊/QALY，它們與傳統的阿糖胞苷+柔紅霉素化療方案相比，是更具成本-效果的治療策略。
納入研究中有10個研究對單因素敏感性分析結果進行了報告[13-14,17-18,20-22,26-28]，其中，3個研究基于醫院病例數據的研究認為藥品價格幅度對結果穩定性有較大影響，7個經濟模型研究認為折現率（n=5）、藥品價格（n=5）、完全緩解率的差異（n=3），以及總生存期的風險比（n=2）等對最終的經濟學評價結果有影響。另外，為進一步探究參數的不確定性，分別有6個研究[13-14,17-18,21-22]和7個研究[13-14,18,21-23,25]對概率敏感性分析和情景分析結果進行了報告。
3 討論
近年來，經濟學評價作為醫保談判依據，其在藥品定價、醫療政策制定、臨床用藥決策等方面的重要作用日益凸顯。而AML治療研究領域進展迅速，新型化療藥、靶向藥、去甲基化藥的不斷上市，也推動著相關藥物經濟學評價模型的陸續發表。本研究確定并評估了納入的17個研究，對AML治療藥物的成本-效果分析進行了全面的系統評價。
從現有研究來看，近十年發表的文獻，更多的通過構建經濟學模型來評價AML治療新藥的經濟性，而基于醫院數據的研究更多的聚焦于不同化療方案之間經濟性的比較。米哚妥林、吉列替尼、地西他濱等新藥的經濟學評價質量較高，且在多個國家的研究中表明具有成本-效果。從經濟學評價模型來看，簡單的3～5個健康狀態模型最為常見，一方面是由于這樣能簡明扼要地反映AML治療的關鍵狀態，另一方面是由于健康狀態劃分過細將大大增加模型參數的收集和計算的難度。此外，除張志萍等學者分別在2001、2003和2008年基于醫院數據發表的AML不同化療方案的成本-效果分析，本研究系統檢索再未發現有我國學者對AML治療藥物的經濟學評價研究。可見，國內對該領域藥物經濟性方面的關注度較低，相關研究方法學還存在不足，需進一步探究和完善。國內對于AML治療藥品的研究大多關注有效性和安全性，而對于藥物價值的全面評價，經濟性證據也尤為重要，從而優化臨床治療方案，輔助醫療衛生決策，達到醫療控費目的。隨著我國AML治療新藥的陸續上市及醫保政策的不斷調整，可能會使AML患者的治療方案與既往研究存在差異，因此本研究將持續關注AML治療領域，動態更新研究結果。
從納入的現有研究來看，對于骨髓原始細胞計數大于30%的老年AML患者，阿扎胞苷相比于傳統治療方案不具有成本-效果[21-22]。而對于新診斷為FLT3突變陽性的AML成年患者，米哚妥林與阿糖胞苷和柔紅霉素聯用是一種經濟有效的治療方法[17]。針對中國AML患者的研究[26]結果顯示，當與阿糖胞苷聯用時，伊達比星與柔紅霉素相比更為經濟有效，這與意大利學者的研究結果一致[15]。另一個我國的研究對具有不同細胞遺傳學風險特征的成年患者進行了回顧性分析，結果表明，在較高/中等風險組中，大劑量的阿糖胞苷更有效、成本-效果更高，而在不良風險組中，基于柔紅霉素的化療方案則更具成本-效果[12]。郭代紅、張志萍等學者[27-28]的研究發現，三尖衫酯堿聯合阿糖胞苷方案能以最小成本獲得最大效果。此外，有研究結果顯示，與阿糖胞苷聯合柔紅霉素相比，地西他濱單藥治療對60歲以上的AML患者更具成本-效果[20]。但Jacob等[19]認為對于患有AML的老年患者，應根據患者的選擇和經濟負擔能力選擇使用地西他濱或小劑量阿糖胞苷，尤其在發展中國家，低劑量阿糖胞苷比地西他濱更具成本-效果。
應用CHEERS清單對AML治療藥物經濟學評價的研究進行質量評價，發現經濟學評價模型的報告和方法學質量層次不齊，條目完全符合率高于80%的有19個條目，有1個條目完全不符合CHEERS清單評估標準，大多數研究缺乏對經濟學模型細節以及研究方法和分析的詳細描述，從而影響整體的質量評價結果。在非模型研究中，研究方法和結果的報告差異較大，質量偏低，需要進一步完善。此外，盡管大多數納入研究開展了不確定性分析，但異質性分析未有研究報告，這些分析都有助于研究人員檢查成本-效果分析結果的可靠性或穩健性，并為進一步的研究方向提供參考。因此，AML治療藥物經濟學評價的研究質量有待進一步加強。建議學術期刊今后須要求研究者嚴格按照經濟學評價質量標準對研究內容進行報告，提高經濟學評價研究質量，充分發揮經濟學評價在衛生決策中的作用以及實踐價值。
本研究的局限性：① 各國在醫療保險制度、醫療資源價格等方面差異較大，故其研究結果不適用于我國，但研究方法有借鑒價值。② 本研究納入的基于醫院病例數據的經濟性研究，尚沒有合適的工具確切評價其研究和報告質量，而且僅考慮了患者住院期間的效果結局指標和直接成本，并沒有考慮患者更長生命周期可能產生的成本，故其研究結論的外推性有待進一步驗證。③ 由于陽性結果的數據更容易發表，故陰性結果的數據可能檢索困難，故存在發表偏倚。因此，鑒于以上多方面的問題，AML相關治療藥物的經濟學價值需更多研究來驗證。
綜上所述，本研究對目前已發表的AML治療藥物的經濟性評價進行了梳理分析，基于醫院案例的研究更多聚焦于不同化療方案之間經濟性的比較，基于阿糖胞苷的化療方案更受到關注并且更具經濟性。基于模型的經濟學評價中，馬爾可夫模型和分區生存模型最為常見，米哚妥林和地西他濱等方案的經濟學評價結果顯示，其與傳統方案相比更有成本-效果。但納入研究受不同國家衛生體系、醫療保障制度及國情限制，研究方法雖有借鑒價值，研究結果不具有外推性。此外，本研究納入文獻在報告上存在差異，質量有待加強。因此，基于本研究發現，建議參考國內外最新研究，選取適宜分析方法，進行嚴謹設計和嚴格報告，構建我國高質量的經濟學評價，為AML治療藥品價值的循證決策提供依據。
