糖尿病泛血管病變是指糖尿病患者廣泛血管（涵蓋心、腦、腎、眼、外周等大血管和微血管）出現以動脈粥樣硬化為共同病理特征，以心腦血管事件為主要結局，積極干預代謝異常有助于改善預后的一種臨床綜合征。早診斷、早預防及積極探尋明確的治療靶點，加強多學科的緊密協作對預防及延緩糖尿病泛血管病變的發生發展十分重要，但目前該領域仍面臨挑戰，新型降糖藥物獨立于血糖控制之外的心腎獲益，越來越得到學界關注。糖尿病泛血管病變的理念對于提升疾病的綜合管理及多學科協同診療具有重要作用，有助于促進泛血管病變亞專業的蓬勃發展及綜合防治水平的不斷提高。
引用本文： 崔京, 李逸雯, 羅斌玉, 王文婷, 朱夢夢, 王子鈺, 劉艷飛, 陳可冀, 劉玥. 糖尿病泛血管病變：理念、現狀與挑戰. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(2): 133-138. doi: 10.7507/1672-2531.202209124 復制
1 背景與理念
長期臨床觀察中我們發現，糖尿病患者通常同時存在多種血管并發癥，嚴重影響預后，是糖尿病患者死亡及傷殘的重要原因，這一點在老年及病程較長的糖尿病患者身上尤為明顯。無論1型還是2型糖尿病，嚴格控制血糖能使微血管并發癥得到很好控制，但是對大血管并發癥的改善卻不盡如人意[1]。值得注意的是，高血糖病史對血管并發癥發生風險有持久影響[2-3]，盡管自身代謝狀態控制良好的患者發生并發癥的風險顯著降低[4]，但即使采用強化降糖治療方案，血管疾病仍然可能進展，這被稱為“高糖記憶”或“代謝記憶”的現象[5-6]，其機制尚未完全闡明。這些矛盾的現實迫使人們重新審視目前糖尿病血管疾病的治療策略與管理方式，需要建立一個新的、基于多學科交叉聯合的糖尿病泛血管疾病管理體系。2002年Peter Lanzer和Eric J. Topol首次提出“泛血管”疾病（panvascular diseases）的概念，為泛血管醫學奠定了學科基礎[7]；在國內，以葛均波院士為代表的多位學者重新認識了血管性疾病的特點及發展規律，發表的《泛血管疾病綜合防治科學聲明》[8]從系統生物學角度提出多學科整合的研究模式和發展方向。基于此，我們提出糖尿病泛血管疾病的概念，即糖尿病患者廣泛血管（涵蓋心、腦、腎、眼、外周等大血管和微血管）出現以動脈粥樣硬化病變為共同病理特征，以心腦血管事件為主要結局，積極干預代謝異常有助于改善預后的一種臨床綜合征，稱之為糖尿病泛血管疾病（diabetic panvascular diseases，DPD）。
2 現狀與思考
針對亞洲及中國糖尿病患者人群的大樣本研究發現，大血管病變如腦卒中和心肌梗死是糖尿病患者最重要的致死原因[9]。糖尿病微血管病變臨床上以腎病、視網膜病變和周圍神經病變為主，但冠脈和腦部微血管的病變同樣值得重視。雖然微血管病變的致死率和大血管病變相比較低，但是對患者生活質量有十分重大的影響。有研究發現糖尿病泛血管疾病對高齡患者存在更多不良影響[10]，不同血管并發癥之間存在相互影響，因此定期進行危險因素篩查，對減少糖尿病患者主要致死事件的發生，提升糖尿病患者生活質量意義非凡。
2.1 因“并”制宜
無論大血管還是微血管并發癥，每種都有其獨特的生理病理特點，之間并不是相互獨立而是存在千絲萬縷的聯系。罹患糖尿病的患者心血管疾病的發生風險較未患糖尿病的人群增加2~4倍，曾患心肌梗死的2型糖尿病患者再發心梗的風險>40%[11]。因此控制血糖的同時進行心血管保護就顯得尤為重要。糖尿病患者缺血性卒中的死亡率雖然低于冠脈疾病，但是致殘率卻更高；合并糖尿病的卒中患者更容易合并出現高血壓及認知障礙[12]，急性卒中后出現高血糖的患者預后則通常更差，因此控制血糖和血壓對于腦卒中患者來說更為緊要。合并泛血管病患者發生主要不良心腦血管事件風險顯著高于單純冠心病患者[10]，合并泛血管疾病的老年冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療術后可以考慮縮短復查時間，及時調整藥物，以延緩更多血管疾病問題的出現。
糖尿病合并下肢動脈粥樣硬化性疾病（lower extremity atherosclerotic disease，LEAD）常常與冠心病、腦血管疾病等同時存在，是糖尿病足潰瘍發生的重要病因之一，嚴重影響患者生存質量。我國一半以上的糖尿病足患者存在LEAD[13]，LEAD確診1年后心血管事件的發生率可達20%以上[14]。然而LEAD漏診率可達55.7%[15]，醫護人員和糖尿病患者對此類并發癥的知曉率和重視程度遠低于冠心病和腦卒中。在高危人群中，踝臂指數≥1.4與心肌梗死風險增加有關[16]，所以即使糖尿病下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者不合并心血管危險因素，也應該接受全面的心血管評估和干預[17]。而心臟內科、神經內科及血管外科醫師在處理本學科血管疾病的同時，應同時考慮代謝問題，需對其他相關血管進行綜合診治[18]。此外，體格檢查應被重視起來，尤其是神經反射及淺感覺檢查；踝臂指數作為第一個被推薦用于診斷LEAD的非侵入性工具[19]，則可以用作糖尿病患者的常規篩查。
糖尿病性腦微小血管病變是腔隙性腦梗死發生的主要原因之一，也是血管性癡呆發生的重要危險因素[20]，合并微血管并發癥患者較合并大血管并發癥患者認知障礙更加嚴重[21]，除此之外還與缺血性腦梗塞、抑郁焦慮癥等密切相關。糖尿病腎病則是導致終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的首要原因[22]，同樣也是引起老年人慢性腎衰竭的重要病因之一，大約三分之一的糖尿病患者會出現糖尿病腎病，其中很大一部分患者在確診糖尿病時即伴有糖尿病腎病，因此在診斷糖尿病同時對于腎臟病變的篩查顯得尤為重要。糖尿病腎病負擔分布不成比例，家族聚集性腎臟疾病發病風險增加[23]，遺傳因素可能在其中起到十分重要的作用。糖尿病視網膜病變常常與糖尿病腎病伴發[22]，是導致成人失明的主要原因，增殖期視網膜病變是糖尿病特有的并發癥，嚴格控制血糖、血壓和血脂在合理范圍內對延緩視網膜病變發生和進展十分必要。
2.2 雙“管”并行
高血糖通過多種機制導致大血管和微血管并發癥的發生，同時微血管與大血管病變之間存在相互影響。患有糖尿病腎病會明顯增加患者心血管疾病的發病風險，糖尿病患者合并白蛋白尿，不僅會更快進展到ESRD階段[24]，而且發生心血管事件的風險將會是單純糖尿病患者的2倍[25]，尿白蛋白排泄增加和腎小球濾過率降低都可能預示心血管疾病發病率和死亡率上升[26]；大量蛋白尿還是足潰瘍不愈合與截肢的重要危險因素[27]。周圍神經功能障礙與微循環功能障礙密切相關，已有研究顯示糖尿病患者神經內膜毛細血管密度增加[28]，動物模型顯示在神經傳導速度（never conduction velocity，NCV）下降之前，神經外膜小動脈舒張不良已經出現[29]。有學者通過將視網膜病變與腦微血管積分進行關聯分析后發現，越來越多的視網膜病變與腦部微血管疾病異常有關[30]。
有研究明確顯示強化血糖控制對于微血管疾病的發生有明顯預防作用，但僅控制血糖對減少2型糖尿病患者的心血管疾病發生及死亡風險作用十分有限，這個現象在糖尿病病程長、高齡和有心血管疾病病史或同時伴有高血壓、高血脂等多個心血管風險因素的患者身上尤為明顯[31]。在控制血糖的同時應該注重微血管與大血管疾病的篩查和防治，此時如能建立一站式服務的“泛血管中心”，將能很好地在早期確診糖尿病時就進行血管病變的早診斷早治療。大血管病變的管理主要是減少心腦血管疾病致死事件的發生，戒煙限酒，均衡飲食，嚴格控制血壓，強化降脂治療。微血管病變的管理與大血管病變有很多相同之處，比如在嚴格控制血糖之外，同時控制血壓、血脂，除此之外根據并發癥的不同，對癥治療是不可或缺的一部分。
高血糖對于微血管而言是最危險的代謝因素，微血管的本身結構決定其比大血管更易受到持續高血糖的損害[32]。因此在糖尿病確診初期，對于微血管的檢查不容忽視。就目前研究來看，定期監測視網膜微血管不僅能達到預防和早期治療視網膜病變的效果，而且還對大血管和微血管相關疾病有良好的預測作用[33]。大樣本系統評價結果顯示與沒有糖尿病黃斑水腫或增殖期視網膜病變的患者相比，糖尿病黃斑水腫或增殖期視網膜病變患者更可能發生心血管疾病[34]。視網膜小靜脈增寬與小動脈狹窄等跡象均與中風和冠狀動脈疾病的風險增加有關，通過觀測視網膜血管直徑的變化不僅能預測不同的糖尿病微血管并發癥，還可以預測卒中和冠狀動脈疾病[33]。威脅視力的糖尿病視網膜病變與冠狀動脈鈣化評分之間也存在顯著相關性，晚期視網膜病變與亞臨床冠狀動脈疾病相關[35]。通過觀察視網膜微血管的異常可能還有助于在臨床和流行病學環境中調查腦微血管病變，有研究發現視網膜微血管異常與亞臨床磁共振成像腦梗死和白質病變的出現有關[36]。
2.3 隨“證”治之
一直以來，新的研究證據會引領指南的進步與人們觀念的改變，帶來新的診療手段，時刻關注領域最新動態顯得尤為重要。現在臨床共識認為，糖尿病的管理不應該只以血糖為中心，而應該注重個體化，提高生活質量、降低死亡率，以血管保護為中心，尋求安全有效、經濟可行的綜合治療方案。由于國內60%以上的糖尿病患者合并高血壓，故2016年發布的《中國成人2型糖尿病患者動脈粥樣硬化性腦心血管疾病分級預防指南》中，將高血壓的控制放在藥物治療的首位，并強調他汀和抗血小板藥物的應用優先級別高于降糖治療。動脈粥樣硬化性腦心血管病的大樣本前瞻性研究顯示，在初診糖尿病患者中，強化血壓控制可以顯著降低糖尿病大血管和微血管病變的發生風險[37]，持續強化降壓治療5年可有效降低任何原因導致的死亡[38]。UKPDS、ADVANCE和“控制糖尿病心血管風險行動”等具有里程碑意義的糖尿病臨床試驗結果表明，治療包括高血壓和高膽固醇血癥在內的糖尿病合并癥和單純使用常規藥物控制血糖水平相比，能更有效地減少心血管并發癥[39]。降低糖尿病患者的低密度脂蛋白水平可減少包括卒中在內的心血管事件風險[40]，非諾貝特的使用降低了增殖性糖尿病視網膜病變和威脅視力的糖尿病視網膜病變的風險[41]。抗血小板藥物同樣具有血管保護作用，在動脈粥樣硬化性心血管疾病二級預防中推薦無出血高風險糖尿病患者單獨或聯合使用小劑量阿司匹林或氯吡格雷。有證據支持糖尿病合并心肌梗死患者采用替格瑞洛加阿司匹林進行血小板治療，能夠顯著減低包括心血管病和冠心病死亡在內的缺血性事件的發生[42]。血糖的控制建議從體重管理開始，尤其在確診后的8年內，最有希望通過生活方式和飲食控制回到正常糖耐量，肥胖人群則可以通過減重手術來實現。而在藥物治療方面，除了指南一線推薦的二甲雙胍之外，新型降糖藥物也占有重要地位。新型降糖藥物帶來的不只是血糖和代謝情況的改善，備受關注的還有其獨特的心腎獲益。其不止在降糖方面表現出色，同時還很好地體現了糖尿病綜合管理的理念。胰高血糖素樣肽-1激動劑（glucagon-like peptide-1，GLP-1）不僅可以增加葡萄糖依賴性胰島素分泌，延遲胃排空，降低食欲，還能改善血壓情況和動脈僵硬度，其機制與抗動脈粥樣硬化有關[43]，且GLP-1抑制神經元凋亡、減少梗死面積、改善運動及認知功能障礙的神經保護作用也是獨立于降糖之外。SGLT2抑制劑能夠促進尿糖排泄，減輕體重，促使能量底物代謝從葡萄糖向非酯化脂肪酸和酮的轉變，其代表藥物達格列凈還能通過活化PTEN/PI3K/Akt信號通路改善血管內皮功能損傷，從而起到防治糖尿病及其并發癥發生的作用[44]。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑對腎臟有明確保護作用，可以降低腎小球濾過率，改善腎小球間質纖維化，防止足細胞損傷和丟失[45]，此機制也被證明獨立于降糖作用之外[46]。二肽基肽酶4抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP4-I）除了改善代謝控制外，還可能改善糖尿病微血管病變的發生和發展。與磺酰脲類藥物相比，DPP4-I與二甲雙胍搭配使用并不會增加視網膜病變進展的風險[47]，并且其對腎臟的保護作用同樣獨立于降糖作用之外[48]，抑制DPP4-I可能是治療糖尿病腎纖維化的治療靶點，通過基質細胞衍生因子-1（stromal-derived factor-1，SDF-1）依賴的抗氧化和抗纖維化作用及改善腎臟不良血流動力學從而對腎臟起到保護作用[49]，代表藥物利格列汀可以抑制血管內皮細胞血管內皮生長因子的表達從而保護血管內皮，而西格列汀則沒有此作用[50]。
長期隨訪結果顯示，心血管并發癥受強化血糖控制治療5.6年的2型糖尿病患者每1 000人年的主要心血管事件發生次數比接受標準治療的患者少8.6次，但總體生存率沒有改善[2]。英國前瞻性糖尿病研究隨訪10年后發現強化降糖治療可以明顯降低患者心肌梗死風險和微血管風險，但卒中風險未見明顯降低[51]。對于急性出血性卒中后患者的合理血糖控制目標還需深入研究，避免出現血糖過高或過低情況的發生。最新研究發現，給糖尿病大鼠注射健康大鼠腦血管內皮細胞來源的細胞外囊泡可以改善腦血管功能障礙、增加神經發生，改善認知功能障礙，降低癡呆的發生風險。2022年中國醫師協會心血管內科醫師分會發布了《2型糖尿病患者泛血管疾病風險評估與管理中國專家共識（2022版）》[52]，第一次比較清晰地給出了關于糖尿病泛血管疾病的診療指導意見，是泛血管學科領域建設的重要一步。
2.4 多“方”協作
想要完善糖尿病泛血管疾病的診療，不僅需要多學科的密切協作，對不同領域之間的合作也提出了新的要求，不僅要求醫學專業人員對專業知識的涉獵要足夠寬廣，還要求做到與時俱進。目前涌現了一些新技術，能夠利用血管之間千絲萬縷的聯系，更好地早期發現及診斷血管疾病。如人工智能在視網膜病變的早期篩查[53]和診斷中顯示出巨大潛力，其靈敏度和特異度接近90%，2018年美國食品藥品監督管理局首次批準將人工智能算法用于視網膜病變篩查和診斷。本課題組開發了一種基于人工智能算法的創新方法[54]，根據早期神經纖維層和神經節細胞的變化規律，得到糖尿病動物視網膜HE切片顯微圖像的不同特征，借此可以識別神經節細胞和神經纖維層的變化，從而診斷早期視網膜病變和評估藥物治療的效果。有學者基于平行圖像和Swin Transformer的視網膜病變分級模型，能夠在小樣本數據集下實現較好的診斷效果[55]。人工智能篩查系統有望成為視網膜病變篩查與診斷過程中的重要輔助工具，統一標準的制定需要多學科深入合作。如對阿爾茨海默病人類組織和動物模型的研究表明，視網膜影像學評分與腦淀粉樣蛋白β（amyloid beta，Aβ）負荷相關，阿爾茨海默病中發生的視網膜變化，包括Aβ的積累，可以作為腦Aβ水平的替代標志物[56]。未來的研究應該旨在開發評估視網膜微血管變化的標準化攝影方法，進一步優化視網膜攝影提供的卒中風險分層的準確性。
想要早期明確診斷糖尿病泛血管病變還存在很大的困難，例如有研究發現冠狀動脈血管膜周脂肪組織厚度是冠狀動脈造影正常女性冠狀動脈血流儲備減少的獨立預測因子[57]，但是冠狀動脈血管膜周脂肪與冠脈微血管疾病的關系仍不明確。如糖尿病腎病與認知障礙、視網膜病變與腦部血管病變、周圍血管與視網膜病變等，都需要進一步探索。
3 展望與挑戰
糖尿病血管并發癥可逆性差，有可能通過誘導基因表達的自我延續而導致并發癥的不斷出現[6,58]，因此除了對后天因素的機制進行探索之外，遺傳因素或許是值得我們注意的一個方向。而盡早開展流行病學方面的調查研究，從宏觀角度了解現狀，對引起人們重視、制定更加符合國情的診療措施十分必要。推進指南和檢測方法的完備發展，制定公認的標準可參照執行，能夠大范圍較準確獲得國內流行病學資料，利于不斷深化疾病防治工作。泛血管病變因其自身特性，必然要求多學科的密切深度合作，建立標準化規范化診治流程，才能使該類疾病得到很好的控制，減輕社會經濟負擔，提高居民生活質量。泛血管疾病的概念早有專家提出，但是由于缺少循證證據支撐及具體的實施細則，硬件設備及技術尚不完善，多年來仍是“空中樓閣”。因此在實施過程中，如何將多種檢測手段更好地整合，培養具備泛血管知識的專業醫師同樣是亟待解決的問題。本文旨在說明提出糖尿病泛血管疾病理念符合臨床實際需求，期望大家更多重視循證證據，推動泛血管領域不斷發展。
1 背景與理念
長期臨床觀察中我們發現，糖尿病患者通常同時存在多種血管并發癥，嚴重影響預后，是糖尿病患者死亡及傷殘的重要原因，這一點在老年及病程較長的糖尿病患者身上尤為明顯。無論1型還是2型糖尿病，嚴格控制血糖能使微血管并發癥得到很好控制，但是對大血管并發癥的改善卻不盡如人意[1]。值得注意的是，高血糖病史對血管并發癥發生風險有持久影響[2-3]，盡管自身代謝狀態控制良好的患者發生并發癥的風險顯著降低[4]，但即使采用強化降糖治療方案，血管疾病仍然可能進展，這被稱為“高糖記憶”或“代謝記憶”的現象[5-6]，其機制尚未完全闡明。這些矛盾的現實迫使人們重新審視目前糖尿病血管疾病的治療策略與管理方式，需要建立一個新的、基于多學科交叉聯合的糖尿病泛血管疾病管理體系。2002年Peter Lanzer和Eric J. Topol首次提出“泛血管”疾病（panvascular diseases）的概念，為泛血管醫學奠定了學科基礎[7]；在國內，以葛均波院士為代表的多位學者重新認識了血管性疾病的特點及發展規律，發表的《泛血管疾病綜合防治科學聲明》[8]從系統生物學角度提出多學科整合的研究模式和發展方向。基于此，我們提出糖尿病泛血管疾病的概念，即糖尿病患者廣泛血管（涵蓋心、腦、腎、眼、外周等大血管和微血管）出現以動脈粥樣硬化病變為共同病理特征，以心腦血管事件為主要結局，積極干預代謝異常有助于改善預后的一種臨床綜合征，稱之為糖尿病泛血管疾病（diabetic panvascular diseases，DPD）。
2 現狀與思考
針對亞洲及中國糖尿病患者人群的大樣本研究發現，大血管病變如腦卒中和心肌梗死是糖尿病患者最重要的致死原因[9]。糖尿病微血管病變臨床上以腎病、視網膜病變和周圍神經病變為主，但冠脈和腦部微血管的病變同樣值得重視。雖然微血管病變的致死率和大血管病變相比較低，但是對患者生活質量有十分重大的影響。有研究發現糖尿病泛血管疾病對高齡患者存在更多不良影響[10]，不同血管并發癥之間存在相互影響，因此定期進行危險因素篩查，對減少糖尿病患者主要致死事件的發生，提升糖尿病患者生活質量意義非凡。
2.1 因“并”制宜
無論大血管還是微血管并發癥，每種都有其獨特的生理病理特點，之間并不是相互獨立而是存在千絲萬縷的聯系。罹患糖尿病的患者心血管疾病的發生風險較未患糖尿病的人群增加2~4倍，曾患心肌梗死的2型糖尿病患者再發心梗的風險>40%[11]。因此控制血糖的同時進行心血管保護就顯得尤為重要。糖尿病患者缺血性卒中的死亡率雖然低于冠脈疾病，但是致殘率卻更高；合并糖尿病的卒中患者更容易合并出現高血壓及認知障礙[12]，急性卒中后出現高血糖的患者預后則通常更差，因此控制血糖和血壓對于腦卒中患者來說更為緊要。合并泛血管病患者發生主要不良心腦血管事件風險顯著高于單純冠心病患者[10]，合并泛血管疾病的老年冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療術后可以考慮縮短復查時間，及時調整藥物，以延緩更多血管疾病問題的出現。
糖尿病合并下肢動脈粥樣硬化性疾病（lower extremity atherosclerotic disease，LEAD）常常與冠心病、腦血管疾病等同時存在，是糖尿病足潰瘍發生的重要病因之一，嚴重影響患者生存質量。我國一半以上的糖尿病足患者存在LEAD[13]，LEAD確診1年后心血管事件的發生率可達20%以上[14]。然而LEAD漏診率可達55.7%[15]，醫護人員和糖尿病患者對此類并發癥的知曉率和重視程度遠低于冠心病和腦卒中。在高危人群中，踝臂指數≥1.4與心肌梗死風險增加有關[16]，所以即使糖尿病下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者不合并心血管危險因素，也應該接受全面的心血管評估和干預[17]。而心臟內科、神經內科及血管外科醫師在處理本學科血管疾病的同時，應同時考慮代謝問題，需對其他相關血管進行綜合診治[18]。此外，體格檢查應被重視起來，尤其是神經反射及淺感覺檢查；踝臂指數作為第一個被推薦用于診斷LEAD的非侵入性工具[19]，則可以用作糖尿病患者的常規篩查。
糖尿病性腦微小血管病變是腔隙性腦梗死發生的主要原因之一，也是血管性癡呆發生的重要危險因素[20]，合并微血管并發癥患者較合并大血管并發癥患者認知障礙更加嚴重[21]，除此之外還與缺血性腦梗塞、抑郁焦慮癥等密切相關。糖尿病腎病則是導致終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的首要原因[22]，同樣也是引起老年人慢性腎衰竭的重要病因之一，大約三分之一的糖尿病患者會出現糖尿病腎病，其中很大一部分患者在確診糖尿病時即伴有糖尿病腎病，因此在診斷糖尿病同時對于腎臟病變的篩查顯得尤為重要。糖尿病腎病負擔分布不成比例，家族聚集性腎臟疾病發病風險增加[23]，遺傳因素可能在其中起到十分重要的作用。糖尿病視網膜病變常常與糖尿病腎病伴發[22]，是導致成人失明的主要原因，增殖期視網膜病變是糖尿病特有的并發癥，嚴格控制血糖、血壓和血脂在合理范圍內對延緩視網膜病變發生和進展十分必要。
2.2 雙“管”并行
高血糖通過多種機制導致大血管和微血管并發癥的發生，同時微血管與大血管病變之間存在相互影響。患有糖尿病腎病會明顯增加患者心血管疾病的發病風險，糖尿病患者合并白蛋白尿，不僅會更快進展到ESRD階段[24]，而且發生心血管事件的風險將會是單純糖尿病患者的2倍[25]，尿白蛋白排泄增加和腎小球濾過率降低都可能預示心血管疾病發病率和死亡率上升[26]；大量蛋白尿還是足潰瘍不愈合與截肢的重要危險因素[27]。周圍神經功能障礙與微循環功能障礙密切相關，已有研究顯示糖尿病患者神經內膜毛細血管密度增加[28]，動物模型顯示在神經傳導速度（never conduction velocity，NCV）下降之前，神經外膜小動脈舒張不良已經出現[29]。有學者通過將視網膜病變與腦微血管積分進行關聯分析后發現，越來越多的視網膜病變與腦部微血管疾病異常有關[30]。
有研究明確顯示強化血糖控制對于微血管疾病的發生有明顯預防作用，但僅控制血糖對減少2型糖尿病患者的心血管疾病發生及死亡風險作用十分有限，這個現象在糖尿病病程長、高齡和有心血管疾病病史或同時伴有高血壓、高血脂等多個心血管風險因素的患者身上尤為明顯[31]。在控制血糖的同時應該注重微血管與大血管疾病的篩查和防治，此時如能建立一站式服務的“泛血管中心”，將能很好地在早期確診糖尿病時就進行血管病變的早診斷早治療。大血管病變的管理主要是減少心腦血管疾病致死事件的發生，戒煙限酒，均衡飲食，嚴格控制血壓，強化降脂治療。微血管病變的管理與大血管病變有很多相同之處，比如在嚴格控制血糖之外，同時控制血壓、血脂，除此之外根據并發癥的不同，對癥治療是不可或缺的一部分。
高血糖對于微血管而言是最危險的代謝因素，微血管的本身結構決定其比大血管更易受到持續高血糖的損害[32]。因此在糖尿病確診初期，對于微血管的檢查不容忽視。就目前研究來看，定期監測視網膜微血管不僅能達到預防和早期治療視網膜病變的效果，而且還對大血管和微血管相關疾病有良好的預測作用[33]。大樣本系統評價結果顯示與沒有糖尿病黃斑水腫或增殖期視網膜病變的患者相比，糖尿病黃斑水腫或增殖期視網膜病變患者更可能發生心血管疾病[34]。視網膜小靜脈增寬與小動脈狹窄等跡象均與中風和冠狀動脈疾病的風險增加有關，通過觀測視網膜血管直徑的變化不僅能預測不同的糖尿病微血管并發癥，還可以預測卒中和冠狀動脈疾病[33]。威脅視力的糖尿病視網膜病變與冠狀動脈鈣化評分之間也存在顯著相關性，晚期視網膜病變與亞臨床冠狀動脈疾病相關[35]。通過觀察視網膜微血管的異常可能還有助于在臨床和流行病學環境中調查腦微血管病變，有研究發現視網膜微血管異常與亞臨床磁共振成像腦梗死和白質病變的出現有關[36]。
2.3 隨“證”治之
一直以來，新的研究證據會引領指南的進步與人們觀念的改變，帶來新的診療手段，時刻關注領域最新動態顯得尤為重要。現在臨床共識認為，糖尿病的管理不應該只以血糖為中心，而應該注重個體化，提高生活質量、降低死亡率，以血管保護為中心，尋求安全有效、經濟可行的綜合治療方案。由于國內60%以上的糖尿病患者合并高血壓，故2016年發布的《中國成人2型糖尿病患者動脈粥樣硬化性腦心血管疾病分級預防指南》中，將高血壓的控制放在藥物治療的首位，并強調他汀和抗血小板藥物的應用優先級別高于降糖治療。動脈粥樣硬化性腦心血管病的大樣本前瞻性研究顯示，在初診糖尿病患者中，強化血壓控制可以顯著降低糖尿病大血管和微血管病變的發生風險[37]，持續強化降壓治療5年可有效降低任何原因導致的死亡[38]。UKPDS、ADVANCE和“控制糖尿病心血管風險行動”等具有里程碑意義的糖尿病臨床試驗結果表明，治療包括高血壓和高膽固醇血癥在內的糖尿病合并癥和單純使用常規藥物控制血糖水平相比，能更有效地減少心血管并發癥[39]。降低糖尿病患者的低密度脂蛋白水平可減少包括卒中在內的心血管事件風險[40]，非諾貝特的使用降低了增殖性糖尿病視網膜病變和威脅視力的糖尿病視網膜病變的風險[41]。抗血小板藥物同樣具有血管保護作用，在動脈粥樣硬化性心血管疾病二級預防中推薦無出血高風險糖尿病患者單獨或聯合使用小劑量阿司匹林或氯吡格雷。有證據支持糖尿病合并心肌梗死患者采用替格瑞洛加阿司匹林進行血小板治療，能夠顯著減低包括心血管病和冠心病死亡在內的缺血性事件的發生[42]。血糖的控制建議從體重管理開始，尤其在確診后的8年內，最有希望通過生活方式和飲食控制回到正常糖耐量，肥胖人群則可以通過減重手術來實現。而在藥物治療方面，除了指南一線推薦的二甲雙胍之外，新型降糖藥物也占有重要地位。新型降糖藥物帶來的不只是血糖和代謝情況的改善，備受關注的還有其獨特的心腎獲益。其不止在降糖方面表現出色，同時還很好地體現了糖尿病綜合管理的理念。胰高血糖素樣肽-1激動劑（glucagon-like peptide-1，GLP-1）不僅可以增加葡萄糖依賴性胰島素分泌，延遲胃排空，降低食欲，還能改善血壓情況和動脈僵硬度，其機制與抗動脈粥樣硬化有關[43]，且GLP-1抑制神經元凋亡、減少梗死面積、改善運動及認知功能障礙的神經保護作用也是獨立于降糖之外。SGLT2抑制劑能夠促進尿糖排泄，減輕體重，促使能量底物代謝從葡萄糖向非酯化脂肪酸和酮的轉變，其代表藥物達格列凈還能通過活化PTEN/PI3K/Akt信號通路改善血管內皮功能損傷，從而起到防治糖尿病及其并發癥發生的作用[44]。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑對腎臟有明確保護作用，可以降低腎小球濾過率，改善腎小球間質纖維化，防止足細胞損傷和丟失[45]，此機制也被證明獨立于降糖作用之外[46]。二肽基肽酶4抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP4-I）除了改善代謝控制外，還可能改善糖尿病微血管病變的發生和發展。與磺酰脲類藥物相比，DPP4-I與二甲雙胍搭配使用并不會增加視網膜病變進展的風險[47]，并且其對腎臟的保護作用同樣獨立于降糖作用之外[48]，抑制DPP4-I可能是治療糖尿病腎纖維化的治療靶點，通過基質細胞衍生因子-1（stromal-derived factor-1，SDF-1）依賴的抗氧化和抗纖維化作用及改善腎臟不良血流動力學從而對腎臟起到保護作用[49]，代表藥物利格列汀可以抑制血管內皮細胞血管內皮生長因子的表達從而保護血管內皮，而西格列汀則沒有此作用[50]。
長期隨訪結果顯示，心血管并發癥受強化血糖控制治療5.6年的2型糖尿病患者每1 000人年的主要心血管事件發生次數比接受標準治療的患者少8.6次，但總體生存率沒有改善[2]。英國前瞻性糖尿病研究隨訪10年后發現強化降糖治療可以明顯降低患者心肌梗死風險和微血管風險，但卒中風險未見明顯降低[51]。對于急性出血性卒中后患者的合理血糖控制目標還需深入研究，避免出現血糖過高或過低情況的發生。最新研究發現，給糖尿病大鼠注射健康大鼠腦血管內皮細胞來源的細胞外囊泡可以改善腦血管功能障礙、增加神經發生，改善認知功能障礙，降低癡呆的發生風險。2022年中國醫師協會心血管內科醫師分會發布了《2型糖尿病患者泛血管疾病風險評估與管理中國專家共識（2022版）》[52]，第一次比較清晰地給出了關于糖尿病泛血管疾病的診療指導意見，是泛血管學科領域建設的重要一步。
2.4 多“方”協作
想要完善糖尿病泛血管疾病的診療，不僅需要多學科的密切協作，對不同領域之間的合作也提出了新的要求，不僅要求醫學專業人員對專業知識的涉獵要足夠寬廣，還要求做到與時俱進。目前涌現了一些新技術，能夠利用血管之間千絲萬縷的聯系，更好地早期發現及診斷血管疾病。如人工智能在視網膜病變的早期篩查[53]和診斷中顯示出巨大潛力，其靈敏度和特異度接近90%，2018年美國食品藥品監督管理局首次批準將人工智能算法用于視網膜病變篩查和診斷。本課題組開發了一種基于人工智能算法的創新方法[54]，根據早期神經纖維層和神經節細胞的變化規律，得到糖尿病動物視網膜HE切片顯微圖像的不同特征，借此可以識別神經節細胞和神經纖維層的變化，從而診斷早期視網膜病變和評估藥物治療的效果。有學者基于平行圖像和Swin Transformer的視網膜病變分級模型，能夠在小樣本數據集下實現較好的診斷效果[55]。人工智能篩查系統有望成為視網膜病變篩查與診斷過程中的重要輔助工具，統一標準的制定需要多學科深入合作。如對阿爾茨海默病人類組織和動物模型的研究表明，視網膜影像學評分與腦淀粉樣蛋白β（amyloid beta，Aβ）負荷相關，阿爾茨海默病中發生的視網膜變化，包括Aβ的積累，可以作為腦Aβ水平的替代標志物[56]。未來的研究應該旨在開發評估視網膜微血管變化的標準化攝影方法，進一步優化視網膜攝影提供的卒中風險分層的準確性。
想要早期明確診斷糖尿病泛血管病變還存在很大的困難，例如有研究發現冠狀動脈血管膜周脂肪組織厚度是冠狀動脈造影正常女性冠狀動脈血流儲備減少的獨立預測因子[57]，但是冠狀動脈血管膜周脂肪與冠脈微血管疾病的關系仍不明確。如糖尿病腎病與認知障礙、視網膜病變與腦部血管病變、周圍血管與視網膜病變等，都需要進一步探索。
3 展望與挑戰
糖尿病血管并發癥可逆性差，有可能通過誘導基因表達的自我延續而導致并發癥的不斷出現[6,58]，因此除了對后天因素的機制進行探索之外，遺傳因素或許是值得我們注意的一個方向。而盡早開展流行病學方面的調查研究，從宏觀角度了解現狀，對引起人們重視、制定更加符合國情的診療措施十分必要。推進指南和檢測方法的完備發展，制定公認的標準可參照執行，能夠大范圍較準確獲得國內流行病學資料，利于不斷深化疾病防治工作。泛血管病變因其自身特性，必然要求多學科的密切深度合作，建立標準化規范化診治流程，才能使該類疾病得到很好的控制，減輕社會經濟負擔，提高居民生活質量。泛血管疾病的概念早有專家提出，但是由于缺少循證證據支撐及具體的實施細則，硬件設備及技術尚不完善，多年來仍是“空中樓閣”。因此在實施過程中，如何將多種檢測手段更好地整合，培養具備泛血管知識的專業醫師同樣是亟待解決的問題。本文旨在說明提出糖尿病泛血管疾病理念符合臨床實際需求，期望大家更多重視循證證據，推動泛血管領域不斷發展。