引用本文： 喬艷艷, 王在強, 王瑛, 馮艷珍, 李嬋, 傅恩清. 吸入糖皮質激素與慢性阻塞性肺疾病患者肺癌發生風險關系的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(3): 298-302. doi: 10.7507/1672-2531.202210059 復制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和肺癌是世界范圍內兩大高發病率和高死亡率的慢性呼吸系統疾病。COPD是我國2016年第五大死亡原因[1]，預計到2030年將成為第三大死亡原因[2]，而肺癌是癌癥死亡的首要原因[3]，對人類造成了巨大的社會和經濟負擔。COPD和肺癌之間存在關聯，有共同的危險因素，如吸煙、環境暴露、職業暴露等[4-5]，有相似的發病機制，包括慢性炎癥、氧化應激、肺部衰老等[6-8]。目前COPD向肺癌轉化的確切機制尚不明確，但有證據顯示，慢性炎癥、表觀遺傳、遺傳易感性和環境因素等有推動轉化作用[9-10]。
研究發現，全身炎癥與COPD患者的頻繁急性加重和較高死亡率之間存在關聯[11]，而吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）是一種非特異性抗炎藥物，在臨床上被廣泛用于治療COPD[12]，可緩解患者的嚴重癥狀，減少急性發作，改善肺功能和提高患者生活質量[13]。同時有研究表明COPD的慢性炎癥可能導致支氣管上皮的改變從而引發肺癌[14]。因此，人們對ICS與肺癌風險的關系進行了觀察，表明ICS可能對肺癌起到化學預防作用[15-17]。然而，目前臨床指南[18]尚未有相關推薦意見，一些研究[19-20]也認為ICS與降低肺癌風險無關。因此，本研究系統評價使用ICS與COPD患者肺癌發生風險之間的關系，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
經過肺功能檢查確診COPD的患者，不限國籍、種族、性別等。
1.1.3 暴露因素
確診COPD后是否使用ICS，使用ICS者不限使用時間、劑量。
1.1.4 結局指標
是否發生肺癌。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 全文無法獲取或缺乏可用的統計數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集ICS的COPD患者肺癌發生風險的隊列研究，檢索時限均為建庫至2022年8月15日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括納入研究的基本信息、研究對象的基線特征、偏倚風險評價的關鍵要素、所關注的結局指標和結果測量數據等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。隊列研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[21-22]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。采用風險比（hazard ratio，HR）或調整后的HR為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻752篇，經逐層篩選后，最終納入8個隊列研究[16-17,20,23-27]，包括1 184 238例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 肺癌發生率
共納入8個隊列研究[16-17,20,23-27]，包括1 184 238例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：與未使用ICS的COPD患者相比，使用ICS患者的肺癌發病率更低［HR=0.68，95%CI（0.62，0.75），P<0.01］（表3）。
表3
吸入ICS與COPD患者肺癌發生風險的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析
根據不同國家人群進行亞組分析，結果提示：中國和歐美患者使用ICS均可降低肺癌發生率（表3）。
2.3.3 影響因素分析
在使用ICS的患者中，根據患者性別和ICS使用劑量進一步分析影響因素，結果提示：不同性別患者的肺癌發生率差異無統計學意義；而高劑量、頻繁使用ICS患者的肺癌發生率更低［HR=0.52，95%CI（0.41，0.65），P<0.01］（表3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一刪除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除任一研究，結果均未發生明顯改變，提示Meta分析結果較穩定。
3 討論
研究顯示，COPD是肺癌常見且重要的獨立危險因素，在調整吸煙因素后，與肺功能正常的吸煙者相比，COPD患者肺癌發生風險增加4～6倍[28]。因ICS可顯著改善COPD患者肺功能、減輕臨床癥狀、并能減少急性加重次數[29]，故臨床上對于中重度COPD患者推薦含有糖皮質激素的三聯或二聯吸入藥物治療。研究發現中重度COPD患者也是肺癌的高危人群[30-31]，因此對于COPD患者使用ICS治療的同時，能否降低COPD患者發生肺癌的風險成為研究熱點。
目前關于使用ICS對肺癌有化學預防作用已在一些動物和臨床試驗中進行了初步探索[32-34]，但其機制尚不明確。Mahmood等[35]研究發現，COPD患者氣道中惡性腫瘤前體即3型上皮-間充質轉化活躍，但經ICS治療后這種變化可以減弱[13]。因此，ICS可能通過抑制氣道上皮細胞活化和上皮-間質轉化來抑制COPD患者氣道慢性炎癥過程，從而達到預防肺癌發生的作用[13,36]。然而，這些結果還需要驗證性研究來確證。
本研究系統評價COPD患者ICS的使用與肺癌發生風險之間的關系，結果顯示ICS的使用可顯著降低COPD患者肺癌的發生風險。根據不同國家來源對象進行亞組分析發現，無論是中國還是歐美國家，使用ICS均可降低COPD患者發生肺癌風險。本研究進一步探索了使用ICS對COPD患者發生肺癌風險的影響因素，結果表明高劑量及長療程使用ICS治療的COPD患者，其肺癌發生率明顯降低，這與以往的Meta分析[37-38]結果相似。提示對于中重度COPD患者應建議規律吸入ICS治療，以預防肺癌發生，改善患者預后。
本研究的局限性：① 納入研究均為隊列研究，受研究設計所限，實施、測量等偏倚無法避免；② 受納入研究數量限制，未能進一步分析ICS種類對結果的影響；③ 納入研究均為英文文獻，可能存在語言偏倚。
綜上所述，現有證據表明，使用ICS可降低COPD患者肺癌發生風險，尤其是大劑量使用患者。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和肺癌是世界范圍內兩大高發病率和高死亡率的慢性呼吸系統疾病。COPD是我國2016年第五大死亡原因[1]，預計到2030年將成為第三大死亡原因[2]，而肺癌是癌癥死亡的首要原因[3]，對人類造成了巨大的社會和經濟負擔。COPD和肺癌之間存在關聯，有共同的危險因素，如吸煙、環境暴露、職業暴露等[4-5]，有相似的發病機制，包括慢性炎癥、氧化應激、肺部衰老等[6-8]。目前COPD向肺癌轉化的確切機制尚不明確，但有證據顯示，慢性炎癥、表觀遺傳、遺傳易感性和環境因素等有推動轉化作用[9-10]。
研究發現，全身炎癥與COPD患者的頻繁急性加重和較高死亡率之間存在關聯[11]，而吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）是一種非特異性抗炎藥物，在臨床上被廣泛用于治療COPD[12]，可緩解患者的嚴重癥狀，減少急性發作，改善肺功能和提高患者生活質量[13]。同時有研究表明COPD的慢性炎癥可能導致支氣管上皮的改變從而引發肺癌[14]。因此，人們對ICS與肺癌風險的關系進行了觀察，表明ICS可能對肺癌起到化學預防作用[15-17]。然而，目前臨床指南[18]尚未有相關推薦意見，一些研究[19-20]也認為ICS與降低肺癌風險無關。因此，本研究系統評價使用ICS與COPD患者肺癌發生風險之間的關系，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
經過肺功能檢查確診COPD的患者，不限國籍、種族、性別等。
1.1.3 暴露因素
確診COPD后是否使用ICS，使用ICS者不限使用時間、劑量。
1.1.4 結局指標
是否發生肺癌。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 全文無法獲取或缺乏可用的統計數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集ICS的COPD患者肺癌發生風險的隊列研究，檢索時限均為建庫至2022年8月15日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括納入研究的基本信息、研究對象的基線特征、偏倚風險評價的關鍵要素、所關注的結局指標和結果測量數據等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。隊列研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[21-22]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。采用風險比（hazard ratio，HR）或調整后的HR為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻752篇，經逐層篩選后，最終納入8個隊列研究[16-17,20,23-27]，包括1 184 238例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 肺癌發生率
共納入8個隊列研究[16-17,20,23-27]，包括1 184 238例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：與未使用ICS的COPD患者相比，使用ICS患者的肺癌發病率更低［HR=0.68，95%CI（0.62，0.75），P<0.01］（表3）。
表3
吸入ICS與COPD患者肺癌發生風險的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析
根據不同國家人群進行亞組分析，結果提示：中國和歐美患者使用ICS均可降低肺癌發生率（表3）。
2.3.3 影響因素分析
在使用ICS的患者中，根據患者性別和ICS使用劑量進一步分析影響因素，結果提示：不同性別患者的肺癌發生率差異無統計學意義；而高劑量、頻繁使用ICS患者的肺癌發生率更低［HR=0.52，95%CI（0.41，0.65），P<0.01］（表3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一刪除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除任一研究，結果均未發生明顯改變，提示Meta分析結果較穩定。
3 討論
研究顯示，COPD是肺癌常見且重要的獨立危險因素，在調整吸煙因素后，與肺功能正常的吸煙者相比，COPD患者肺癌發生風險增加4～6倍[28]。因ICS可顯著改善COPD患者肺功能、減輕臨床癥狀、并能減少急性加重次數[29]，故臨床上對于中重度COPD患者推薦含有糖皮質激素的三聯或二聯吸入藥物治療。研究發現中重度COPD患者也是肺癌的高危人群[30-31]，因此對于COPD患者使用ICS治療的同時，能否降低COPD患者發生肺癌的風險成為研究熱點。
目前關于使用ICS對肺癌有化學預防作用已在一些動物和臨床試驗中進行了初步探索[32-34]，但其機制尚不明確。Mahmood等[35]研究發現，COPD患者氣道中惡性腫瘤前體即3型上皮-間充質轉化活躍，但經ICS治療后這種變化可以減弱[13]。因此，ICS可能通過抑制氣道上皮細胞活化和上皮-間質轉化來抑制COPD患者氣道慢性炎癥過程，從而達到預防肺癌發生的作用[13,36]。然而，這些結果還需要驗證性研究來確證。
本研究系統評價COPD患者ICS的使用與肺癌發生風險之間的關系，結果顯示ICS的使用可顯著降低COPD患者肺癌的發生風險。根據不同國家來源對象進行亞組分析發現，無論是中國還是歐美國家，使用ICS均可降低COPD患者發生肺癌風險。本研究進一步探索了使用ICS對COPD患者發生肺癌風險的影響因素，結果表明高劑量及長療程使用ICS治療的COPD患者，其肺癌發生率明顯降低，這與以往的Meta分析[37-38]結果相似。提示對于中重度COPD患者應建議規律吸入ICS治療，以預防肺癌發生，改善患者預后。
本研究的局限性：① 納入研究均為隊列研究，受研究設計所限，實施、測量等偏倚無法避免；② 受納入研究數量限制，未能進一步分析ICS種類對結果的影響；③ 納入研究均為英文文獻，可能存在語言偏倚。
綜上所述，現有證據表明，使用ICS可降低COPD患者肺癌發生風險，尤其是大劑量使用患者。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
