合理用藥是全球廣泛關注的重點問題。兒童作為藥物使用的最高風險人群之一，其合理用藥評價一直備受關注。本研究基于課題組前期研究結果，制定了針對兒童社區獲得性肺炎、原發性腎病綜合征、質子泵抑制劑等兒童合理用藥評價指標并進行了實證研究，進一步總結和闡述基于疾病或藥物的兒童合理用藥評價指標的構建方法，為制定兒童合理用藥評價指標提供方法學參考。
引用本文： 陳哲, 王其瓊, 曾力楠, 黃亮, 鄒錕, 李海龍, 賈知軍, 成果, 張伶俐. 基于疾病或藥物的兒童合理用藥評價指標的構建方法. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(6): 691-694. doi: 10.7507/1672-2531.202209126 復制
兒童健康是全球高度關注的重要問題。全球5歲以下兒童死亡約占總死亡人數的20%，以質量生命年計算，15歲以下兒童占全球疾病負擔達36%[1-2]。盡管在多國努力下，全球兒童死亡率已較1990年降低了53%，但聯合國千年發展目標仍未完成，后千年發展目標要求持續關注兒童健康。
兒童作為藥物使用的最高風險人群之一，其合理用藥一直備受關注。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）指出：藥物是降低兒童死亡的重要干預措施，合理的藥物治療或預防，每年可避免810萬5歲以下兒童死亡[3]。然而，由于缺乏適宜兒童藥物和臨床用藥指導（說明書、兒科指南和處方集等），兒童不合理用藥現象嚴重。WHO數據顯示，兒童中具有潛在危害的用藥錯誤為成人的3倍，每年死于用藥錯誤的人群中兒童占比超過30%[4]。
本課題組前期研究顯示全球尚無兒童專屬合理用藥評價指標體系。但目前成人已有較成熟的合理用藥評價指標[5-8]。因此，借鑒其思路，課題組通過系統評價方法，整合全球合理用藥評價指標構建方法[5]，在此基礎上初步探索了基于兒童某類疾病或藥物的合理用藥評價指標體系構建方法，并制定了針對兒童社區獲得性肺炎、原發性腎病綜合征、質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）等兒童合理用藥評價指標[9-11]。本文根據前期研究成果，進一步總結和闡述基于疾病或藥物的兒童合理用藥評價指標的構建方法，為制定兒童合理用藥評價指標提供方法學參考。
1 兒童合理用藥評價指標的構建思路
1.1 初擬合理用藥評價指標
通過系統評價，基于某個疾病或藥物，收集相關指南、共識或合理用藥橫斷面調查研究的用藥推薦意見，并擬定初始指標，具體步驟如下。
1.1.1 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP、WanFang Date數據庫，以及國際指南協作網（Guidelines International Network，GIN）、美國國家指南庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）、英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Clinical Excellence，NICE）等國際指南網站。檢索詞根據納入疾病或藥物，針對不同數據庫制定。
1.1.2 納入與排除標準
納入標準為基于目標疾病或藥物，針對或包含兒童人群，干預措施不限，結局指標與藥物治療相關內容，研究類型為指南、共識或合理用藥橫斷面調查研究。排除標準為非中、英文文獻和重復發表文獻。
1.1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選和提取數據，并交叉核對結果，意見不一致時由第三位研究者決定。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本特征：作者、題目、發表時間、國家、診治疾病等；② 推薦意見：藥物使用指征、推薦藥物名稱、給藥劑量、給藥途徑、用藥療程、聯合用藥等；③ 橫斷面調查研究中合理用藥評價相關指標。
將用藥相關描述按藥物選擇、給藥劑量、給藥途徑、用藥療程、聯合用藥等分類匯總，得到基于兒童疾病或藥物的合理用藥評價初擬指標。在初擬指標過程中，若國內與國外的推薦意見沖突時，建議以國內指南或共識為準；當多個國內推薦意見存在沖突時，建議結合制訂機構、指南質量和發表時間選擇合理的指南推薦意見，國外同理。
1.2 德爾菲調查[12 ]
1.2.1 制定調查問卷
問卷可分為背景介紹、填表說明、初擬指標（包括指標參考文獻）和專家信息等4個部分。
1.2.2 建立專家咨詢小組
既往研究并未對德爾菲調查參與者人數做出具體規定，但合理用藥評價指標若要獲得廣泛認可，參與者人數的選擇不宜過少，且建議專家的選取考慮地域分布、專業、職稱、學歷、工作年限等因素。
1.2.3 發放和填寫問卷
在確定專家咨詢人選后，可進行2～3輪德爾菲調查。受邀專家需從以下4個方面對指標進行評分：① 重要性：表示指標在指標體系中的重要程度和代表性，若指標能較好體現合理用藥水平，其重要性就越高。0分為最不重要，10分為最重要；② 可及性：表示在兒童患者用藥的實際工作中，獲取該指標的難易程度，容易獲得的指標其可及性好。0分為最不可及（最不易獲得），10分為最可及（最易獲得）；③ 熟悉程度：指專家對該指標的熟悉程度，0分為最不熟悉，10分為最熟悉；④ 指標的判斷依據與影響程度：包括理論分析、實踐經驗、同行了解、個人直覺。理論分析指根據臨床理論進行實際問題的分析；實踐經驗指在實際臨床過程中積累、形成的判斷；同行了解指通過閱讀國內外文獻以及與國內外同行交流獲得的信息；個人直覺指非理性的判斷。在研究期間，研究者可采取有效手段提高參與者的回復率，如電話、郵件或短信提醒，完成問卷后及時給予報酬。若回復率過低，研究者可適當延長調查時間。
1.2.4 修訂指標
根據重要性和可及性修訂指標。當指標重要性和可及性的平均值均大于6，變異系數均大于0.3，協調系數大于0.4，表明專家對指標的協調程度較高，指標科學可信。
1.2.5 賦予權重
采用層次分析法對研究中的每個指標進行權重計算，采用幾何平均法得到指標的相對權重，并通過一致性檢驗對各列元素進行歸一化處理，計算出指標的權重。權重大小代表指標重要程度，權重越大表明指標越重要。
1.3 實證研究
建立基于某類疾病或藥品的合理用藥評價指標后，以不同兒童醫院為試點單位，采用HIS系統與手動數據提取相結合的方式，提取合理用藥評價指標的相關數據，并計算指標的實測結果，驗證指標的可行性[13]。
2 以PPIs合理用藥評價指標體系為例
2.1 初擬合理用藥指標
檢索數據庫及國際指南網站，搜集適用于兒童重癥監護病房（pediatric intensive care units，PICU）患兒使用PPIs的指南，共獲得8篇指南。提取每篇指南用藥推薦意見，剔重后與專家討論形成初始合理用藥指標池，包括兩級指標：4項一級指標及12項二級指標。
2.2 德爾菲調查
采用德爾菲法，從國際合理用藥網絡（international network for the rational use of drugs，INRUD）中國組高風險用藥人群管理組成員中遴選不同地區相關領域專家24名，包括臨床醫師12名及臨床藥師12名。專家從以下4個方面對指標條目進行評分：重要性、可及性、熟悉程度、指標的判斷依據與影響程度。共22名專家完成2輪電子郵件調查。對16項初始指標進行如下修訂：增加指標2項，刪除指標5項，修改指標1項。最終的指標體系共獲得指標13項，其中一級指標3項，二級指標10項。對指標體系的科學性進行分析顯示：指標重要性和可及性的平均值均大于6.0，變異系數均大于0.3，協調系數大于0.4，表明專家對指標體系的協調程度較高，指標科學可信。
基于專家層次分析法的問卷結果計算各指標權重，藥物選擇（0.346 2）權重最大，其次為用法用量，最后為用藥療程（表1）。具體研究細節可參見本課題組前期發表的文章[11]。
表1
PICU使用PPIs的合理用藥評價指標及權重
2.3 實證研究
以四川大學華西第二醫院為試點單位，采用HIS系統數據提取方式，提取327例2016年PICU住院患兒數據，提取內容包括：患兒登記號、年齡、性別、診斷、用藥情況（包括藥品通用名、劑型劑量、給藥途徑、給藥頻率）、呼吸機使用情況等。PICU使用PPIs合理用藥評價指標體系的實證研究結果見表2。
表2
PICU使用PPIs合理用藥評價指標實證研究結果
3 討論
穩定性和可比性是評價合理用藥指標的重要屬性。具有穩定性的評價指標利于制定統一的管理標準，方便藥物臨床應用管理。具有可比性的評價指標有利于評價結果在不同地區或國家間比較，便于研究結果的交流。本研究提出的合理用藥評價思路重點關注某一疾病或藥物的臨床應用情況，消除了疾病構成不同對評價結果的影響，有利于提高評價結果的穩定性，便于制定統一參考值及其相應管理方案，也有利于提高合理用藥評價結果的可比性，方便國內及國際間的交流。
疾病診療指南或共識是指導臨床合理用藥的高質量證據。而指南依從性常被用于評價臨床用藥合理性。基于指南推薦意見的評價指標分析結果也一定程度上反映了指南依從性，可為評價臨床合理用藥提供證據。
應用本研究思路建立的合理用藥評價指標面臨數據清洗和數據分析工作量大的挑戰。其中，數據清洗是對數據進行重新審查和校驗，目的在于刪除重復信息、糾正錯誤信息，并提供數據一致性。使用本研究建立的評價指標需要清洗的數據量較大，如果采用抽樣數據可明顯降低數據清洗難度。分析數據是指將數據轉化為統計結果的過程，經數據清洗后的標準化數據可通過統計分析軟件快速得出結果，但需要研究者熟悉并有能力使用統計分析軟件。
本研究建立的合理用藥評價指標可用于國家、地區或醫療機構內的合理用藥臨床應用監測。應當注意，不同群體重點關注的藥物監測結果不盡相同，區域管理者可能更關注當地總體的藥物使用情況，醫療機構工作者可能更關注醫療機構的總體、各科室或主要疾病的藥物使用情況。本研究建立的評價指標有著較多的評價角度和分析層次，研究者應從不同角度出發，明確評價目的和范圍，從眾多指標中挑選重點關注的評價指標。
兒童健康是全球高度關注的重要問題。全球5歲以下兒童死亡約占總死亡人數的20%，以質量生命年計算，15歲以下兒童占全球疾病負擔達36%[1-2]。盡管在多國努力下，全球兒童死亡率已較1990年降低了53%，但聯合國千年發展目標仍未完成，后千年發展目標要求持續關注兒童健康。
兒童作為藥物使用的最高風險人群之一，其合理用藥一直備受關注。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）指出：藥物是降低兒童死亡的重要干預措施，合理的藥物治療或預防，每年可避免810萬5歲以下兒童死亡[3]。然而，由于缺乏適宜兒童藥物和臨床用藥指導（說明書、兒科指南和處方集等），兒童不合理用藥現象嚴重。WHO數據顯示，兒童中具有潛在危害的用藥錯誤為成人的3倍，每年死于用藥錯誤的人群中兒童占比超過30%[4]。
本課題組前期研究顯示全球尚無兒童專屬合理用藥評價指標體系。但目前成人已有較成熟的合理用藥評價指標[5-8]。因此，借鑒其思路，課題組通過系統評價方法，整合全球合理用藥評價指標構建方法[5]，在此基礎上初步探索了基于兒童某類疾病或藥物的合理用藥評價指標體系構建方法，并制定了針對兒童社區獲得性肺炎、原發性腎病綜合征、質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）等兒童合理用藥評價指標[9-11]。本文根據前期研究成果，進一步總結和闡述基于疾病或藥物的兒童合理用藥評價指標的構建方法，為制定兒童合理用藥評價指標提供方法學參考。
1 兒童合理用藥評價指標的構建思路
1.1 初擬合理用藥評價指標
通過系統評價，基于某個疾病或藥物，收集相關指南、共識或合理用藥橫斷面調查研究的用藥推薦意見，并擬定初始指標，具體步驟如下。
1.1.1 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP、WanFang Date數據庫，以及國際指南協作網（Guidelines International Network，GIN）、美國國家指南庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）、英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Clinical Excellence，NICE）等國際指南網站。檢索詞根據納入疾病或藥物，針對不同數據庫制定。
1.1.2 納入與排除標準
納入標準為基于目標疾病或藥物，針對或包含兒童人群，干預措施不限，結局指標與藥物治療相關內容，研究類型為指南、共識或合理用藥橫斷面調查研究。排除標準為非中、英文文獻和重復發表文獻。
1.1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選和提取數據，并交叉核對結果，意見不一致時由第三位研究者決定。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本特征：作者、題目、發表時間、國家、診治疾病等；② 推薦意見：藥物使用指征、推薦藥物名稱、給藥劑量、給藥途徑、用藥療程、聯合用藥等；③ 橫斷面調查研究中合理用藥評價相關指標。
將用藥相關描述按藥物選擇、給藥劑量、給藥途徑、用藥療程、聯合用藥等分類匯總，得到基于兒童疾病或藥物的合理用藥評價初擬指標。在初擬指標過程中，若國內與國外的推薦意見沖突時，建議以國內指南或共識為準；當多個國內推薦意見存在沖突時，建議結合制訂機構、指南質量和發表時間選擇合理的指南推薦意見，國外同理。
1.2 德爾菲調查[12 ]
1.2.1 制定調查問卷
問卷可分為背景介紹、填表說明、初擬指標（包括指標參考文獻）和專家信息等4個部分。
1.2.2 建立專家咨詢小組
既往研究并未對德爾菲調查參與者人數做出具體規定，但合理用藥評價指標若要獲得廣泛認可，參與者人數的選擇不宜過少，且建議專家的選取考慮地域分布、專業、職稱、學歷、工作年限等因素。
1.2.3 發放和填寫問卷
在確定專家咨詢人選后，可進行2～3輪德爾菲調查。受邀專家需從以下4個方面對指標進行評分：① 重要性：表示指標在指標體系中的重要程度和代表性，若指標能較好體現合理用藥水平，其重要性就越高。0分為最不重要，10分為最重要；② 可及性：表示在兒童患者用藥的實際工作中，獲取該指標的難易程度，容易獲得的指標其可及性好。0分為最不可及（最不易獲得），10分為最可及（最易獲得）；③ 熟悉程度：指專家對該指標的熟悉程度，0分為最不熟悉，10分為最熟悉；④ 指標的判斷依據與影響程度：包括理論分析、實踐經驗、同行了解、個人直覺。理論分析指根據臨床理論進行實際問題的分析；實踐經驗指在實際臨床過程中積累、形成的判斷；同行了解指通過閱讀國內外文獻以及與國內外同行交流獲得的信息；個人直覺指非理性的判斷。在研究期間，研究者可采取有效手段提高參與者的回復率，如電話、郵件或短信提醒，完成問卷后及時給予報酬。若回復率過低，研究者可適當延長調查時間。
1.2.4 修訂指標
根據重要性和可及性修訂指標。當指標重要性和可及性的平均值均大于6，變異系數均大于0.3，協調系數大于0.4，表明專家對指標的協調程度較高，指標科學可信。
1.2.5 賦予權重
采用層次分析法對研究中的每個指標進行權重計算，采用幾何平均法得到指標的相對權重，并通過一致性檢驗對各列元素進行歸一化處理，計算出指標的權重。權重大小代表指標重要程度，權重越大表明指標越重要。
1.3 實證研究
建立基于某類疾病或藥品的合理用藥評價指標后，以不同兒童醫院為試點單位，采用HIS系統與手動數據提取相結合的方式，提取合理用藥評價指標的相關數據，并計算指標的實測結果，驗證指標的可行性[13]。
2 以PPIs合理用藥評價指標體系為例
2.1 初擬合理用藥指標
檢索數據庫及國際指南網站，搜集適用于兒童重癥監護病房（pediatric intensive care units，PICU）患兒使用PPIs的指南，共獲得8篇指南。提取每篇指南用藥推薦意見，剔重后與專家討論形成初始合理用藥指標池，包括兩級指標：4項一級指標及12項二級指標。
2.2 德爾菲調查
采用德爾菲法，從國際合理用藥網絡（international network for the rational use of drugs，INRUD）中國組高風險用藥人群管理組成員中遴選不同地區相關領域專家24名，包括臨床醫師12名及臨床藥師12名。專家從以下4個方面對指標條目進行評分：重要性、可及性、熟悉程度、指標的判斷依據與影響程度。共22名專家完成2輪電子郵件調查。對16項初始指標進行如下修訂：增加指標2項，刪除指標5項，修改指標1項。最終的指標體系共獲得指標13項，其中一級指標3項，二級指標10項。對指標體系的科學性進行分析顯示：指標重要性和可及性的平均值均大于6.0，變異系數均大于0.3，協調系數大于0.4，表明專家對指標體系的協調程度較高，指標科學可信。
基于專家層次分析法的問卷結果計算各指標權重，藥物選擇（0.346 2）權重最大，其次為用法用量，最后為用藥療程（表1）。具體研究細節可參見本課題組前期發表的文章[11]。
表1
PICU使用PPIs的合理用藥評價指標及權重
2.3 實證研究
以四川大學華西第二醫院為試點單位，采用HIS系統數據提取方式，提取327例2016年PICU住院患兒數據，提取內容包括：患兒登記號、年齡、性別、診斷、用藥情況（包括藥品通用名、劑型劑量、給藥途徑、給藥頻率）、呼吸機使用情況等。PICU使用PPIs合理用藥評價指標體系的實證研究結果見表2。
表2
PICU使用PPIs合理用藥評價指標實證研究結果
3 討論
穩定性和可比性是評價合理用藥指標的重要屬性。具有穩定性的評價指標利于制定統一的管理標準，方便藥物臨床應用管理。具有可比性的評價指標有利于評價結果在不同地區或國家間比較，便于研究結果的交流。本研究提出的合理用藥評價思路重點關注某一疾病或藥物的臨床應用情況，消除了疾病構成不同對評價結果的影響，有利于提高評價結果的穩定性，便于制定統一參考值及其相應管理方案，也有利于提高合理用藥評價結果的可比性，方便國內及國際間的交流。
疾病診療指南或共識是指導臨床合理用藥的高質量證據。而指南依從性常被用于評價臨床用藥合理性。基于指南推薦意見的評價指標分析結果也一定程度上反映了指南依從性，可為評價臨床合理用藥提供證據。
應用本研究思路建立的合理用藥評價指標面臨數據清洗和數據分析工作量大的挑戰。其中，數據清洗是對數據進行重新審查和校驗，目的在于刪除重復信息、糾正錯誤信息，并提供數據一致性。使用本研究建立的評價指標需要清洗的數據量較大，如果采用抽樣數據可明顯降低數據清洗難度。分析數據是指將數據轉化為統計結果的過程，經數據清洗后的標準化數據可通過統計分析軟件快速得出結果，但需要研究者熟悉并有能力使用統計分析軟件。
本研究建立的合理用藥評價指標可用于國家、地區或醫療機構內的合理用藥臨床應用監測。應當注意，不同群體重點關注的藥物監測結果不盡相同，區域管理者可能更關注當地總體的藥物使用情況，醫療機構工作者可能更關注醫療機構的總體、各科室或主要疾病的藥物使用情況。本研究建立的評價指標有著較多的評價角度和分析層次，研究者應從不同角度出發，明確評價目的和范圍，從眾多指標中挑選重點關注的評價指標。
