引用本文： 王安世, 萬菁菁, 朱麗君, 溫麗影, 常微微, 金岳龍. 不同營養素干預對衰弱老年人身體物理機能影響的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(3): 303-310. doi: 10.7507/1672-2531.202207155 復制
據第七次全國人口普查結果顯示，我國60歲及以上老年人口達26 402萬人，人口占比為18.70%。隨著老齡化程度不斷加深，老年撫養比例上升幅度超過少兒撫養，人口老齡化所造成的社會經濟負擔已成為重點關注的公共衛生事件[1-2]。健康老齡化是我國應對人口老齡化挑戰的積極策略。伴隨著年齡的增長會出現激素分泌減少、身體功能受損等一系列生理變化，衰弱是各生理系統改變及功能儲備減少相關的老年綜合征[3-4]。調查顯示在養老機構中衰弱患病率高達62.62%[5]，在住院老年人中為42.7%[6]。老年人群身體物理機能的改善對于避免及延緩衰弱的進程具有重要作用，已有研究證實營養干預和運動計劃相結合可以有效地應對衰弱[7]。而單純營養干預較少，其中大多數是針對某類營養成分與安慰劑效果的比較，對各營養素之間干預效果比較的研究較少。網狀Meta分析可以綜合各研究的直接證據和間接證據，是一種有效的證據綜合方法[8]。因此，本研究系統評價不同種類的營養素在改善老年衰弱人群身體物理機能的有效性，以期為老年衰弱人群營養干預方案提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥60歲的衰弱老年人。
1.1.3 干預措施
單獨或聯合使用營養素對研究對象進行營養支持。
1.1.4 結局指標
① 握力；② 起立行走試驗；③ 步速；④ 簡易體能狀況（short physical performance battery，SPPB）。其中握力和簡易體能狀況分值越高，研究對象身體物理機能越好；起立行走試驗和步速分值越低，研究對象身體物理機能越好。
1.1.5 排除標準
① 營養支持中所含營養素不明確的研究；② 重復發表的研究；③ 無法提取結局指標的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase和Web of Science數據庫，搜集衰弱老年人進行營養素干預的RCT，檢索時限均從建庫至2022年6月30日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：micronutrients、nutrient、vitamin、mineral、trace-element、fatty-acid、pufa、diet、frailty、debility、aged、old、elderly等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：納入研究的基本信息（作者、發表年份、研究地區、研究樣本含量）；研究對象的基線資料、干預措施及持續時間、結局指標的測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
基于貝葉斯理論和馬爾可夫鏈蒙特卡羅理論，通過軟件ADDIS 1.16.8、GeMTC 14.3對數據進行網狀Meta分析。結局指標中連續性變量使用均數差（mean difference，MD）及其95%CI進行比較，所有的結局指標均計算干預后與基線的差值作為最終的數據進行分析，確定不同營養素對各結局指標影響及概率排序。使用4條馬爾可夫鏈進行初始值設定，迭代次數為50 000次。潛在標尺縮減因子（potential scale reduced factor，PSRF）評估模型收斂性，PSRF越接近1，模型的收斂度越好。干預措施中若存在閉環，則使用節點分析法模型。通過Stata 15.0軟件制作網狀Meta分析證據關系圖。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻6 486篇，經逐層篩選后，最終納入13個RCT[9-21]，包括1 144例衰弱老年人。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀Meta分析
2.3.1 結局指標的證據網絡、一致性檢驗及收斂性評價
各結局指標構建模型的收斂性較好，PSRF均接近1；各干預措施間不存在閉合環，但一致性模型和不一致模型中的隨機效應標準差接近，表明直接與間接數據的一致性較好，因此各結局指標均采用一致性模型分析；納入研究網狀關系圖見圖2。
圖2
納入研究的網狀關系圖
VD：維生素D；VDWP：維生素D+乳清蛋白；VDLeuMCT：維生素D+亮氨酸+中鏈脂肪酸；VDLeuLCT：維生素D+亮氨酸+長鏈脂肪酸；VDVEWP：維生素D+維生素E+乳清蛋白；Leu：亮氨酸；FLA：類黃酮；MFGM：乳球膜脂；L-Car：左旋肉堿；MPC80：含蛋白質質量分數80%的乳蛋白濃縮物；WP：乳清蛋白；HMB：β-羥基-β-甲基丁酸鈣。
2.3.2 握力
共納入13個研究[9-21]，網狀Meta分析結果顯示：各干預措施在老年衰弱群體中握力的改變上無統計學差異。等級概率排序結果顯示含蛋白質質量分數80%的乳蛋白濃縮物（milk protein concentrate，MPC80）干預效果最好，其次為維生素D+維生素E+乳清蛋白（vitamin D+vitamin E+whey protein，VDVEWP）、維生素D+亮氨酸+中鏈脂肪酸（vitamin D+leucine+medium-chain triglycerides，VDLeuMCT）（圖3和圖7）。
圖3
不同干預措施握力網狀Meta分析聯賽表
A：類黃酮；B：β-羥基-β-甲基丁酸鈣；C：左旋肉堿；D：亮氨酸；E：乳球膜脂；F：含蛋白質質量分數80%的乳蛋白濃縮物；G：維生素D；H：維生素D+亮氨酸+長鏈脂肪酸；I：維生素D+亮氨酸+中鏈脂肪酸；J：維生素D+維生素E+乳清蛋白；K：維生素D+乳清蛋白；L：乳清蛋白；M：安慰劑。
圖7
結局指標的等級概率排序
a：握力；b：起立行走試驗；c：步速；d：簡易體能狀況；VD：維生素D；VDWP：維生素D+乳清蛋白；VDLeuMCT：維生素D+亮氨酸+中鏈脂肪酸；VDLeuLCT：維生素D+亮氨酸+長鏈脂肪酸；VDVEWP：維生素D+維生素E+乳清蛋白；Leu：亮氨酸；FLA：類黃酮；MFGM：乳球膜脂；L-Car：左旋肉堿；MPC80：含蛋白質質量分數80%的乳蛋白濃縮物；WP：乳清蛋白；HMB：β-羥基-β-甲基丁酸鈣。
2.3.3 起立行走試驗
共納入6個研究[9,12,15-17,19]，網狀Meta分析結果顯示：各干預措施在起立行走試驗的改變上無統計學差異；等級概率排序結果顯示左旋肉堿（L-carnitine，L-Car）干預效果最好，其次為VDVEWP、類黃酮（flavonoids，Fla）（圖4和圖7）。
圖4
不同干預措施起立行走試驗網狀Meta分析聯賽表
A：類黃酮；B：左旋肉堿；C：亮氨酸；D：乳球膜脂；E：維生素D；F：維生素D+維生素E+乳清蛋白；G：安慰劑。
2.3.4 步速
共納入10個研究[9-12,14,16-18,20-21]，網狀Meta分析結果顯示：各干預措施在老年衰弱群體中步速的改變上無統計學差異；等級概率排序結果顯示亮氨酸（leucine，Leu）干預效果最好（圖5和圖7）。
圖5
不同干預措施步速網狀Meta分析聯賽表
A：β-羥基-β-甲基丁酸鈣；B：左旋肉堿；C：亮氨酸；D：乳球膜脂；E：含蛋白質質量分數80%的乳蛋白濃縮物；F：維生素D；G：維生素D+亮氨酸+長鏈脂肪酸；H：維生素D+亮氨酸+中鏈脂肪酸；I：維生素D+維生素E+乳清蛋白；J：維生素D+乳清蛋白；K：乳清蛋白；L：安慰劑。
2.3.5 SPPB
共納入5個研究[9-10,13,18,21]，網狀Meta分析結果顯示：各干預措施在SPPB的改變上無統計學差異；等級概率排序結果顯示MPC80干預效果最好，其次為VDVEWP（圖6和圖7）。
圖6
不同干預措施簡易體能狀況網狀Meta分析聯賽表
A：β-羥基-β-甲基丁酸鈣；B：含蛋白質質量分數80%的乳蛋白濃縮物；C：維生素D；D：維生素D+乳清蛋白；E：安慰劑。
3 討論
相較于健康老年人來說，衰弱老年群體往往面臨著更高的致殘率和死亡率[22-23]。衰弱老年人存在著肌力下降、體重降低、步速減緩、軀體活動量下降及自我疲憊感增加，這些與營養元素的缺乏存在一定的關系[24-25]，同時有研究指出衰弱的老年婦女身體缺乏微量營養素的可能性更大[26]。由于營養水平較易調整，因此其對于預防和延緩老年人衰弱具有重要意義。
不同營養素對于預防及延緩老年人群衰弱的研究結果各不一致。一項關于營養支持對于衰弱老年人健康干預的系統評價指出營養補充劑與安慰劑相比在改善衰弱老年人身體狀況的有效性上作用甚微[27]。本研究結果與其一致，通過對各種不同營養素干預措施的網狀Meta分析，顯示各營養素干預措施在改善衰弱老年人身體物理機能上不具有統計學差異。此類營養干預的無效性可能和干預策略的單一性有關。Yoshimura等[28]在對肌少癥干預措施的Meta分析中指出僅進行營養成分的補充，對于改善身體成分、步速及握力方面沒有效果。Dedeyne等[29]認為相較于單一的營養干預方案，多領域干預在改善虛弱狀態、肌肉質量等身體功能方面更有效。Liu等[30]也認為營養聯合運動的干預策略可以有效改善衰弱前期人群的身體機能。雖然此次研究結果認為不同的營養素在改善衰弱老年人身體物理機能上不具有統計學差異；但是通過對各結局指標的等級概率排序顯示，在改善衰弱老年人握力及簡易體能狀況上，MPC80可能具有相對的優越性；Leu和L-Car在提高步速及起立行走試驗上可能具有相對優越性；VDVEWP在各項結局指標的等級概率排序上均顯示出較大的優勢，因此綜合各項結局指標認為，VDVEWP、MPC80、Leu及L-Car在改善衰弱老年人身體物理機能上可能會發揮較大的效用。
本研究的局限性：① 對衰弱老年人僅進行營養干預的隨機對照試驗較少，納入文獻數量有限，樣本量分布不均勻；② 納入研究涉及亞洲、歐洲、美洲多個地區，人群的差異性較大，可能會對結果產生一定的影響；③ 部分干預措施間概率排序差異性較小，隨著樣本量的改變，其排序結果可能會發生改變。
綜上所述，當前研究顯示，各營養素干預措施在改善衰弱老年人身體物理機能的有效性上不具有統計學差異，VDVEWP、MPC80、Leu及L-Car在改善衰弱老年人身體物理機能上可能會發揮效用。因此在結合運動訓練等多模式的干預方案下，增加VDVEWP、MPC80、Leu及L-Car的營養素干預方案，對于提高衰弱老年人的身體物理機能的有效性值得進一步開展更高質量的研究。
據第七次全國人口普查結果顯示，我國60歲及以上老年人口達26 402萬人，人口占比為18.70%。隨著老齡化程度不斷加深，老年撫養比例上升幅度超過少兒撫養，人口老齡化所造成的社會經濟負擔已成為重點關注的公共衛生事件[1-2]。健康老齡化是我國應對人口老齡化挑戰的積極策略。伴隨著年齡的增長會出現激素分泌減少、身體功能受損等一系列生理變化，衰弱是各生理系統改變及功能儲備減少相關的老年綜合征[3-4]。調查顯示在養老機構中衰弱患病率高達62.62%[5]，在住院老年人中為42.7%[6]。老年人群身體物理機能的改善對于避免及延緩衰弱的進程具有重要作用，已有研究證實營養干預和運動計劃相結合可以有效地應對衰弱[7]。而單純營養干預較少，其中大多數是針對某類營養成分與安慰劑效果的比較，對各營養素之間干預效果比較的研究較少。網狀Meta分析可以綜合各研究的直接證據和間接證據，是一種有效的證據綜合方法[8]。因此，本研究系統評價不同種類的營養素在改善老年衰弱人群身體物理機能的有效性，以期為老年衰弱人群營養干預方案提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥60歲的衰弱老年人。
1.1.3 干預措施
單獨或聯合使用營養素對研究對象進行營養支持。
1.1.4 結局指標
① 握力；② 起立行走試驗；③ 步速；④ 簡易體能狀況（short physical performance battery，SPPB）。其中握力和簡易體能狀況分值越高，研究對象身體物理機能越好；起立行走試驗和步速分值越低，研究對象身體物理機能越好。
1.1.5 排除標準
① 營養支持中所含營養素不明確的研究；② 重復發表的研究；③ 無法提取結局指標的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase和Web of Science數據庫，搜集衰弱老年人進行營養素干預的RCT，檢索時限均從建庫至2022年6月30日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：micronutrients、nutrient、vitamin、mineral、trace-element、fatty-acid、pufa、diet、frailty、debility、aged、old、elderly等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：納入研究的基本信息（作者、發表年份、研究地區、研究樣本含量）；研究對象的基線資料、干預措施及持續時間、結局指標的測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
基于貝葉斯理論和馬爾可夫鏈蒙特卡羅理論，通過軟件ADDIS 1.16.8、GeMTC 14.3對數據進行網狀Meta分析。結局指標中連續性變量使用均數差（mean difference，MD）及其95%CI進行比較，所有的結局指標均計算干預后與基線的差值作為最終的數據進行分析，確定不同營養素對各結局指標影響及概率排序。使用4條馬爾可夫鏈進行初始值設定，迭代次數為50 000次。潛在標尺縮減因子（potential scale reduced factor，PSRF）評估模型收斂性，PSRF越接近1，模型的收斂度越好。干預措施中若存在閉環，則使用節點分析法模型。通過Stata 15.0軟件制作網狀Meta分析證據關系圖。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻6 486篇，經逐層篩選后，最終納入13個RCT[9-21]，包括1 144例衰弱老年人。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀Meta分析
2.3.1 結局指標的證據網絡、一致性檢驗及收斂性評價
各結局指標構建模型的收斂性較好，PSRF均接近1；各干預措施間不存在閉合環，但一致性模型和不一致模型中的隨機效應標準差接近，表明直接與間接數據的一致性較好，因此各結局指標均采用一致性模型分析；納入研究網狀關系圖見圖2。
圖2
納入研究的網狀關系圖
VD：維生素D；VDWP：維生素D+乳清蛋白；VDLeuMCT：維生素D+亮氨酸+中鏈脂肪酸；VDLeuLCT：維生素D+亮氨酸+長鏈脂肪酸；VDVEWP：維生素D+維生素E+乳清蛋白；Leu：亮氨酸；FLA：類黃酮；MFGM：乳球膜脂；L-Car：左旋肉堿；MPC80：含蛋白質質量分數80%的乳蛋白濃縮物；WP：乳清蛋白；HMB：β-羥基-β-甲基丁酸鈣。
2.3.2 握力
共納入13個研究[9-21]，網狀Meta分析結果顯示：各干預措施在老年衰弱群體中握力的改變上無統計學差異。等級概率排序結果顯示含蛋白質質量分數80%的乳蛋白濃縮物（milk protein concentrate，MPC80）干預效果最好，其次為維生素D+維生素E+乳清蛋白（vitamin D+vitamin E+whey protein，VDVEWP）、維生素D+亮氨酸+中鏈脂肪酸（vitamin D+leucine+medium-chain triglycerides，VDLeuMCT）（圖3和圖7）。
圖3
不同干預措施握力網狀Meta分析聯賽表
A：類黃酮；B：β-羥基-β-甲基丁酸鈣；C：左旋肉堿；D：亮氨酸；E：乳球膜脂；F：含蛋白質質量分數80%的乳蛋白濃縮物；G：維生素D；H：維生素D+亮氨酸+長鏈脂肪酸；I：維生素D+亮氨酸+中鏈脂肪酸；J：維生素D+維生素E+乳清蛋白；K：維生素D+乳清蛋白；L：乳清蛋白；M：安慰劑。
圖7
結局指標的等級概率排序
a：握力；b：起立行走試驗；c：步速；d：簡易體能狀況；VD：維生素D；VDWP：維生素D+乳清蛋白；VDLeuMCT：維生素D+亮氨酸+中鏈脂肪酸；VDLeuLCT：維生素D+亮氨酸+長鏈脂肪酸；VDVEWP：維生素D+維生素E+乳清蛋白；Leu：亮氨酸；FLA：類黃酮；MFGM：乳球膜脂；L-Car：左旋肉堿；MPC80：含蛋白質質量分數80%的乳蛋白濃縮物；WP：乳清蛋白；HMB：β-羥基-β-甲基丁酸鈣。
2.3.3 起立行走試驗
共納入6個研究[9,12,15-17,19]，網狀Meta分析結果顯示：各干預措施在起立行走試驗的改變上無統計學差異；等級概率排序結果顯示左旋肉堿（L-carnitine，L-Car）干預效果最好，其次為VDVEWP、類黃酮（flavonoids，Fla）（圖4和圖7）。
圖4
不同干預措施起立行走試驗網狀Meta分析聯賽表
A：類黃酮；B：左旋肉堿；C：亮氨酸；D：乳球膜脂；E：維生素D；F：維生素D+維生素E+乳清蛋白；G：安慰劑。
2.3.4 步速
共納入10個研究[9-12,14,16-18,20-21]，網狀Meta分析結果顯示：各干預措施在老年衰弱群體中步速的改變上無統計學差異；等級概率排序結果顯示亮氨酸（leucine，Leu）干預效果最好（圖5和圖7）。
圖5
不同干預措施步速網狀Meta分析聯賽表
A：β-羥基-β-甲基丁酸鈣；B：左旋肉堿；C：亮氨酸；D：乳球膜脂；E：含蛋白質質量分數80%的乳蛋白濃縮物；F：維生素D；G：維生素D+亮氨酸+長鏈脂肪酸；H：維生素D+亮氨酸+中鏈脂肪酸；I：維生素D+維生素E+乳清蛋白；J：維生素D+乳清蛋白；K：乳清蛋白；L：安慰劑。
2.3.5 SPPB
共納入5個研究[9-10,13,18,21]，網狀Meta分析結果顯示：各干預措施在SPPB的改變上無統計學差異；等級概率排序結果顯示MPC80干預效果最好，其次為VDVEWP（圖6和圖7）。
圖6
不同干預措施簡易體能狀況網狀Meta分析聯賽表
A：β-羥基-β-甲基丁酸鈣；B：含蛋白質質量分數80%的乳蛋白濃縮物；C：維生素D；D：維生素D+乳清蛋白；E：安慰劑。
3 討論
相較于健康老年人來說，衰弱老年群體往往面臨著更高的致殘率和死亡率[22-23]。衰弱老年人存在著肌力下降、體重降低、步速減緩、軀體活動量下降及自我疲憊感增加，這些與營養元素的缺乏存在一定的關系[24-25]，同時有研究指出衰弱的老年婦女身體缺乏微量營養素的可能性更大[26]。由于營養水平較易調整，因此其對于預防和延緩老年人衰弱具有重要意義。
不同營養素對于預防及延緩老年人群衰弱的研究結果各不一致。一項關于營養支持對于衰弱老年人健康干預的系統評價指出營養補充劑與安慰劑相比在改善衰弱老年人身體狀況的有效性上作用甚微[27]。本研究結果與其一致，通過對各種不同營養素干預措施的網狀Meta分析，顯示各營養素干預措施在改善衰弱老年人身體物理機能上不具有統計學差異。此類營養干預的無效性可能和干預策略的單一性有關。Yoshimura等[28]在對肌少癥干預措施的Meta分析中指出僅進行營養成分的補充，對于改善身體成分、步速及握力方面沒有效果。Dedeyne等[29]認為相較于單一的營養干預方案，多領域干預在改善虛弱狀態、肌肉質量等身體功能方面更有效。Liu等[30]也認為營養聯合運動的干預策略可以有效改善衰弱前期人群的身體機能。雖然此次研究結果認為不同的營養素在改善衰弱老年人身體物理機能上不具有統計學差異；但是通過對各結局指標的等級概率排序顯示，在改善衰弱老年人握力及簡易體能狀況上，MPC80可能具有相對的優越性；Leu和L-Car在提高步速及起立行走試驗上可能具有相對優越性；VDVEWP在各項結局指標的等級概率排序上均顯示出較大的優勢，因此綜合各項結局指標認為，VDVEWP、MPC80、Leu及L-Car在改善衰弱老年人身體物理機能上可能會發揮較大的效用。
本研究的局限性：① 對衰弱老年人僅進行營養干預的隨機對照試驗較少，納入文獻數量有限，樣本量分布不均勻；② 納入研究涉及亞洲、歐洲、美洲多個地區，人群的差異性較大，可能會對結果產生一定的影響；③ 部分干預措施間概率排序差異性較小，隨著樣本量的改變，其排序結果可能會發生改變。
綜上所述，當前研究顯示，各營養素干預措施在改善衰弱老年人身體物理機能的有效性上不具有統計學差異，VDVEWP、MPC80、Leu及L-Car在改善衰弱老年人身體物理機能上可能會發揮效用。因此在結合運動訓練等多模式的干預方案下，增加VDVEWP、MPC80、Leu及L-Car的營養素干預方案，對于提高衰弱老年人的身體物理機能的有效性值得進一步開展更高質量的研究。
