引用本文： 安琪, 經天宇, 查鏡凱, 鄒杰, 徐偉. 基于決策樹模型的甲磺酸萘莫司他與普通肝素用于連續腎臟替代治療抗凝的最小成本分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(2): 139-146. doi: 10.7507/1672-2531.202208085 復制
腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）是用于替代腎臟功能受損后清除代謝廢物、炎性介質、體液容量精準管理、調節內環境穩定及危重患者臟器支持治療的血液凈化技術之一。根據患者治療的需求和治療時長的不同，RRT分為連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）和間斷腎臟替代治療（intermittent renal replacement therapy，IRRT）[1]。CRRT是指一組體外血液凈化的治療技術，是所有連續、緩慢清除水分和溶質治療方式的總稱。據統計，全世界范圍內約有30%的重癥患者會優先采取CRRT作為治療方法[2]。已有研究[3-9]發現，我國患者單次CRRT費用在19 983.60～65 926.08元，2021年我國人均可支配收入為35 128元，單次CRRT費用占比超過了人均可支配收入的40%，可見CRRT的治療易導致患者出現災難性衛生支出，造成嚴重的經濟負擔。因此，選擇一種兼具有效性和經濟性的抗凝方案，不僅可使患者達到較好的治療效果，還能減輕患者的治療負擔，提升患者治療的依從性，優化我國醫療衛生資源配置。
目前用于CRRT抗凝劑包括傳統抗凝藥物、其他抗凝藥物兩類[10]。傳統抗凝藥物如肝素類、枸櫞酸鈉等抗凝作用受血漿抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）活性或缺乏的影響，AT-Ⅲ是人血漿中主要的生理性凝血酶抑制蛋白[11]，有肝素時AT-Ⅲ滅活凝血酶（F-Ⅱa）和因子Ⅹa的速度可分別提高1 000和3 500倍[12]，從而使凝血時間大大延長，甚至存在出血的風險。而甲磺酸萘莫司他（以下簡稱“萘莫司他”）相較于傳統抗凝藥物，其抗凝作用不會在AT-Ⅲ活性不足或缺乏的情況下受到影響，是有出血傾向患者進行體外循環的首選抗凝劑。日本《急性腎損傷臨床實踐指南》指出，在急性腎損傷患者的治療中，廣泛將萘莫司他作為實施CRRT時的抗凝劑。韓國《血液透析治療臨床實踐指南》中建議對于出血風險高的血液透析患者，使用萘莫司他代替肝素進行抗凝治療。雖然日、韓等國家血液透析指南均推薦將萘莫司他用于CRRT的抗凝，但目前尚未有萘莫司他的藥物經濟學研究報道。因此，本研究從中國醫療衛生服務體系角度出發，使用最小成本法，構建決策樹模型探討萘莫司他與普通肝素用于CRRT抗凝的衛生經濟性，以期為臨床治療方案的選擇及國家層面的衛生決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
干預組與對照組分別采用注射用萘莫司他、普通肝素鈉注射液。研究人群為接受CRRT的成年患者，排除接受標準肝素治療的患者。
1.2 經濟學評價模型
從我國醫療衛生服務體系角度出發，基于臨床文獻報告CRRT平均治療時長144小時作為研究時限，比較萘莫司他、普通肝素用于CRRT體外循環抗凝的成本。由于血液體外循環抗凝并非針對單一疾病本身的治療手段，兩種干預措施差異主要體現在耗材及不良事件處理成本上，而給患者帶來的效用差值較小。通過文獻查找不良事件對應效用，根據干預組與對照組不良事件發生率與效用，計算出144小時療程中兩個組別效用差值為0.000 072（表1）。
表1
萘莫司他與普通肝素的效用差值
可見兩種抗凝方式對患者健康產出影響極小，不適用采用成本-效果分析法。同時考慮到研究時限較短，僅為144小時，故本研究使用最小成本分析比較兩者直接醫療成本，不再衡量患者健康產出差異，采用決策樹模型測算萘莫司他和普通肝素在各路徑中的成本（圖1）。
圖1
萘莫司他與普通肝素經濟性研究決策樹
依據患者發生的不良事件將患者分為發生出血事件、栓塞事件和未發生不良事件三種狀態[13-16]。其中發生出血事件的患者又根據其出血部位、嚴重程度分為輕微出血事件和嚴重出血事件，基于專家訪談及以往臨床研究發現大出血事件患者可能發生死亡，故在決策樹模型中將發生大出血的患者又細分為死亡和存活患者。同理，將血栓事件分為深靜脈栓塞（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），以往臨床研究與公開研究表明兩者均可導致患者死亡，故同樣將發生DVT和PE的患者細分為死亡和存活患者。
1.3 研究假設
本研究對研究時限、不良事件發生情況、各項參數的分布進行假設。首先，基于文獻中報告的次均CRRT治療時長[17]，將基礎分析中研究時限設置為144小時，并假設患者在此過程中持續接受CRRT治療。此外，基于制造商推薦的最高濾器使用時長72小時進行情境分析。其次，對于不良事件，研究假設發生嚴重出血及血栓事件患者會中止CRRT治療，而輕微出血事件不會影響患者CRRT治療。同時，假設不良事件均在研究時限1/2處發生，以便于計算相應成本，若不良事件在模型假設外發生，則不予考慮。此外，假設各狀態間為互斥關系，即發生出血事件患者不會同時發生血栓栓塞事件，其余不良事件同理。最后，在成本計算中，假設管路更換中使用的口罩、手術服等一次性耗材，在每次更換濾器和管路時均需更換。在參數分布上，假設各項不良事件發生概率符合Beta分布，成本符合Gamma分布。
1.4 不確定性分析
采用單因素敏感性分析（deterministic sensitivity analysis，DSA）和概率敏感性分析進行不確定性分析。DSA方法簡便，便于找出對結果影響最大的因素。本研究以成本差值DSA考察不良事件發生率、不良事件成本等參數對基礎分析結果的影響，如不確定性因素有多個來源則納入其最大值、最小值進行敏感性分析，結果以龍卷風圖呈現。概率敏感性分析是通過研究多個不確定因素在各自概率分布中隨機變動時對不同方案經濟性影響的分析方法。由于本研究采用最小成本分析，因此以萘莫司他單價作為橫坐標，在各價格下分別進行1 000次迭代，得到不同價格下萘莫司他和普通肝素具有經濟性的概率，并以此為基礎繪制曲線，以利于決策者及相關研究人員對不同治療方案的經濟性進行判斷。
2 數據
2.1 模型概率參數
決策樹模型中須計算概率分支的發生率用于加權測算兩種抗凝方式總成本。本研究出血事件、血栓栓塞事件發生率數據來源于以往臨床研究[16,18-22]（表2）。總體而言，萘莫司他安全性與肝素類藥物相當。基于此，測算萘莫司他與普通肝素成本。決策樹模型中各概率分支對應的不良反應發生概率值見表3。
表2
不良事件發生率參數設置
表3
決策樹模型中不良事件發生率
2.2 模型成本數據
2.2.1 成本數據
本研究只考慮直接醫療成本，包括抗凝劑、不良反應處理、濾器和管路及血液、護理、檢查檢驗成本。研究數據來源于中文文獻、相關數據庫及專家咨詢結果，如有多個數據來源則求其均值，不良事件處理成本來源于公開發表文獻，若以國外貨幣作單位，則根據當年的匯率將其換算為人民幣，采用國家統計局公布的歷年醫療保健消費價格指數換算為2022年成本[8,19,23-39]（表4）。
表4
短期決策樹模型成本參數設置
2.2.2 抗凝劑成本
在體外循環中，抗凝劑使用量與治療時間成正比，抗凝劑成本為體外循環成本的重要組成。本模型根據藥品說明書用法用量結合臨床專家訪談計算萘莫司他和普通肝素單位時間內的用量，其中萘莫司他需要對管路進行預沖，因此其成本分為預沖成本和追加成本，普通肝素預沖成本較低，故僅計算追加成本。
2.2.3 不良事件成本
根據臨床研究，萘莫司他和普通肝素用于體外循環抗凝的最主要不良事件為出血和血栓栓塞事件，其中出血事件可分為大出血事件和輕微出血事件。血栓栓塞事件可以進一步分為PE和DVT。不良事件成本為不良事件發生率乘以處理不良事件的成本。
2.2.4 濾器和管路成本
濾器的主要作用是將血液中的細菌、內毒素和不溶性微粒攔截在纖維膜上，從而達到血液凈化的目的[40]。本研究中的濾器和管路成本來源于專家訪談以及集中采購數據均值，以研究時限分別除以以往文獻研究中萘莫司他、普通肝素的平均濾器使用壽命即得到研究時限內消耗濾器及管路套數，再乘以單套濾器及管路成本即為濾器及配套管路總成本。
2.2.5 檢查檢驗成本
根據我國《血液凈化標準操作規程2021》及臨床專家訪談，萘莫司他及普通肝素在體外循環抗凝中的檢查檢驗項目及頻率基本一致，故本研究僅考慮兩種抗凝劑間不同的檢查檢驗成本。由于肝素類抗凝劑依賴AT-Ⅲ發揮作用，故使用該類藥物時需對AT-Ⅲ進行持續檢測，本研究根據臨床專家訪談結果，以4 h/次作為該項目的檢查頻率。研究時限除以檢查頻率，乘以單次檢查成本即得到研究時限內AT-Ⅲ總檢查成本。
2.2.6 護理成本
每次更換濾器和管路醫護人員均需進行調制沖洗液、安裝濾器及管路、調試設備等操作，同時影響對患者的看護，增加護理成本。由于兩種抗凝劑濾器壽命有所差異，會導致相同研究時限內兩者更換濾器及管路次數不同。根據黃雪芳等[34]的研究結果，護理人員換藥成本為3.2元/分鐘，結合臨床專家訪談結果單次更換濾器及管路約花費30分鐘。故本研究以研究時限除以濾器壽命計算更換濾器次數，在此基礎上乘以單次濾器更換時間以及單位時間護理成本即得到總護理成本。
3 結果
3.1 基礎分析—萘莫司他單價199.00元/支
3.1.1 成本差異
當萘莫司他單價為199.00元/支時，決策樹模型中各概率分支總成本見表5。CRRT持續治療時間為144小時的條件下，萘莫司他和普通肝素的成本分別為24 535.69元和19 185.36元，兩種抗凝方式的成本差值為5 350.34元，與萘莫司他相比普通肝素更加具有經濟性。在CRRT治療時長為72小時的情景分析中，萘莫司他和普通肝素的成本分別為13 404.30元和10 919.04元，兩種抗凝方式的成本差值為2 485.26元，普通肝素更具經濟性。
表5
萘莫司他對比普通肝素的經濟性基礎分析結果（元）
3.1.2 DSA
當萘莫司單價為199元/支時，在144小時CRRT治療中，以干預組和對照組的成本差異為基礎繪制龍卷風圖（圖2），顯示對結果影響最大的因素為一次性使用血液透析濾過器及配套管路、AT-Ⅲ測定成本。其中一次性使用血液透析濾過器及配套管路影響在±2 000元；AT-Ⅲ測定成本影響在±1 200元，但所有影響因素均不會導致研究結論的改變。
圖2
萘莫司他對比普通肝素經濟性評價龍卷風圖
3.2 情景分析—萘莫司他單價110.82元/支
3.2.1 成本差異
見表6。調整萘莫司他單價，測算干預組和對照組治療成本差值為0元的價格臨界點，發現當萘莫司他價格降至110.82元/支，在144小時的CRRT治療中，萘莫司他和普通肝素的成本均為19 185.37元，兩種抗凝方式的成本差值為0元，當萘莫司他單價小于臨界值時，其更具經濟性。
表6
萘莫司他對比普通肝素的經濟性情境分析結果（元）
萘莫司他價格降至110.82元/支，在72小時的情境分析中，萘莫司他和普通肝素的成本分別為9 868.57元和9 914.51元，兩種抗凝方式的成本差值為?45.94元，該價格下使用萘莫司他比普通肝素更經濟。
3.2.2 DSA
當萘莫司單價為110.82元/支時，144小時CRRT治療中，以干預組和對照組成本差異為基礎繪制龍卷風圖（圖3），顯示對結果影響最大的因素為一次性使用血液透析濾過器及配套管路、AT-Ⅲ測定成本。其中前者影響在±1 200元；后者影響在±1 200元，但所有影響因素均不會導致研究結論的改變。
圖3
萘莫司他對比普通肝素經濟性評價龍卷風圖
3.2.3 概率敏感性分析
以5%的幅度調整萘莫司他單價，繪制干預組和對照組價格經濟性概率曲線圖（圖4）。萘莫司他單價在123.00～199.00元/支時，其具有經濟性的概率低于50%，而普通肝素具有經濟性的概率大于50%；萘莫司他單價為110.82元/支時，兩條曲線相交，兩種抗凝劑具有經濟性的概率均為50%；當萘莫司他單價在0～123.00元/支時，萘莫司他具有經濟性的概率大于普通肝素。敏感性分析結果與基礎分析結果一致，表明基礎分析具有穩健性。
圖4
萘莫司他對比普通肝素的價格經濟性概率曲線
4 討論
在CRRT過程中抗凝藥物的選擇具有重要意義，隨著近20年來新型口服抗凝藥的快速發展，目前已有諸多新型抗凝劑進入市場，萘莫司他是其中的重要代表。國內外已有研究表明，與無抗凝劑比，萘莫司他可有效提升濾器壽命[18]；與普通肝素相比，萘莫司他可顯著延長濾器壽命[9]。萘莫司他與傳統抗凝藥物相比有諸多優點，如不會出現對脂質代謝及骨鈣的影響，僅在體外循環回路內發揮抗凝作用。由于這種局部抗凝作用，對圍手術期或有出血傾向患者而言，萘莫司他是最佳首選。雖然萘莫司他可有效提升濾器使用壽命，節省患者濾器和管路成本，但相較于醫保目錄內其他抗凝劑單價較貴，治療總成本高于其他抗凝藥物，因此在萘莫司他具有上述臨床優勢的背景下，如何使其具有經濟學優勢成為人們關注的焦點。本藥物經濟學評價模型研究發現，當萘莫司他單價降至110.82元/支時，在144小時的CRRT治療中，萘莫司他和普通肝素的成本均為19 185.37元，成本差值為0元。即當調整萘莫司他單價低于110.82元/支時，萘莫司他和普通肝素相比更具經濟性，敏感度分析結果進一步支持了經濟學評價結果的穩定性。
本研究的局限性：決策樹模型中不良事件發生率等參數主要來源于日、韓等亞洲國家，未能精確反應我國患者臨床情況。同時最主要不良事件為出血和血栓栓塞事件，未考慮過敏、惡心、高鉀血癥等不良事件發生情況。
綜上所述，只有當萘莫司他單價降到足夠低時，其衛生經濟性優于普通肝素，從衛生決策角度出發，應采用集中采購、藥品談判議價等方式降低萘莫司他價格，才能更好地使CRRT抗凝治療的衛生經濟性達到最優。
腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）是用于替代腎臟功能受損后清除代謝廢物、炎性介質、體液容量精準管理、調節內環境穩定及危重患者臟器支持治療的血液凈化技術之一。根據患者治療的需求和治療時長的不同，RRT分為連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）和間斷腎臟替代治療（intermittent renal replacement therapy，IRRT）[1]。CRRT是指一組體外血液凈化的治療技術，是所有連續、緩慢清除水分和溶質治療方式的總稱。據統計，全世界范圍內約有30%的重癥患者會優先采取CRRT作為治療方法[2]。已有研究[3-9]發現，我國患者單次CRRT費用在19 983.60～65 926.08元，2021年我國人均可支配收入為35 128元，單次CRRT費用占比超過了人均可支配收入的40%，可見CRRT的治療易導致患者出現災難性衛生支出，造成嚴重的經濟負擔。因此，選擇一種兼具有效性和經濟性的抗凝方案，不僅可使患者達到較好的治療效果，還能減輕患者的治療負擔，提升患者治療的依從性，優化我國醫療衛生資源配置。
目前用于CRRT抗凝劑包括傳統抗凝藥物、其他抗凝藥物兩類[10]。傳統抗凝藥物如肝素類、枸櫞酸鈉等抗凝作用受血漿抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）活性或缺乏的影響，AT-Ⅲ是人血漿中主要的生理性凝血酶抑制蛋白[11]，有肝素時AT-Ⅲ滅活凝血酶（F-Ⅱa）和因子Ⅹa的速度可分別提高1 000和3 500倍[12]，從而使凝血時間大大延長，甚至存在出血的風險。而甲磺酸萘莫司他（以下簡稱“萘莫司他”）相較于傳統抗凝藥物，其抗凝作用不會在AT-Ⅲ活性不足或缺乏的情況下受到影響，是有出血傾向患者進行體外循環的首選抗凝劑。日本《急性腎損傷臨床實踐指南》指出，在急性腎損傷患者的治療中，廣泛將萘莫司他作為實施CRRT時的抗凝劑。韓國《血液透析治療臨床實踐指南》中建議對于出血風險高的血液透析患者，使用萘莫司他代替肝素進行抗凝治療。雖然日、韓等國家血液透析指南均推薦將萘莫司他用于CRRT的抗凝，但目前尚未有萘莫司他的藥物經濟學研究報道。因此，本研究從中國醫療衛生服務體系角度出發，使用最小成本法，構建決策樹模型探討萘莫司他與普通肝素用于CRRT抗凝的衛生經濟性，以期為臨床治療方案的選擇及國家層面的衛生決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
干預組與對照組分別采用注射用萘莫司他、普通肝素鈉注射液。研究人群為接受CRRT的成年患者，排除接受標準肝素治療的患者。
1.2 經濟學評價模型
從我國醫療衛生服務體系角度出發，基于臨床文獻報告CRRT平均治療時長144小時作為研究時限，比較萘莫司他、普通肝素用于CRRT體外循環抗凝的成本。由于血液體外循環抗凝并非針對單一疾病本身的治療手段，兩種干預措施差異主要體現在耗材及不良事件處理成本上，而給患者帶來的效用差值較小。通過文獻查找不良事件對應效用，根據干預組與對照組不良事件發生率與效用，計算出144小時療程中兩個組別效用差值為0.000 072（表1）。
表1
萘莫司他與普通肝素的效用差值
可見兩種抗凝方式對患者健康產出影響極小，不適用采用成本-效果分析法。同時考慮到研究時限較短，僅為144小時，故本研究使用最小成本分析比較兩者直接醫療成本，不再衡量患者健康產出差異，采用決策樹模型測算萘莫司他和普通肝素在各路徑中的成本（圖1）。
圖1
萘莫司他與普通肝素經濟性研究決策樹
依據患者發生的不良事件將患者分為發生出血事件、栓塞事件和未發生不良事件三種狀態[13-16]。其中發生出血事件的患者又根據其出血部位、嚴重程度分為輕微出血事件和嚴重出血事件，基于專家訪談及以往臨床研究發現大出血事件患者可能發生死亡，故在決策樹模型中將發生大出血的患者又細分為死亡和存活患者。同理，將血栓事件分為深靜脈栓塞（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），以往臨床研究與公開研究表明兩者均可導致患者死亡，故同樣將發生DVT和PE的患者細分為死亡和存活患者。
1.3 研究假設
本研究對研究時限、不良事件發生情況、各項參數的分布進行假設。首先，基于文獻中報告的次均CRRT治療時長[17]，將基礎分析中研究時限設置為144小時，并假設患者在此過程中持續接受CRRT治療。此外，基于制造商推薦的最高濾器使用時長72小時進行情境分析。其次，對于不良事件，研究假設發生嚴重出血及血栓事件患者會中止CRRT治療，而輕微出血事件不會影響患者CRRT治療。同時，假設不良事件均在研究時限1/2處發生，以便于計算相應成本，若不良事件在模型假設外發生，則不予考慮。此外，假設各狀態間為互斥關系，即發生出血事件患者不會同時發生血栓栓塞事件，其余不良事件同理。最后，在成本計算中，假設管路更換中使用的口罩、手術服等一次性耗材，在每次更換濾器和管路時均需更換。在參數分布上，假設各項不良事件發生概率符合Beta分布，成本符合Gamma分布。
1.4 不確定性分析
采用單因素敏感性分析（deterministic sensitivity analysis，DSA）和概率敏感性分析進行不確定性分析。DSA方法簡便，便于找出對結果影響最大的因素。本研究以成本差值DSA考察不良事件發生率、不良事件成本等參數對基礎分析結果的影響，如不確定性因素有多個來源則納入其最大值、最小值進行敏感性分析，結果以龍卷風圖呈現。概率敏感性分析是通過研究多個不確定因素在各自概率分布中隨機變動時對不同方案經濟性影響的分析方法。由于本研究采用最小成本分析，因此以萘莫司他單價作為橫坐標，在各價格下分別進行1 000次迭代，得到不同價格下萘莫司他和普通肝素具有經濟性的概率，并以此為基礎繪制曲線，以利于決策者及相關研究人員對不同治療方案的經濟性進行判斷。
2 數據
2.1 模型概率參數
決策樹模型中須計算概率分支的發生率用于加權測算兩種抗凝方式總成本。本研究出血事件、血栓栓塞事件發生率數據來源于以往臨床研究[16,18-22]（表2）。總體而言，萘莫司他安全性與肝素類藥物相當。基于此，測算萘莫司他與普通肝素成本。決策樹模型中各概率分支對應的不良反應發生概率值見表3。
表2
不良事件發生率參數設置
表3
決策樹模型中不良事件發生率
2.2 模型成本數據
2.2.1 成本數據
本研究只考慮直接醫療成本，包括抗凝劑、不良反應處理、濾器和管路及血液、護理、檢查檢驗成本。研究數據來源于中文文獻、相關數據庫及專家咨詢結果，如有多個數據來源則求其均值，不良事件處理成本來源于公開發表文獻，若以國外貨幣作單位，則根據當年的匯率將其換算為人民幣，采用國家統計局公布的歷年醫療保健消費價格指數換算為2022年成本[8,19,23-39]（表4）。
表4
短期決策樹模型成本參數設置
2.2.2 抗凝劑成本
在體外循環中，抗凝劑使用量與治療時間成正比，抗凝劑成本為體外循環成本的重要組成。本模型根據藥品說明書用法用量結合臨床專家訪談計算萘莫司他和普通肝素單位時間內的用量，其中萘莫司他需要對管路進行預沖，因此其成本分為預沖成本和追加成本，普通肝素預沖成本較低，故僅計算追加成本。
2.2.3 不良事件成本
根據臨床研究，萘莫司他和普通肝素用于體外循環抗凝的最主要不良事件為出血和血栓栓塞事件，其中出血事件可分為大出血事件和輕微出血事件。血栓栓塞事件可以進一步分為PE和DVT。不良事件成本為不良事件發生率乘以處理不良事件的成本。
2.2.4 濾器和管路成本
濾器的主要作用是將血液中的細菌、內毒素和不溶性微粒攔截在纖維膜上，從而達到血液凈化的目的[40]。本研究中的濾器和管路成本來源于專家訪談以及集中采購數據均值，以研究時限分別除以以往文獻研究中萘莫司他、普通肝素的平均濾器使用壽命即得到研究時限內消耗濾器及管路套數，再乘以單套濾器及管路成本即為濾器及配套管路總成本。
2.2.5 檢查檢驗成本
根據我國《血液凈化標準操作規程2021》及臨床專家訪談，萘莫司他及普通肝素在體外循環抗凝中的檢查檢驗項目及頻率基本一致，故本研究僅考慮兩種抗凝劑間不同的檢查檢驗成本。由于肝素類抗凝劑依賴AT-Ⅲ發揮作用，故使用該類藥物時需對AT-Ⅲ進行持續檢測，本研究根據臨床專家訪談結果，以4 h/次作為該項目的檢查頻率。研究時限除以檢查頻率，乘以單次檢查成本即得到研究時限內AT-Ⅲ總檢查成本。
2.2.6 護理成本
每次更換濾器和管路醫護人員均需進行調制沖洗液、安裝濾器及管路、調試設備等操作，同時影響對患者的看護，增加護理成本。由于兩種抗凝劑濾器壽命有所差異，會導致相同研究時限內兩者更換濾器及管路次數不同。根據黃雪芳等[34]的研究結果，護理人員換藥成本為3.2元/分鐘，結合臨床專家訪談結果單次更換濾器及管路約花費30分鐘。故本研究以研究時限除以濾器壽命計算更換濾器次數，在此基礎上乘以單次濾器更換時間以及單位時間護理成本即得到總護理成本。
3 結果
3.1 基礎分析—萘莫司他單價199.00元/支
3.1.1 成本差異
當萘莫司他單價為199.00元/支時，決策樹模型中各概率分支總成本見表5。CRRT持續治療時間為144小時的條件下，萘莫司他和普通肝素的成本分別為24 535.69元和19 185.36元，兩種抗凝方式的成本差值為5 350.34元，與萘莫司他相比普通肝素更加具有經濟性。在CRRT治療時長為72小時的情景分析中，萘莫司他和普通肝素的成本分別為13 404.30元和10 919.04元，兩種抗凝方式的成本差值為2 485.26元，普通肝素更具經濟性。
表5
萘莫司他對比普通肝素的經濟性基礎分析結果（元）
3.1.2 DSA
當萘莫司單價為199元/支時，在144小時CRRT治療中，以干預組和對照組的成本差異為基礎繪制龍卷風圖（圖2），顯示對結果影響最大的因素為一次性使用血液透析濾過器及配套管路、AT-Ⅲ測定成本。其中一次性使用血液透析濾過器及配套管路影響在±2 000元；AT-Ⅲ測定成本影響在±1 200元，但所有影響因素均不會導致研究結論的改變。
圖2
萘莫司他對比普通肝素經濟性評價龍卷風圖
3.2 情景分析—萘莫司他單價110.82元/支
3.2.1 成本差異
見表6。調整萘莫司他單價，測算干預組和對照組治療成本差值為0元的價格臨界點，發現當萘莫司他價格降至110.82元/支，在144小時的CRRT治療中，萘莫司他和普通肝素的成本均為19 185.37元，兩種抗凝方式的成本差值為0元，當萘莫司他單價小于臨界值時，其更具經濟性。
表6
萘莫司他對比普通肝素的經濟性情境分析結果（元）
萘莫司他價格降至110.82元/支，在72小時的情境分析中，萘莫司他和普通肝素的成本分別為9 868.57元和9 914.51元，兩種抗凝方式的成本差值為?45.94元，該價格下使用萘莫司他比普通肝素更經濟。
3.2.2 DSA
當萘莫司單價為110.82元/支時，144小時CRRT治療中，以干預組和對照組成本差異為基礎繪制龍卷風圖（圖3），顯示對結果影響最大的因素為一次性使用血液透析濾過器及配套管路、AT-Ⅲ測定成本。其中前者影響在±1 200元；后者影響在±1 200元，但所有影響因素均不會導致研究結論的改變。
圖3
萘莫司他對比普通肝素經濟性評價龍卷風圖
3.2.3 概率敏感性分析
以5%的幅度調整萘莫司他單價，繪制干預組和對照組價格經濟性概率曲線圖（圖4）。萘莫司他單價在123.00～199.00元/支時，其具有經濟性的概率低于50%，而普通肝素具有經濟性的概率大于50%；萘莫司他單價為110.82元/支時，兩條曲線相交，兩種抗凝劑具有經濟性的概率均為50%；當萘莫司他單價在0～123.00元/支時，萘莫司他具有經濟性的概率大于普通肝素。敏感性分析結果與基礎分析結果一致，表明基礎分析具有穩健性。
圖4
萘莫司他對比普通肝素的價格經濟性概率曲線
4 討論
在CRRT過程中抗凝藥物的選擇具有重要意義，隨著近20年來新型口服抗凝藥的快速發展，目前已有諸多新型抗凝劑進入市場，萘莫司他是其中的重要代表。國內外已有研究表明，與無抗凝劑比，萘莫司他可有效提升濾器壽命[18]；與普通肝素相比，萘莫司他可顯著延長濾器壽命[9]。萘莫司他與傳統抗凝藥物相比有諸多優點，如不會出現對脂質代謝及骨鈣的影響，僅在體外循環回路內發揮抗凝作用。由于這種局部抗凝作用，對圍手術期或有出血傾向患者而言，萘莫司他是最佳首選。雖然萘莫司他可有效提升濾器使用壽命，節省患者濾器和管路成本，但相較于醫保目錄內其他抗凝劑單價較貴，治療總成本高于其他抗凝藥物，因此在萘莫司他具有上述臨床優勢的背景下，如何使其具有經濟學優勢成為人們關注的焦點。本藥物經濟學評價模型研究發現，當萘莫司他單價降至110.82元/支時，在144小時的CRRT治療中，萘莫司他和普通肝素的成本均為19 185.37元，成本差值為0元。即當調整萘莫司他單價低于110.82元/支時，萘莫司他和普通肝素相比更具經濟性，敏感度分析結果進一步支持了經濟學評價結果的穩定性。
本研究的局限性：決策樹模型中不良事件發生率等參數主要來源于日、韓等亞洲國家，未能精確反應我國患者臨床情況。同時最主要不良事件為出血和血栓栓塞事件，未考慮過敏、惡心、高鉀血癥等不良事件發生情況。
綜上所述，只有當萘莫司他單價降到足夠低時，其衛生經濟性優于普通肝素，從衛生決策角度出發，應采用集中采購、藥品談判議價等方式降低萘莫司他價格，才能更好地使CRRT抗凝治療的衛生經濟性達到最優。
