引用本文： 楊姍, 李昊, 胡章學. 別嘌醇延緩慢性腎臟病患者腎功能惡化的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(3): 311-318. doi: 10.7507/1672-2531.202208024 復制
慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是全球關注的公共衛生問題，在不同國家患病率均超過10%[1]。CKD患者可進展為終末期腎病（end stage of kidney disease，ESKD），心血管事件和全因死亡風險也相應提高[2-3]。腎臟替代治療費用昂貴，成為家庭和社會沉重負擔。2010年，全球26.18億人接受了腎臟替代治療。預計到2030年，全球接受腎替代治療的人數將達到54.39億人，亞洲增長最快[4]。如何延緩腎功能惡化成為重要的研究方向。約2/3的CKD患者伴高尿酸血癥[5-6]。尿酸是嘌呤代謝的產物，80%嘌呤由體內代謝產生，20%由外源性食物攝入產生。在黃嘌呤氧化酶等代謝酶協助下，嘌呤被代謝成尿酸。體內尿酸2/3通過腎臟排泄，其余通過腸道排泄。腎小球濾過率下降導致腎臟對尿酸的排泄減少是CKD患者血尿酸升高的主要原因。
高尿酸血癥是慢性腎臟病發生、發展及心血管事件發生的獨立危險因素[7-8]。在細胞內，尿酸發揮促氧化作用，刺激自由基生成和促炎細胞因子釋放，收縮血管，促進氧化應激、慢性炎癥和內皮功能失調，促進CKD進展[9-10]。細胞外尿酸具有抗氧化作用，占血液抗氧化作用的一半以上[11]。降尿酸治療能否延緩CKD腎功能惡化及降尿酸治療的靶目標設定尚存爭議[12-18]。別嘌醇是治療高尿酸血癥的重要藥物[19-20]。別嘌醇屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑，可抑制尿酸產生從而降低血尿酸。有研究顯示，別嘌醇可減弱炎癥反應及氧化應激，預防小動脈增厚，改善腎臟組織的缺血，降低腎小球高壓從而改善腎臟損傷[18,21]。但別嘌醇能否延緩CKD患者腎功能惡化尚存爭議[16-17,22-23]。本研究擬對別嘌醇對CKD患者腎臟結局的影響進行系統評價。本研究已在PROSPERO進行注冊（注冊號：CRD42021250296）。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）
1.1.2 研究對象
CKD患者，符合改善全球腎臟病預后組織（kidney disease: improving global outcomes，KDIGO）指南定義或者由研究作者定義，不論男女。包括高血壓腎病、糖尿病腎病或其他原因導致的腎臟病。
1.1.3 干預措施
試驗組口服別嘌醇治療，對照組標準治療或使用安慰劑，不論給藥劑量。
1.1.4 結局指標
① 主要結局指標：ESKD發生率、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐（serum creatinine，SCr）； ② 次要結局指標：死亡事件、血壓、住院次數、C反應蛋白（c-reactive protein，CRP）、24小時蛋白尿、心血管事件、血尿酸、血膽固醇等。
1.1.5 排除標準
① 尿毒癥血液透析、腹膜透析伴高尿酸血癥的患者；② 重復發表的文獻；③ 試驗組和對照組基線信息明顯不平衡的研究；④ 隨訪時間≤1個月。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、WanFang Data、CNKI和VIP數據庫，搜集CKD患者使用別嘌醇治療的RCT，檢索時限均從建庫至2021年4月28日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：allopurinol、kidney diseases等；中文檢索詞包括：別嘌醇、慢性腎臟病、腎功能不全等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據：eGFR、血肌酐等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan5.4軟件進行統計分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。當研究數足夠時，采用倒置漏斗圖評估發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻2 821篇，經逐層篩選后，最終納入20個RCT[16-17,22-39]，包括2 338例患者，文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 血尿酸
16個RCT[17,22-32,36-39]報告了CKD患者使用別嘌醇對血尿酸的影響，包括1 468例患者，別嘌醇組732例，對照組736例。隨機效應模型Meta分析結果顯示：別嘌醇組血尿酸低于對照組［MD=?2.48，95%CI（?3.08，?1.89），P<0.01］（表3）。
表3
Meta分析結果匯總表
2.3.2 ESKD
9個RCT[16-17,22-23,30,32-35]報告了別嘌醇對伴高尿酸血癥的CKD患者進展為ESKD的影響。包括1 463例患者，別嘌醇組733例，對照組730例。固定效應模型Meta分析結果顯示：別嘌醇組和對照組對CKD患者進展為ESKD的影響差異沒有統計學意義［RR=0.96，95%CI（0.65，1.42），P=0.85］。
2.3.3 eGFR
① 對eGFR的總體影響：10個RCT[16-17,23,25-27,29,31,37,39]報告了別嘌醇對伴高尿酸血癥CKD患者eGFR下降的影響，包括1 574例患者，別嘌醇組789例，對照組785例。固定效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，別嘌醇組對eGFR的影響有統計學差異［MD=2.25，95%CI（0.49，4.01），P=0.01］。② 根據干預時間將研究對象分為4個亞組，分別為<3個月、3～6個月、6～12個月和>12個月。結果顯示在3<干預時間≤6個月時，別嘌醇對eGFR的影響有統計學差異［MD=4.09，95%CI（1.14，7.03），P<0.01］；而在其余不同的治療時間亞組，別嘌呤干預對eGFR影響沒有統計學差異。③ 按照別嘌醇治療后血清尿酸值（uric acid，UA）分為3個亞組，結果顯示：UA≥6 mg/dL時，與對照組相比，別嘌醇可延緩腎功能下降［MD=5.03，95%CI（1.76，8.31），P<0.01］，而在5 mg/dL≤UA<6 mg/dL及UA<5 mg/dL時，差異無統計學意義。④ 根據基線eGFR水平，將納入研究分為輕度（eGFR≥60 mL/min/1.73 m2）和中度（60 mL/min/1.73 m2>GFR≥30 mL/min/1.73 m2）腎功能損傷組，結果顯示：在輕度腎功能損傷組中，與對照組相比，別嘌醇對eGFR的影響無統計學差異［MD=1.58，95%CI（?2.21，5.36），P=0.41］。但在中度腎功能損傷組，別嘌醇組有延緩eGFR下降的作用［MD=3.33，95%CI（1.14，5.52），P<0.01］。⑤ 將中度腎損傷組按照治療后血清尿酸再分為2個亞組，結果顯示：治療后UA≥6 mg/dL組，別嘌醇可延緩腎功能下降［MD=5.46，95%CI（2.06，8.86），P<0.01］，而UA<6 mg/dL組，差異無統計學意義［MD=4.02，95%CI（?0.16，8.2），P=0.06］。
2.3.4 血肌酐
10個RCT[22,24,26,29-32,36-38]報告了別嘌醇干預后血肌酐的變化，包括741例患者，別嘌醇組372例，對照組369例，結果顯示：與對照組相比，別嘌醇組血肌酐更低［MD=?0.39，95%CI（?0.58，?0.19），P<0.01］。
2.3.5 死亡率
① 死亡率：9個RCT[16-17,22-23,28,30,32,34,38]報告了CKD患者使用別嘌醇對死亡率的影響，包括1 486例患者，別嘌醇組747例，對照組739例。結果顯示：兩組死亡率差異沒有統計學意義［RR=1.76，95%CI（0.9，3.43），P=0.10］。② 根據血尿酸控制水平進行亞組分組，結果顯示：UA≥6 mg/dL、5 mg/dL≤UA<6 mg/dL和UA<5 mg/dL三組死亡率差異均無統計學意義。
2.3.6 收縮壓
11個RCT[22-25,28,30-32,36,38-39]報告了CKD患者使用別嘌醇對收縮壓的影響，包括786例患者，別嘌醇組392例，對照組394例。結果顯示：與對照組相比，別嘌醇可降低收縮壓［MD=?4.22，95%CI（?6.16，?2.29），P<0.01］。
2.3.7 舒張壓
11個RCT[22-25,28,30-32,36,38-39]報告了CKD患者使用別嘌醇對舒張壓的影響，包括786例患者，別嘌醇組392例，對照組394例。結果顯示：兩組舒張壓的差異無統計學意義［MD=?1.04，95%CI（?2.35，0.28），P=0.12］。
2.3.8 住院次數
2個RCT[17,23]報告了CKD患者使用別嘌醇與住院次數的關系，包括476例患者，別嘌醇組239例，對照組237例。固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組住院次數差異沒有統計學意義［RR=1.13，95%CI（0.91，1.41），P=0.25］。
2.3.9 CRP
5個RCT[22-23,28,31,37]報告了CKD患者使用別嘌醇與CRP的關系，包括395例患者，別嘌醇組200例，對照組195例。隨機效應模型Meta分析結果顯示：兩組CRP的差異無統計學意義［MD=0.58，95%CI（?0.86，2.03)，P=0.43］。
2.3.10 心血管事件
6個RCT[16-17,22-23,28,35]報告了CKD患者使用別嘌醇與發生心血管事件的關系，包括1 250例患者，別嘌醇組627例，對照組623例。固定效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，別嘌醇組心血管不良事件低于對照組，但差異沒有統計學意義［RR=0.75，95%CI（0.56，1.01），P=0.06］。
2.3.11 24小時蛋白尿
6個RCT[22,24,27,31,37,39]報告了CKD患者使用別嘌醇對24小時蛋白尿的影響，包括386例患者，別嘌醇組193例，對照組193例。固定效應模型Meta分析結果顯示：別嘌醇組的尿蛋白低于對照組［MD=?0.15，95%CI（?0.24，?0.06），P<0.01］。
2.3.12 膽固醇
2個RCT[22,26]報告了CKD患者使用別嘌醇對膽固醇的影響，包括75例患者，別嘌醇組37例，對照組38例。固定效應模型進行Meta分析結果顯示：兩組膽固醇差異無統計學意義［MD=?8.85，95%CI（?28.84，11.14），P=0.39］。
2.4 發表偏倚檢測
別嘌醇干預對伴高尿酸血癥CKD患者eGFR下降影響和對收縮壓影響的發表偏倚結果顯示漏斗圖基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小。但別嘌醇對血肌酐影響的漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚（篇幅所限，發表偏倚檢測結果可聯系通信作者獲取）。
3 討論
別嘌醇能否延緩CKD患者腎功能惡化尚存在爭論。本研究對目前發表的相關RCT進行系統評價，結果顯示別嘌醇的腎臟保護作用與血尿酸控制水平有關，血尿酸控制在6 mg/dL以上的CKD患者能夠從別嘌醇治療中獲益。
既往研究顯示高尿酸血癥不論在健康人群還是在慢性腎臟病人群均為腎功能惡化的獨立危險因素。Hsu等[40]的一項前瞻性隊列研究中納入了177 570例健康檢查的個體，結果顯示血尿酸較高四分位組相對于較低組，ESKD風險增加了2.14倍。意大利一項納入了900例成年健康人的前瞻性研究顯示，在矯正了年齡、性別、體重指數等多因素后，發現血清尿酸每增加1 mg/dL，就會增加1.28倍eGFR下降的風險[41]。Uchida等[42]的回顧性研究證實高血尿酸組腎功能惡化風險比低血尿酸組高。韓國的一項納入了2 042例CKD患者的前瞻性研究提示血尿酸每增加1 mg/dL，進展為腎衰竭的風險增加28%[43]。
別嘌醇屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成而降低血尿酸。多項研究均證實別嘌醇呈劑量依賴性降尿酸的療效[13]。此前有研究觀察到別嘌醇降尿酸帶來腎臟保護作用，但是2020年Badve等[17]觀察別嘌醇對CKD進展的影響和Doria等[16]觀察別嘌醇對伴糖尿病腎病的1型糖尿病患者腎功能影響的研究均呈現陰性結果。這兩個研究使用別嘌醇將血尿酸降至5.3 mg/dL和3.7 mg/dL，明顯低于其他研究控制血尿酸的水平。
本研究結果顯示別嘌醇干預能夠延緩eGFR下降。我們按照血尿酸控制水平進行分組后，發現血尿酸較高組（UA≥6 mg/dL），別嘌醇可延緩eGFR下降，血尿酸較低組（UA<6 mg/dL），別嘌醇對eGFR的保護作用消失。雖然在中度腎功能損傷組中別嘌醇也可延緩腎功能下降，但進一步的亞組分析結果顯示，寬松的血尿酸控制才是起決定作用的關鍵。上述結果提示別嘌醇的腎保護作用可能與血尿酸下降的幅度相關，過于嚴格的血尿酸控制可能抵消降尿酸治療的益處。
研究顯示，血尿酸偏低可能導致腎功損害的風險升高。一項來自日本的社區健康人群的前瞻性隊列研究顯示，血尿酸過高和過低均與男性CKD發病及eGFR下降的風險相關。血尿酸偏低人群（男性：<5 mg/dL，女性：<3.6 mg/dL）低血尿酸與eGFR下降相關[44]。另一項日本研究顯示，低尿酸血癥男性（血尿酸<2 mg/dL）伴腎臟病風險是非低尿酸血癥男性的9倍[45]。上述研究顯示血尿酸水平對腎功的影響呈“U型作用”，血尿酸過高和過低均可增加CKD風險和促進腎功能惡化，這可能與尿酸在人體內作用的多樣性相關。一方面，尿酸可通過直接腎損傷、誘導內皮功能障礙、誘導氧化應激、上皮細胞-間質轉化等途徑使腎功能受損；但另一方面，尿酸是人體血漿中一種重要的抗氧化劑，低尿酸血癥會使人體抗氧化能力下降。氧化應激增強是CKD患者的重要特征，也是CKD進展的重要機制。CKD患者增加的氧自由基可進一步損傷腎臟。適度升高的血尿酸可能通過改善CKD患者增強的氧化應激反應從而發揮腎保護作用。這一結果還有待進一步研究證實。此外別嘌醇可能存在降尿酸作用以外的腎臟保護機制。有研究發現，別嘌醇可抑制在次黃嘌呤轉化為尿酸的過程中黃嘌呤脫氫酶產生的活性氧，從而阻斷炎癥性疾病關鍵信號分子[46]。別嘌醇也可通過抑制腫瘤壞死因子-α、降低NLRP3的活化等機制抑制炎癥反應的進展[47]。別嘌醇還可以改善血管內皮功能[48]。本研究顯示別嘌醇對腎臟的保護作用與控制后的血尿酸水平相關，提示CKD患者可能需要偏高的血尿酸水平減弱過度增強的氧化應激等作用。但具體機制有待進一步研究。
本研究的局限性：① 納入研究對eGFR的測量、計算方式不一樣，可能影響最終結果；② 納入的各項研究在納入人群的年齡、隨訪時間、基礎腎臟疾病的種類等存在差異；③ 納入的研究中，只有6項明確說明使用雙盲方法，19項研究分配方案的隱藏不明確，10項研究失訪比例超過5%；④ 缺乏不良反應結局的數據，尤其是罕見且危及生命的并發癥，如Stevens-Johnson綜合征等；⑤ 納入研究僅限于中、英文，可能存在偏倚。
綜上所述，本研究發現，別嘌醇的腎保護作用依賴于較寬松的血尿酸控制（UA≥6 mg/dL）；嚴格控制血尿酸（UA<6 mg/dL）反而會使別嘌醇的腎臟保護作用消失。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是全球關注的公共衛生問題，在不同國家患病率均超過10%[1]。CKD患者可進展為終末期腎病（end stage of kidney disease，ESKD），心血管事件和全因死亡風險也相應提高[2-3]。腎臟替代治療費用昂貴，成為家庭和社會沉重負擔。2010年，全球26.18億人接受了腎臟替代治療。預計到2030年，全球接受腎替代治療的人數將達到54.39億人，亞洲增長最快[4]。如何延緩腎功能惡化成為重要的研究方向。約2/3的CKD患者伴高尿酸血癥[5-6]。尿酸是嘌呤代謝的產物，80%嘌呤由體內代謝產生，20%由外源性食物攝入產生。在黃嘌呤氧化酶等代謝酶協助下，嘌呤被代謝成尿酸。體內尿酸2/3通過腎臟排泄，其余通過腸道排泄。腎小球濾過率下降導致腎臟對尿酸的排泄減少是CKD患者血尿酸升高的主要原因。
高尿酸血癥是慢性腎臟病發生、發展及心血管事件發生的獨立危險因素[7-8]。在細胞內，尿酸發揮促氧化作用，刺激自由基生成和促炎細胞因子釋放，收縮血管，促進氧化應激、慢性炎癥和內皮功能失調，促進CKD進展[9-10]。細胞外尿酸具有抗氧化作用，占血液抗氧化作用的一半以上[11]。降尿酸治療能否延緩CKD腎功能惡化及降尿酸治療的靶目標設定尚存爭議[12-18]。別嘌醇是治療高尿酸血癥的重要藥物[19-20]。別嘌醇屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑，可抑制尿酸產生從而降低血尿酸。有研究顯示，別嘌醇可減弱炎癥反應及氧化應激，預防小動脈增厚，改善腎臟組織的缺血，降低腎小球高壓從而改善腎臟損傷[18,21]。但別嘌醇能否延緩CKD患者腎功能惡化尚存爭議[16-17,22-23]。本研究擬對別嘌醇對CKD患者腎臟結局的影響進行系統評價。本研究已在PROSPERO進行注冊（注冊號：CRD42021250296）。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）
1.1.2 研究對象
CKD患者，符合改善全球腎臟病預后組織（kidney disease: improving global outcomes，KDIGO）指南定義或者由研究作者定義，不論男女。包括高血壓腎病、糖尿病腎病或其他原因導致的腎臟病。
1.1.3 干預措施
試驗組口服別嘌醇治療，對照組標準治療或使用安慰劑，不論給藥劑量。
1.1.4 結局指標
① 主要結局指標：ESKD發生率、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐（serum creatinine，SCr）； ② 次要結局指標：死亡事件、血壓、住院次數、C反應蛋白（c-reactive protein，CRP）、24小時蛋白尿、心血管事件、血尿酸、血膽固醇等。
1.1.5 排除標準
① 尿毒癥血液透析、腹膜透析伴高尿酸血癥的患者；② 重復發表的文獻；③ 試驗組和對照組基線信息明顯不平衡的研究；④ 隨訪時間≤1個月。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、WanFang Data、CNKI和VIP數據庫，搜集CKD患者使用別嘌醇治療的RCT，檢索時限均從建庫至2021年4月28日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：allopurinol、kidney diseases等；中文檢索詞包括：別嘌醇、慢性腎臟病、腎功能不全等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據：eGFR、血肌酐等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan5.4軟件進行統計分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。當研究數足夠時，采用倒置漏斗圖評估發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻2 821篇，經逐層篩選后，最終納入20個RCT[16-17,22-39]，包括2 338例患者，文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 血尿酸
16個RCT[17,22-32,36-39]報告了CKD患者使用別嘌醇對血尿酸的影響，包括1 468例患者，別嘌醇組732例，對照組736例。隨機效應模型Meta分析結果顯示：別嘌醇組血尿酸低于對照組［MD=?2.48，95%CI（?3.08，?1.89），P<0.01］（表3）。
表3
Meta分析結果匯總表
2.3.2 ESKD
9個RCT[16-17,22-23,30,32-35]報告了別嘌醇對伴高尿酸血癥的CKD患者進展為ESKD的影響。包括1 463例患者，別嘌醇組733例，對照組730例。固定效應模型Meta分析結果顯示：別嘌醇組和對照組對CKD患者進展為ESKD的影響差異沒有統計學意義［RR=0.96，95%CI（0.65，1.42），P=0.85］。
2.3.3 eGFR
① 對eGFR的總體影響：10個RCT[16-17,23,25-27,29,31,37,39]報告了別嘌醇對伴高尿酸血癥CKD患者eGFR下降的影響，包括1 574例患者，別嘌醇組789例，對照組785例。固定效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，別嘌醇組對eGFR的影響有統計學差異［MD=2.25，95%CI（0.49，4.01），P=0.01］。② 根據干預時間將研究對象分為4個亞組，分別為<3個月、3～6個月、6～12個月和>12個月。結果顯示在3<干預時間≤6個月時，別嘌醇對eGFR的影響有統計學差異［MD=4.09，95%CI（1.14，7.03），P<0.01］；而在其余不同的治療時間亞組，別嘌呤干預對eGFR影響沒有統計學差異。③ 按照別嘌醇治療后血清尿酸值（uric acid，UA）分為3個亞組，結果顯示：UA≥6 mg/dL時，與對照組相比，別嘌醇可延緩腎功能下降［MD=5.03，95%CI（1.76，8.31），P<0.01］，而在5 mg/dL≤UA<6 mg/dL及UA<5 mg/dL時，差異無統計學意義。④ 根據基線eGFR水平，將納入研究分為輕度（eGFR≥60 mL/min/1.73 m2）和中度（60 mL/min/1.73 m2>GFR≥30 mL/min/1.73 m2）腎功能損傷組，結果顯示：在輕度腎功能損傷組中，與對照組相比，別嘌醇對eGFR的影響無統計學差異［MD=1.58，95%CI（?2.21，5.36），P=0.41］。但在中度腎功能損傷組，別嘌醇組有延緩eGFR下降的作用［MD=3.33，95%CI（1.14，5.52），P<0.01］。⑤ 將中度腎損傷組按照治療后血清尿酸再分為2個亞組，結果顯示：治療后UA≥6 mg/dL組，別嘌醇可延緩腎功能下降［MD=5.46，95%CI（2.06，8.86），P<0.01］，而UA<6 mg/dL組，差異無統計學意義［MD=4.02，95%CI（?0.16，8.2），P=0.06］。
2.3.4 血肌酐
10個RCT[22,24,26,29-32,36-38]報告了別嘌醇干預后血肌酐的變化，包括741例患者，別嘌醇組372例，對照組369例，結果顯示：與對照組相比，別嘌醇組血肌酐更低［MD=?0.39，95%CI（?0.58，?0.19），P<0.01］。
2.3.5 死亡率
① 死亡率：9個RCT[16-17,22-23,28,30,32,34,38]報告了CKD患者使用別嘌醇對死亡率的影響，包括1 486例患者，別嘌醇組747例，對照組739例。結果顯示：兩組死亡率差異沒有統計學意義［RR=1.76，95%CI（0.9，3.43），P=0.10］。② 根據血尿酸控制水平進行亞組分組，結果顯示：UA≥6 mg/dL、5 mg/dL≤UA<6 mg/dL和UA<5 mg/dL三組死亡率差異均無統計學意義。
2.3.6 收縮壓
11個RCT[22-25,28,30-32,36,38-39]報告了CKD患者使用別嘌醇對收縮壓的影響，包括786例患者，別嘌醇組392例，對照組394例。結果顯示：與對照組相比，別嘌醇可降低收縮壓［MD=?4.22，95%CI（?6.16，?2.29），P<0.01］。
2.3.7 舒張壓
11個RCT[22-25,28,30-32,36,38-39]報告了CKD患者使用別嘌醇對舒張壓的影響，包括786例患者，別嘌醇組392例，對照組394例。結果顯示：兩組舒張壓的差異無統計學意義［MD=?1.04，95%CI（?2.35，0.28），P=0.12］。
2.3.8 住院次數
2個RCT[17,23]報告了CKD患者使用別嘌醇與住院次數的關系，包括476例患者，別嘌醇組239例，對照組237例。固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組住院次數差異沒有統計學意義［RR=1.13，95%CI（0.91，1.41），P=0.25］。
2.3.9 CRP
5個RCT[22-23,28,31,37]報告了CKD患者使用別嘌醇與CRP的關系，包括395例患者，別嘌醇組200例，對照組195例。隨機效應模型Meta分析結果顯示：兩組CRP的差異無統計學意義［MD=0.58，95%CI（?0.86，2.03)，P=0.43］。
2.3.10 心血管事件
6個RCT[16-17,22-23,28,35]報告了CKD患者使用別嘌醇與發生心血管事件的關系，包括1 250例患者，別嘌醇組627例，對照組623例。固定效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，別嘌醇組心血管不良事件低于對照組，但差異沒有統計學意義［RR=0.75，95%CI（0.56，1.01），P=0.06］。
2.3.11 24小時蛋白尿
6個RCT[22,24,27,31,37,39]報告了CKD患者使用別嘌醇對24小時蛋白尿的影響，包括386例患者，別嘌醇組193例，對照組193例。固定效應模型Meta分析結果顯示：別嘌醇組的尿蛋白低于對照組［MD=?0.15，95%CI（?0.24，?0.06），P<0.01］。
2.3.12 膽固醇
2個RCT[22,26]報告了CKD患者使用別嘌醇對膽固醇的影響，包括75例患者，別嘌醇組37例，對照組38例。固定效應模型進行Meta分析結果顯示：兩組膽固醇差異無統計學意義［MD=?8.85，95%CI（?28.84，11.14），P=0.39］。
2.4 發表偏倚檢測
別嘌醇干預對伴高尿酸血癥CKD患者eGFR下降影響和對收縮壓影響的發表偏倚結果顯示漏斗圖基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小。但別嘌醇對血肌酐影響的漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚（篇幅所限，發表偏倚檢測結果可聯系通信作者獲取）。
3 討論
別嘌醇能否延緩CKD患者腎功能惡化尚存在爭論。本研究對目前發表的相關RCT進行系統評價，結果顯示別嘌醇的腎臟保護作用與血尿酸控制水平有關，血尿酸控制在6 mg/dL以上的CKD患者能夠從別嘌醇治療中獲益。
既往研究顯示高尿酸血癥不論在健康人群還是在慢性腎臟病人群均為腎功能惡化的獨立危險因素。Hsu等[40]的一項前瞻性隊列研究中納入了177 570例健康檢查的個體，結果顯示血尿酸較高四分位組相對于較低組，ESKD風險增加了2.14倍。意大利一項納入了900例成年健康人的前瞻性研究顯示，在矯正了年齡、性別、體重指數等多因素后，發現血清尿酸每增加1 mg/dL，就會增加1.28倍eGFR下降的風險[41]。Uchida等[42]的回顧性研究證實高血尿酸組腎功能惡化風險比低血尿酸組高。韓國的一項納入了2 042例CKD患者的前瞻性研究提示血尿酸每增加1 mg/dL，進展為腎衰竭的風險增加28%[43]。
別嘌醇屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成而降低血尿酸。多項研究均證實別嘌醇呈劑量依賴性降尿酸的療效[13]。此前有研究觀察到別嘌醇降尿酸帶來腎臟保護作用，但是2020年Badve等[17]觀察別嘌醇對CKD進展的影響和Doria等[16]觀察別嘌醇對伴糖尿病腎病的1型糖尿病患者腎功能影響的研究均呈現陰性結果。這兩個研究使用別嘌醇將血尿酸降至5.3 mg/dL和3.7 mg/dL，明顯低于其他研究控制血尿酸的水平。
本研究結果顯示別嘌醇干預能夠延緩eGFR下降。我們按照血尿酸控制水平進行分組后，發現血尿酸較高組（UA≥6 mg/dL），別嘌醇可延緩eGFR下降，血尿酸較低組（UA<6 mg/dL），別嘌醇對eGFR的保護作用消失。雖然在中度腎功能損傷組中別嘌醇也可延緩腎功能下降，但進一步的亞組分析結果顯示，寬松的血尿酸控制才是起決定作用的關鍵。上述結果提示別嘌醇的腎保護作用可能與血尿酸下降的幅度相關，過于嚴格的血尿酸控制可能抵消降尿酸治療的益處。
研究顯示，血尿酸偏低可能導致腎功損害的風險升高。一項來自日本的社區健康人群的前瞻性隊列研究顯示，血尿酸過高和過低均與男性CKD發病及eGFR下降的風險相關。血尿酸偏低人群（男性：<5 mg/dL，女性：<3.6 mg/dL）低血尿酸與eGFR下降相關[44]。另一項日本研究顯示，低尿酸血癥男性（血尿酸<2 mg/dL）伴腎臟病風險是非低尿酸血癥男性的9倍[45]。上述研究顯示血尿酸水平對腎功的影響呈“U型作用”，血尿酸過高和過低均可增加CKD風險和促進腎功能惡化，這可能與尿酸在人體內作用的多樣性相關。一方面，尿酸可通過直接腎損傷、誘導內皮功能障礙、誘導氧化應激、上皮細胞-間質轉化等途徑使腎功能受損；但另一方面，尿酸是人體血漿中一種重要的抗氧化劑，低尿酸血癥會使人體抗氧化能力下降。氧化應激增強是CKD患者的重要特征，也是CKD進展的重要機制。CKD患者增加的氧自由基可進一步損傷腎臟。適度升高的血尿酸可能通過改善CKD患者增強的氧化應激反應從而發揮腎保護作用。這一結果還有待進一步研究證實。此外別嘌醇可能存在降尿酸作用以外的腎臟保護機制。有研究發現，別嘌醇可抑制在次黃嘌呤轉化為尿酸的過程中黃嘌呤脫氫酶產生的活性氧，從而阻斷炎癥性疾病關鍵信號分子[46]。別嘌醇也可通過抑制腫瘤壞死因子-α、降低NLRP3的活化等機制抑制炎癥反應的進展[47]。別嘌醇還可以改善血管內皮功能[48]。本研究顯示別嘌醇對腎臟的保護作用與控制后的血尿酸水平相關，提示CKD患者可能需要偏高的血尿酸水平減弱過度增強的氧化應激等作用。但具體機制有待進一步研究。
本研究的局限性：① 納入研究對eGFR的測量、計算方式不一樣，可能影響最終結果；② 納入的各項研究在納入人群的年齡、隨訪時間、基礎腎臟疾病的種類等存在差異；③ 納入的研究中，只有6項明確說明使用雙盲方法，19項研究分配方案的隱藏不明確，10項研究失訪比例超過5%；④ 缺乏不良反應結局的數據，尤其是罕見且危及生命的并發癥，如Stevens-Johnson綜合征等；⑤ 納入研究僅限于中、英文，可能存在偏倚。
綜上所述，本研究發現，別嘌醇的腎保護作用依賴于較寬松的血尿酸控制（UA≥6 mg/dL）；嚴格控制血尿酸（UA<6 mg/dL）反而會使別嘌醇的腎臟保護作用消失。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
