引用本文： 王莉杰, 劉佳惠, 李旭英, 彭思意, 胡美華, 陳婕君, 孟令琦. 中國乳腺癌患者輔助內分泌治療依從性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(2): 153-158. doi: 10.7507/1672-2531.202210101 復制
據最新全球癌癥統計數據顯示，女性乳腺癌發病率為11.7%，已超過肺癌，成為最常見的癌癥[1]。中國乳腺癌發病率增長速度超過全球2倍，城市地區尤其顯著[2]。據統計，約75%的乳腺癌患者為雌激素受體陽性[3]。2022年美國國家綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）乳腺癌治療指南[4]和2022年中國乳腺癌診療指南[5]均推薦，雌激素受體陽性乳腺癌患者需要接受至少5年的輔助內分泌治療（adjuvant endocrine therapy，AET），這可有效減少約40%的復發率和病死率。盡管AET的顯著效果被越來越多的研究所證實，但有研究表明，AET依從性并不理想，且隨著服藥年限的延長逐漸降低[6]。世界衛生組織報告稱，藥物治療依從性差是一個嚴重的世界性問題，可導致治療結局差和醫療費用的增加[7]。乳腺癌患者AET依從性下降可能增加復發風險和死亡率[8-9]。早期識別AET依從性低的乳腺癌患者至關重要。近年來，有關乳腺癌患者AET依從性的研究逐漸增加，但結果不盡相同，且目前尚缺乏對我國乳腺癌患者AET依從性的系統評價。因此，本研究系統評價中國乳腺癌患者AET依從性，以期指導醫護人員為我國乳腺癌患者AET居家管理制定個性化的干預方案。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
觀察性研究，包括隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
經病理學診斷為乳腺癌患者[10]，免疫組化結果符合激素受體陽性。
1.1.3 干預措施
采用AET，藥物包括他莫昔芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦等。
1.1.4 結局指標
乳腺癌患者AET依從率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文發表文獻；② 不能獲取全文；③ 重復發表的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EMBase、CINAHL、CNKI、VIP、WanFang Data和CBM數據庫，搜集中國乳腺癌患者輔助內分泌治療依從性的研究，檢索時限均為建庫至2022年9月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、內分泌治療、激素替代治療、他莫昔芬、依從性、順從性等；英文檢索詞包括：medication adherence、patient compliance、drug compliance barriers、adherence、aromatase inhibitors、tamoxifen、endocrine therapy、hormonal therapy、TAM、breast cancer等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：作者、年份、研究類型、地區、數據來源、評價時間、樣本量、依從性定義或分級、依從性的影響因素等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入的橫斷面研究采用澳大利亞喬安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs institute，JBI）橫斷面研究評價工具[11]；納入的隊列研究或病例-對照研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa quality scale，NOS）[12]進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行Meta分析。以依從率為統計效應量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。使用Egger’s和Begg’s檢驗評價發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻352篇，經逐層篩選，最終納入24個研究[13-36]，包括23個橫斷面研究[13,15-36]和1個回顧性隊列研究[14]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征、納入橫斷面研究和隊列研究的偏倚風險評價結果分別見附件。
2.3 Meta分析結果
隨機效應模型Meta分析結果顯示，中國乳腺癌患者AET總體依從率為55.0%［95%CI（0.44，0.66）］；5年依從率為54.4%［95%CI（0.46，0.63）］。亞組分析結果顯示，疾病認知好、文化程度高、家庭月收入高、居住在城市、有效的家庭支持、無藥物不良反應、就醫便捷度高、定期復查、接受健康宣教、無合并癥、服藥類型改變的患者依從性可能更高。詳見表1。
表1
中國乳腺癌患者內分泌藥物治療依從性的Meta分析結果
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除研究后合并效應量無明顯改變，提示Meta分析結果相對穩定。
2.5 發表偏倚
對5年依從率這一結局指標進行Begg’s檢驗（P=0.584）和Egger’s檢驗（P=0.607），均提示發表偏倚存在的可能性較低。
3 討論
本研究結果顯示，我國乳腺癌患者AET總體依從率為55.0%，5年依從率為54.4%。比Yussof等[37]報道的5年平均依從率低（66.2%）。可能的原因是經濟發展水平不同：國外研究多集中在歐洲等經濟發達區域，醫療衛生服務水平相對較高，中國研究結果三分之一來自經濟水平相對較差的地域。有研究[38]表明不同經濟水平、醫療設施和社會支持度等的差異會導致不同的藥物依從性，且經濟水平越低，其依從性也相對較差[39]。另一方面可能與醫療服務提供形式的差異有關：國外移動醫療發展迅速，基于智能手機、iPad等開發的移動應用程序廣泛應用于癌癥患者居家抗癌藥物管理中，能夠幫助居家患者提高自我管理能力，改善患者的服藥依從性[40-41]。而我國移動應用醫療程序尚處于起步階段，較少有研究報道數字遠程監測在癌癥居家患者中的應用。此外，也可能與納入研究基本特征的差異有關。
本次Meta分析結果具有較強的異質性，一方面由于各項研究納入的樣本量、年齡分布、地域及基礎疾病等人群特征不同，另一方面也和采用不同的測量工具、評價時間及結局指標有關。納入研究采用的測量工具包括兩種Morisky服藥依從性量表，對依從性定義及分級有所不同，所得到的依從性結果具有一定差異[42]。此外，納入研究大多采用問卷調查法來主觀評判患者的服藥依從性，極少有研究通過數據庫計算藥物占比來評判，可能導致調查數據缺乏客觀性。
本研究亞組分析結果顯示，與他莫昔芬相比，芳香化酶抑制劑依從性相對較好。多項研究[43-44]報道，他莫昔芬相對于芳香化酶抑制劑具有更嚴重的副作用，如血栓栓塞、子宮內膜癌和類更年期癥狀等，致使患者不依從性增加。此外，發生了藥物不良反應的患者依從性相對更低，由于不良反應可能嚴重影響患者生活質量[45]，不良反應癥狀越嚴重不依從風險越高。另外，患者就醫不便、居住在農村、未進行定期復查及未接受健康宣教的患者服藥依從率相對較低。居住在農村的患者，缺乏完善的醫療設施且就醫不便，使患者復診買藥受到阻礙，患者與醫生溝通機會減少，導致患者自我約束力減弱，從而影響患者的服藥依從性。醫生的建議與指導與更好的臨床社會支持有助于提高患者的服藥依從性[46-48]。此外，具有合并癥的患者服藥依從性相對于不具有合并癥的患者更低，受合并癥的影響需要同時服用多種處方藥，可能導致患者忘服或漏服藥物，從而降低服藥依從性[49]。
本研究的局限性：① 如前所述，AET依從性定義及分級、采用的測量工具和評價時間不統一，結果的異質性較大；② 納入研究大多為橫斷面研究，多種偏倚無法避免，且無法進行因果推斷。
綜上所述，我國乳腺癌患者輔助內分泌治療依從率較低。社會人口學特征、治療和社會支持不同的乳腺癌患者其依從性也有所差異。建議統一AET依從性評價標準，開展大樣本、多中心、長期隨訪研究，進一步探討AET依從性影響因素。同時，臨床醫護人員應根據影響因素早期識別乳腺癌患者AET依從性不好人群，并為其提供個性化健康教育和干預指導，以期提高患者服藥依從性，降低乳腺癌患者復發風險。
據最新全球癌癥統計數據顯示，女性乳腺癌發病率為11.7%，已超過肺癌，成為最常見的癌癥[1]。中國乳腺癌發病率增長速度超過全球2倍，城市地區尤其顯著[2]。據統計，約75%的乳腺癌患者為雌激素受體陽性[3]。2022年美國國家綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）乳腺癌治療指南[4]和2022年中國乳腺癌診療指南[5]均推薦，雌激素受體陽性乳腺癌患者需要接受至少5年的輔助內分泌治療（adjuvant endocrine therapy，AET），這可有效減少約40%的復發率和病死率。盡管AET的顯著效果被越來越多的研究所證實，但有研究表明，AET依從性并不理想，且隨著服藥年限的延長逐漸降低[6]。世界衛生組織報告稱，藥物治療依從性差是一個嚴重的世界性問題，可導致治療結局差和醫療費用的增加[7]。乳腺癌患者AET依從性下降可能增加復發風險和死亡率[8-9]。早期識別AET依從性低的乳腺癌患者至關重要。近年來，有關乳腺癌患者AET依從性的研究逐漸增加，但結果不盡相同，且目前尚缺乏對我國乳腺癌患者AET依從性的系統評價。因此，本研究系統評價中國乳腺癌患者AET依從性，以期指導醫護人員為我國乳腺癌患者AET居家管理制定個性化的干預方案。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
觀察性研究，包括隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
經病理學診斷為乳腺癌患者[10]，免疫組化結果符合激素受體陽性。
1.1.3 干預措施
采用AET，藥物包括他莫昔芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦等。
1.1.4 結局指標
乳腺癌患者AET依從率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文發表文獻；② 不能獲取全文；③ 重復發表的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EMBase、CINAHL、CNKI、VIP、WanFang Data和CBM數據庫，搜集中國乳腺癌患者輔助內分泌治療依從性的研究，檢索時限均為建庫至2022年9月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、內分泌治療、激素替代治療、他莫昔芬、依從性、順從性等；英文檢索詞包括：medication adherence、patient compliance、drug compliance barriers、adherence、aromatase inhibitors、tamoxifen、endocrine therapy、hormonal therapy、TAM、breast cancer等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：作者、年份、研究類型、地區、數據來源、評價時間、樣本量、依從性定義或分級、依從性的影響因素等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入的橫斷面研究采用澳大利亞喬安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs institute，JBI）橫斷面研究評價工具[11]；納入的隊列研究或病例-對照研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa quality scale，NOS）[12]進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行Meta分析。以依從率為統計效應量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。使用Egger’s和Begg’s檢驗評價發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻352篇，經逐層篩選，最終納入24個研究[13-36]，包括23個橫斷面研究[13,15-36]和1個回顧性隊列研究[14]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征、納入橫斷面研究和隊列研究的偏倚風險評價結果分別見附件。
2.3 Meta分析結果
隨機效應模型Meta分析結果顯示，中國乳腺癌患者AET總體依從率為55.0%［95%CI（0.44，0.66）］；5年依從率為54.4%［95%CI（0.46，0.63）］。亞組分析結果顯示，疾病認知好、文化程度高、家庭月收入高、居住在城市、有效的家庭支持、無藥物不良反應、就醫便捷度高、定期復查、接受健康宣教、無合并癥、服藥類型改變的患者依從性可能更高。詳見表1。
表1
中國乳腺癌患者內分泌藥物治療依從性的Meta分析結果
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除研究后合并效應量無明顯改變，提示Meta分析結果相對穩定。
2.5 發表偏倚
對5年依從率這一結局指標進行Begg’s檢驗（P=0.584）和Egger’s檢驗（P=0.607），均提示發表偏倚存在的可能性較低。
3 討論
本研究結果顯示，我國乳腺癌患者AET總體依從率為55.0%，5年依從率為54.4%。比Yussof等[37]報道的5年平均依從率低（66.2%）。可能的原因是經濟發展水平不同：國外研究多集中在歐洲等經濟發達區域，醫療衛生服務水平相對較高，中國研究結果三分之一來自經濟水平相對較差的地域。有研究[38]表明不同經濟水平、醫療設施和社會支持度等的差異會導致不同的藥物依從性，且經濟水平越低，其依從性也相對較差[39]。另一方面可能與醫療服務提供形式的差異有關：國外移動醫療發展迅速，基于智能手機、iPad等開發的移動應用程序廣泛應用于癌癥患者居家抗癌藥物管理中，能夠幫助居家患者提高自我管理能力，改善患者的服藥依從性[40-41]。而我國移動應用醫療程序尚處于起步階段，較少有研究報道數字遠程監測在癌癥居家患者中的應用。此外，也可能與納入研究基本特征的差異有關。
本次Meta分析結果具有較強的異質性，一方面由于各項研究納入的樣本量、年齡分布、地域及基礎疾病等人群特征不同，另一方面也和采用不同的測量工具、評價時間及結局指標有關。納入研究采用的測量工具包括兩種Morisky服藥依從性量表，對依從性定義及分級有所不同，所得到的依從性結果具有一定差異[42]。此外，納入研究大多采用問卷調查法來主觀評判患者的服藥依從性，極少有研究通過數據庫計算藥物占比來評判，可能導致調查數據缺乏客觀性。
本研究亞組分析結果顯示，與他莫昔芬相比，芳香化酶抑制劑依從性相對較好。多項研究[43-44]報道，他莫昔芬相對于芳香化酶抑制劑具有更嚴重的副作用，如血栓栓塞、子宮內膜癌和類更年期癥狀等，致使患者不依從性增加。此外，發生了藥物不良反應的患者依從性相對更低，由于不良反應可能嚴重影響患者生活質量[45]，不良反應癥狀越嚴重不依從風險越高。另外，患者就醫不便、居住在農村、未進行定期復查及未接受健康宣教的患者服藥依從率相對較低。居住在農村的患者，缺乏完善的醫療設施且就醫不便，使患者復診買藥受到阻礙，患者與醫生溝通機會減少，導致患者自我約束力減弱，從而影響患者的服藥依從性。醫生的建議與指導與更好的臨床社會支持有助于提高患者的服藥依從性[46-48]。此外，具有合并癥的患者服藥依從性相對于不具有合并癥的患者更低，受合并癥的影響需要同時服用多種處方藥，可能導致患者忘服或漏服藥物，從而降低服藥依從性[49]。
本研究的局限性：① 如前所述，AET依從性定義及分級、采用的測量工具和評價時間不統一，結果的異質性較大；② 納入研究大多為橫斷面研究，多種偏倚無法避免，且無法進行因果推斷。
綜上所述，我國乳腺癌患者輔助內分泌治療依從率較低。社會人口學特征、治療和社會支持不同的乳腺癌患者其依從性也有所差異。建議統一AET依從性評價標準，開展大樣本、多中心、長期隨訪研究，進一步探討AET依從性影響因素。同時，臨床醫護人員應根據影響因素早期識別乳腺癌患者AET依從性不好人群，并為其提供個性化健康教育和干預指導，以期提高患者服藥依從性，降低乳腺癌患者復發風險。
