復雜干預在醫療、護理、公共衛生及對健康有影響的其他社會和經濟政策領域都有著廣泛應用。而復雜干預在組成部分、作用機制、涉及人群及與實施情境間的相互作用等方面存在諸多的復雜性，如何對復雜干預進行開發與評價就顯得尤為重要。英國醫學研究委員會發布的復雜干預開發與評價框架為這一過程提供了綱領性指導，本文對該框架的更新過程和新版框架的重點內容進行介紹和解讀，以期為國內研究者開發和評價復雜干預提供參考和借鑒。
引用本文： 趙燕利, 李瑩瑩, 李秋芳, 汪曉凱, 劉臘梅. 復雜干預的開發與評價：2021年英國醫學研究委員會框架更新解讀. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(2): 125-132. doi: 10.7507/1672-2531.202207029 復制
英國醫學研究委員會（Medical Research Council，MRC）最早提出了復雜干預（complex interventions，CI）的概念[1]并對其進行了不斷完善[2-3]，目前，MRC認為，一項干預由于本身特性，如包含多個相互作用的成分；面向多個人群、情境或組織水平；提供和接受干預的人需要一定的專業知識和技能；允許干預有一定的靈活性等則被稱為復雜干預[3]。美國衛生保健研究與質量機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）認為所有的復雜干預都具備兩個共同的特點：干預措施的復雜性（包括多個組成部分）和作用路徑的復雜性（存在多個或復雜因果路徑、反饋回路、協同作用和/或中介效應及調節效應）。另外也可能同時存在以下三個特點中的一個或多個：① 人群的復雜性（干預針對多個研究對象、小組或組織水平）；② 實施的復雜性（干預需要多個層面的采納、吸收或整合策略）；③ 情境的復雜性（干預需要在一個動態多維的環境中發揮作用）[4]。
由于醫療保健活動的復雜性，復雜干預在醫療、護理、公共衛生及對健康有影響的其他社會和經濟政策領域都有著廣泛應用，這給復雜干預的開發和評價帶來巨大的挑戰。一項干預如果有效，但卻未能闡明其實施過程和作用機制，往往就無法為他人提供有用的信息，而一項干預如果得到陰性結果，那到底是干預本質上就無效（由于干預構建不完善或所有類似的干預本身就無效）？還是實施得不好或沒有應用到合適的情境中？抑或是由于研究設計錯誤、對照組或結局指標選擇不當呢？與藥物干預相比，對復雜干預的開發、評價和實施往往涉及多個不同的層面（從個人到社會層面）。鑒于此，2000年MRC發布了一個關于開發和評價復雜干預的框架[1]，并在2008年對其進行了修訂[2]。自2008年以來，由于復雜干預在概念、方法和理論上出現了重要進展，MRC于2021年再次對該框架進行了更新[3]，本文對該框架的歷史沿革和2021版框架的重點內容進行介紹，以期為國內開發和評價復雜干預的研究者提供參考和借鑒。
1 對2000版和2008版框架的回顧和總結
MRC在2000版框架中，借鑒藥物試驗的分期方法，將復雜干預的開發和評價過程分為5個階段：明確干預有效的理論和實證基礎（臨床前期）、確定干預的成分（Ⅰ期）、探索性試驗（Ⅱ期）、驗證性試驗（Ⅲ期）和長期推廣應用（Ⅳ期）[1]。隨著評價復雜干預經驗積累，研究者開始發現該框架存在諸多的局限性，建議更加關注早期的干預構建和預試驗[5]，采用非線性的評價模式[6]，將過程評價和結局評價相結合[7]，并且意識到如果對復雜干預進行裁剪使其適應當地情境可能比完全標化的干預能夠發揮更好的作用[8]，同時提倡借鑒復雜適應系統的相關理論[9]。因此，在2008年框架更新中，MRC將復雜干預的開發和評價分為4個階段：開發干預方案、可行性評價/預試驗、正式評價、實施。如圖1所示[2]，我國學者劉淼[10]在2010年對該版框架進行了詳細報告。在2008版框架基礎上，MRC于2015年發布了復雜干預研究的過程評價指南，強調了過程評價在復雜干預中的重要性[11]，我國學者褚紅玲對復雜干預的過程評價進行了介紹和指南解讀[12]，為國內開展復雜干預研究的過程評價提供了方法學支撐。
圖1
MRC 2008版復雜干預的開發與評價框架
隨著對復雜干預研究的深入探索，2008版框架的局限性又開始逐步凸顯，如：① 過于關注對有效性的評價；② 將RCT視為研究設計的金標準；③ 缺乏對經濟學方面的評價；④ 忽視了干預引起變化的作用機制；⑤ 對復雜組織系統或復雜理論的認識不足；⑥ 忽視了政策情境的重要性，包括情境之間的差異等[13]。2021更新版指南中進一步明確了復雜干預復雜性的來源，指出復雜干預除了因為干預本身復雜，還來源于實施干預時有一定的靈活性，即允許干預在實施方式、地點和提供者方面有所變化。此外，復雜性也可來源于干預和情境間的相互作用，而干預和情境間的相互作用又會影響干預和結局間的因果關系，也就是干預的效果，因此，復雜干預研究若要提供有用的決策依據，不僅要考慮到干預成分的復雜性，還要考慮到干預和情境間相互作用所產生的復雜性[3]。
2 2021版指南進一步豐富了復雜干預研究的研究視角
更新前的指導框架是基于這樣一種研究范式，即研究的主要目的是明確干預是否有效。復雜干預研究若受該目的所驅動，可能無法提供在真實世界中能夠實施、有成本效益、可轉化和擴大規模的干預措施。為了能向臨床實踐提供解決辦法，復雜干預研究要求研究者從一開始，就要讓患者、從業者和政策制定者參與到研究中，將研究重點從干預是否有效這樣一個簡單的二元問題，轉變為干預能否及如何能被接受、可實施、有成本效益、可擴大規模及跨情境轉化。因此，根據更廣泛的復雜性概念，復雜干預研究需要包括整個系統干預的開發、識別和評價，及評估干預如何引發系統的變革。因此，新的框架采用了一個多元化的方法，明確了可用于指導復雜干預研究設計和實施的4種研究視角：評價效力、評價效果、構建理論和變革系統（表1）。
表1
2021版框架中復雜干預研究常用的研究視角
需要注意的是，盡管每一種研究視角都提出了不同的研究問題，但它們之間并非相互排斥，而是彼此交叉重疊的。例如，構建理論和變革系統兩個評價視角就可以聯合使用；而有效性評價也可以通過嵌入過程評價來引入構建理論或變革系統的研究視角，以探討如何及在什么條件下能夠取得預期的結局。
迄今為止，大多數復雜的健康干預研究都采用了效力或效果評價的研究視角，并且對于某些研究問題來說，這些研究視角仍將是最合適的。然而，決策者同樣需要考慮的其他問題，卻并不能通過評價效力或效果的研究來回答。因此，研究者和研究資助者需將一系列的研究視角和研究方法相結合，以提升復雜干預回答以下問題的能力，這些問題超出了對效力和效果的評價，但對決策者來說卻非常關鍵：
? 這種有效的干預在此處實施時是否會重現試驗中發現的效果？
? 干預是否有成本-效益？
? 為了共同改善健康結局，我們需要做的最重要的事是什么？
? 在缺乏來自隨機對照試驗的證據及隨機對照試驗不可行的情況下，現有證據表明當前最好的選擇是什么？如何對其進行評價？
? 這一干預會帶來哪些更廣泛的變化？
? 在不同的場所和情境中實施干預時，對干預效果有何影響？
3 2021版指導框架將復雜干預研究劃分為四個階段和六個核心要素
2021版更新框架仍延續了上一版對復雜干預研究四個階段的劃分，并增加了對已有干預的識別，即：開發或識別干預、可行性評價、正式評價和實施干預（圖2）。一項研究可開始于任意一個階段，但具體從哪個階段開始，取決于對干預的哪個方面還存在不確定性。如果不確定性還沒有得到解決，則最好重復這一階段而不是向前推進。新版框架指出，每個階段都有一套共同的核心要素—考慮情境因素，構建、完善和檢驗研究理論，納入利益相關者，識別重要的不確定因素，完善干預和考慮經濟效益。在研究過程中應盡早考慮這些要素，并不斷重新審視，特別是在從一個階段過渡到另一個階段時（例如從可行性評價到正式評價）。
圖2
MRC2021版框架中復雜干預開發與評價的四個階段和六個核心要素
情境：構思、開發、評價和實施干預的任何環境特征；研究理論：描述干預如何及在什么條件下會產生效果—應在研究的每個階段對研究理論進行檢驗和完善，并用其指導不確定因素的識別和研究問題的確定；利益相關者：干預的目標人群和開發或實施干預的人群，及那些個人或職業利益受到影響的人（即所有與該主題有利害關系的人），包括患者、公眾及職業相關人群；不確定性：根據研究基礎，以及研究理論、研究團隊和利益相關者認為最需要了解的內容，找出存在的重要不確定因素；完善干預：在開發出干預的初稿（原型）后，對干預進行微調或修改的過程；經濟方面的考慮：對比分析受干預影響的人和機構的資源投入與收益產出。
3.1 六個核心要素
3.1.1 考慮情境
情境是多維和動態的，其關鍵維度包括實施干預的醫療衛生系統或公共衛生環境的物理、空間、組織、社會、文化、政治或經濟特征。復雜干預的效果往往高度依賴于情境，因此，在某些情境中有效的干預在其他地方可能是無效甚至是有害的。一方面，干預可以通過改變實施干預的情境，從而影響干預的效果。2002年在美國紐約實施的Carrera計劃（青少年性教育和懷孕預防項目）獲得成功后[14]，英國衛生部借鑒該項目，制訂了青少年發展計劃并委托全國27個地區的相關部門實施干預，該項目歷時3年，累計花費590萬英鎊，出乎意料的是，評價結果發現干預并沒有達到延遲青少年性行為、降低其懷孕、醉酒和吸毒的預期目的。對結果的分析除了發現研究在方法學方面的缺陷外，研究者認為在對高危青少年進行團體干預時，可能無意中增加了青少年和其他高危同伴的接觸，因此反而增加了研究對象從事危險行為的可能[15]。由此可見，青少年在接受干預的過程中形成了新的、不利于健康行為的社會關系，復雜干預改變了干預實施的情境進而影響了干預的效果。另一方面，情境也會影響干預的實施，例如，對一項母乳喂養互助小組干預項目進行評價后發現，不同地區的情境（如初級衛生保健機構中工作人員的士氣、工作負荷及有無合適的活動場所）影響了該干預政策的實施，這也解釋了為什么母乳喂養率在一些干預地區有所上升，而在其他地區反而有所下降[16]。
3.1.2 構建、完善和檢驗研究理論
研究理論描述了干預如何及在什么條件下會產生預期的效果。它闡明了干預的關鍵成分及成分間的相互作用、干預的作用機制、可能影響干預效果的情境特征及干預會如何影響情境。研究理論有利于促進不同利益相關者對干預的共同理解，并有助于識別研究中的重要不確定因素和研究問題。即使一項干預是由他人制定的（如政策要求），研究者在評價這一干預前仍需分析干預背后的理論基礎。最佳做法是在研究初期，讓多方利益相關者參與進來，基于相關領域的證據和理論，構建出合適的研究理論，并在后續階段中不斷加以完善。
一個完善的研究理論是一項研究的重要評價指標，也是理論構建干預研究的主要目的。完善后的研究理論可以為干預在不同情境中的使用提供信息，有助于產生決策者可以理解的證據。使用邏輯模型、矩陣表格或概念圖[13]，不僅有助于闡明研究理論，還可以對其進行可視化呈現，而具體選擇哪種呈現形式，取決于某個特定研究目的和研究問題。需要注意的是，不能單純依靠可視化圖表來闡述研究理論，在出版物、研究報告和項目申請書中，仍需結合文字描述。
3.1.3 納入利益相關者
利益相關者包括干預的目標人群、干預的開發或實施人群及個人或職業利益受到影響的人群—即與某個主題有利害關系的所有人群。患者和公眾是重要的利益相關者，在研究的各個階段都要讓合適的利益相關者參與進來，以構建或識別可能對健康產生積極影響的干預措施，并提升其改變政策或實踐的作用。
納入利益相關者的目的根據研究情境和階段的不同而有所不同，但其對于確定研究問題的優先順序、共同發展研究理論、選擇合適的研究視角及克服評價和實施中的實際障礙至關重要。然而，研究者還要注意到利益相關者之間可能存在的利益沖突，并使用透明的方法來記錄這些潛在的利益沖突。同時，研究者不僅要了解不同利益相關者的優先事項，而且要思考它們為什么會成為優先事項。最后，研究者還要仔細考慮如何確定和納入合適的利益相關者。
3.1.4 識別重要的不確定因素
由于多種不確定因素的存在，在研究的設計和實施中需要提供一套靈活的緊急應對方案。因此，研究者應該花時間構建研究的理論框架，根據已有的研究基礎和研究理論、研究團隊及利益相關者認為最迫切需要了解的內容，明確尚未解決的不確定因素。對重要不確定因素的識別有利于研究問題的提出，而研究問題的提出又決定了選擇何種研究視角。
在嚴格控制的條件下，對相對不復雜的干預進行效果評價，對研究問題進行準確回答一直都很重要，但要將證據轉化到日常實踐的不同情境中卻往往困難重重。為了使醫療和公共衛生情境中的干預研究能夠應對更具挑戰性的評價問題，應該更加重視混合研究方法、以理論為基礎的評價或對系統的評價，這些評價方法對復雜性敏感，并且重視干預的實施過程、實施情境和干預與系統間的匹配度，有助于決策者明確研究對實踐的價值，盡管這種價值往往會有一些前提假設和限制條件。
3.1.5 改進和完善干預措施
在復雜干預研究的每個階段及從一個階段過渡到另一個階段時，可能需要根據收集到的資料或構建出來的研究理論對干預進行改進。如果讓干預使用者參與進來，可以為干預的改進提供信息，從而提升干預的可行性和可接受度。例如，為了鼓勵2型糖尿病患者加強體育鍛煉，研究者開發了一個線上干預方案，在線評估患者的體力活動狀況，并根據其從事的活動項目和頻率計算總時長，然后給出個體化的反饋和指導。然而，研究者在訪談和觀察多名研究對象后發現，一是研究對象很難使用該工具來評估自己的鍛煉時長，二是該工具會使研究對象夸大自己的鍛煉時長，從而無法向其提供準確的個體化建議。為了提升該方案的可用性，研究者基于這些訪談和觀察，對該工具進行了反復地修改和完善，從而大大提升了干預方案的可行性和準確性[17]。
對干預的完善應該以研究理論為指導，并在每一個研究階段開始前就要明確可以接受的修改范圍，同時以透明的方式報告變化的理由。另外，對干預的修改范圍還會受到政策或實施情境的限制。在對干預的效力或效果進行正式評價時，就最好不要改變干預的內容。然而，在研究的各個階段之間，或以構建理論和變革系統為目標進行評價研究時，根據收集到的數據或基于情境和系統的變化，來對干預進行完善可能是干預研究的重要特征，也是研究的重點。
3.1.6 經濟方面的考慮
經濟學評價—從成本（資源使用）和結果（結局、效果）兩方面對干預措施和替代方案進行比較分析，應該成為干預研究各個階段的重要組成部分。盡早邀請衛生經濟學專家參與研究有助于確定從哪些方面來評估成本和效益，從而回答對決策者來說最重要的問題。
3.2 四個階段
3.2.1 開發新的復雜干預或識別已有的復雜干預
開發是指設計和實施干預的全過程，包括從最初的構想到可行性評價、預試驗再到正式評價。最近，INDEX研究團隊發布了一個關于開發復雜干預的指南[18]，在此需要強調的是，復雜干預研究并不一定始于全新的或研究人員主導的干預，干預開發的另一個關鍵來源是將在其它地方開發出來的干預進行調試后應用到新的場景中。對已有干預的調試包括：將其用于新的人群、新的情境、或針對不同的健康結局（如將吸煙預防措施進行調試后用于解決藥物濫用和性健康問題）。一個構建良好的研究理論有助于確定針對不同的實施方式，需要對已有干預的哪些方面進行調試，以及雖然在實施上略有不同但仍應保留的關鍵作用機制。
此外，政策或實踐主導的干預也是評價研究的一個要點。同樣，明確這類干預的理論基礎并構建研究理論，對識別關鍵的不確定因素和制定干預評價方案來說非常重要，即便已經開始推廣實施干預方案，這一步仍然很重要，因其有助于明確干預作用機制、重要的情境因素和相關的結局指標。例如，英國曾在全國范圍內推行了一個大規模的糖尿病預防項目并委托4個機構來實施干預，這4個機構使用了不同的行為改變理論和行為改變技術，但卻未清晰描述所實施的行為改變技術和所選擇的行為改變理論是如何一一對應的，因而無從得知這些不同的干預如何改變了患者的飲食和運動行為，也就無法明確干預的作用機制[19]。
開發干預和識別干預代表了兩種不同的證據生成路徑，但不管是哪種情況，該階段要考慮的關鍵點都與前面提到的核心要素有關。
3.2.2 可行性評價
確定好干預后，接下來就要設計可行性研究，對事先確定好的研究進展指標做出評價。這些指標的確定與干預評價方案（如人群招募、資料收集、樣本脫落、結局指標的選擇和數據分析等）或干預本身（如干預的最佳內容和實施方法、干預的可接受度、可依從性、有無成本效益或干預提供者實施干預措施的能力等）有關。如果研究理論表明，情境或實施因素可能會影響干預措施的可接受度、有效性或成本效益，那么這些問題也要考慮在內。
盡管可行性評價之前未得到足夠的重視，但其價值目前已得到了廣泛的認同，且一些關鍵術語和概念也得到了很好的界定[20-21]。在開展可行性評價之前，研究人員應首先考慮對干預進行可評價性評估，以確定是否能夠及如何對一項干預進行評價。可評價性評估需要與利益相關者合作，就干預的預期結局、如何對干預進行過程評價和結局評價、都有哪些評價方案等達成一致。可評價性評估最終是就評價是否可行、是否能以合理的成本進行及適合采用哪種方法給出推薦意見。
在可行性評價階段，還可以進行經濟學方面的評價，以評估干預的預期收益是否大于成本投入（包括進一步研究的成本），從而幫助決策者判斷是否值得進一步開展大規模的評價研究。另外，根據可行性評價的結果，可能還需要進一步對干預措施進行完善。
3.2.3 正式評價
新版指導框架中，評價的目的不再局限于評價干預是否有效，即能否達到預期的結果，還包括回答以下更廣泛的問題：如明確干預還會產生哪些影響，對干預如何發揮作用進行理論層面的分析，考慮干預與實施情境間的相互作用，干預如何促進系統變革及如何運用證據在現實世界中做出決策等。這意味著評價從只關注效應量的無偏估計，轉向考慮哪些信息有助于研究視角的選擇和研究問題的排序。
設計評價方案時，很重要的一個方面就是結局指標的選擇。評價者應該與利益相關者合作，評估哪些結局最重要及在分析資料時如何處理多個結局，并考慮檢驗效能和報告的透明性。在一個主要結局和幾個次要結局間進行明確劃分可能并不合適，特別是在研究理論確定干預對多個領域都有影響時。在回答研究問題時，應該按照預先指定的亞組進行分析和報告，即使亞組分析的檢驗效能不足，也要包括在研究方案中，因為這些分析可能會對后續開展Meta分析，或提出有待進一步驗證的研究假設有所幫助。結局指標應能反映系統的變化，而非個人的變化。例如，組織內部關系的變化、政策的出臺、社會規范的變化或實踐的變革等。這種系統層面的結局還包括改變系統中的一個部分會如何影響其他部分的行為，例如禁止在公共場所吸煙后，吸煙轉移到家中的可能性。
研究者有多種研究設計可供選擇，不同的設計適用于不同的研究問題和研究情況。為了提升復雜干預研究的效率，在方法學領域也產生了一些重要的進展，研究者在隨機對照試驗的標準設計基礎上進行了拓展，如：適應性設計、SMART試驗（連續多次分配的隨機試驗）、N-of-1試驗和有效性-實施混合設計[22-25]。如果隨機設計不適用，例如在自然情境中開展試驗或對系統進行評價，非隨機設計和建模方法可能更適合[26-28]。對于復雜干預研究來說，單純運用試驗性設計這樣一種量化的研究方法，而不加以其他的元素如過程評價，往往是不夠的，此時可能需要質性和混合研究設計來回答有效性以外的問題。多數時候在對干預進行評價時，干預本身的特性、研究理論或利益相關者關注的優先事項等，可能會使研究者更加關注對干預理論的改進。這樣看來，效應估計值本質上就和情境密切相關，因此，在不同情境中進行決策時，平均效應量并不能作為一個有用的參考依據，相反地，根據情境理解干預如何引起了變化及在不同情境中實施干預時都有哪些重要的促進因素和障礙因素可能更為有用。
過程評價可以回答有關實施的保真度和實施的質量（如實施了什么及如何實施的）、干預的作用機制（如提供的干預是如何引起變化的）、及情境方面的問題（如情境如何影響干預的實施和結局）。過程評價有助于了解一項干預為什么會失敗或產生意想不到的結果，為什么能發揮作用，及如何對其進行優化。過程評價的這些結果有助于進一步發展和完善干預研究理論。在以構建理論和變革系統為目的來對干預進行評價時，過程評價和結局評價之間的差別，并不一定像在有效性評價中那么明顯。重視過程評價的研究者往往認為構建理論比產生證據更重要，并使用案例分析或模型構建的方法來理解干預如何產生結局或系統行為[28-29]。
3.2.4 實施
盡早考慮干預的實施問題，可以提高干預在真實世界中被廣泛采用和并得以維持的可能性。在構建干預研究理論時就要考慮干預的實施問題，并貫穿于干預構建、可行性評價、過程評價和結局評價等各個階段。除了關注與實施有關的結局指標（如干預的覆蓋面或吸收率）外，關注干預的實施策略，及促進或阻礙干預實施的情境因素也很關鍵。干預實施中的靈活性雖然有利于干預在不同情境中的轉化（干預長期實施的一個重要方面），但必須保留干預方案中的關鍵功能，并明確在實施時都對其做了哪些調整。
ASSIST研究[30]是一項基于學校的、由同伴主導的吸煙預防項目，研究人員在每個階段都考慮到了干預的實施。如在開發干預時考慮到了如何將干預對學校資源的干擾降到最小；在可行性評價時進一步完善了干預措施，以提高干預的可接受度并將干預覆蓋范圍擴大到男生群體；在正式評價干預時（群組隨機對照試驗），對干預的實施盡可能與真實世界相接近。根據過程評價的結果，干預的實施包括一本干預手冊，該手冊確定了干預的關鍵成分和其他可以調整或舍棄的部分，以便在保留關鍵作用機制的同時允許實施中的靈活性；還包括一本針對干預實施人員的培訓手冊和在長期推廣干預時需采取的質量控制措施。
在自然情境中開展試驗研究時，評價往往與干預的實施同步進行。在高度實用的有效性試驗或有效性-實施混合設計研究中，也常將有效性指標和實施指標整合在同一個研究中，其目的是為了減少將有效性研究的結果轉化為常規實踐的時間[25,31-32]。
另外，在干預構建的早期階段，就要從經濟方面考慮干預實施中的問題。向決策者報告經濟學分析的結果會影響他們是否以及采取何種行動。其中，需要考慮的一個關鍵因素是如何處理涉及不同部門的干預，在這種情況下，為干預付費的部門和獲得干預益處的部門可能不同，即使干預有效且有成本效益，也會降低其實施干預的動力。同時，要盡早讓合適的利益相關者參與進來，不僅有助于形成合適的研究問題，也能預測干預實施中可能出現的任何問題。
4 結論
MRC更新該指導框架的目的之一是為了改變研究的關注點，呼吁將更多的精力和資金分配給能夠對醫療保健或人群健康結局產生最佳影響的研究。該框架指出，評價研究除了要對干預的有效性進行準確評估外，完善研究理論、理解干預引起變化的作用機制、干預與情境和系統間的相互作用也同樣重要。對于某些復雜干預研究問題，評價效力或效果的研究視角可能是首選，且隨機對照試驗可以提供最好的設計來實現對效應量的準確估計。而對于另外一些復雜干預問題，其他的研究視角和設計可能會更好，甚至是產生新知識以減少決策者不確定性的唯一途徑。
在今后的復雜干預研究中，MRC提倡研究者以該框架為指導進行復雜干預的開發和評價，采用廣泛的、多元化的研究視角以促進研究結果向實踐的轉化和應用。MRC框架將復雜干預研究分為干預的開發和識別、可行性評價、正式評價和實施四個階段，提出在每個階段，都需要考慮以下6個核心要素：① 干預如何與情境相互作用？② 干預背后的理論基礎是什么？③ 如何將不同利益相關者的觀點納入研究？④ 主要的不確定因素是什么？⑤ 如何改進干預？⑥ 干預是否有成本效益？MRC認為最好將該框架看作是復雜干預研究的元指導，為了使其更加具備可操作性，在此基礎上，MRC還研制了一份核查清單[13]，以幫助研究者、資助者和期刊編輯核對某項研究是否考慮了復雜干預設計和實施中的核心要素，該清單為研究者提供了使用該框架開發和評價復雜干預的工具。目前，國際上已普遍將MRC框架用于指導復雜干預的開發和評價，隨著復雜干預研究在全球范圍內的廣泛開展，該框架和核查清單也將在我國得到進一步的廣泛應用和評價。
英國醫學研究委員會（Medical Research Council，MRC）最早提出了復雜干預（complex interventions，CI）的概念[1]并對其進行了不斷完善[2-3]，目前，MRC認為，一項干預由于本身特性，如包含多個相互作用的成分；面向多個人群、情境或組織水平；提供和接受干預的人需要一定的專業知識和技能；允許干預有一定的靈活性等則被稱為復雜干預[3]。美國衛生保健研究與質量機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）認為所有的復雜干預都具備兩個共同的特點：干預措施的復雜性（包括多個組成部分）和作用路徑的復雜性（存在多個或復雜因果路徑、反饋回路、協同作用和/或中介效應及調節效應）。另外也可能同時存在以下三個特點中的一個或多個：① 人群的復雜性（干預針對多個研究對象、小組或組織水平）；② 實施的復雜性（干預需要多個層面的采納、吸收或整合策略）；③ 情境的復雜性（干預需要在一個動態多維的環境中發揮作用）[4]。
由于醫療保健活動的復雜性，復雜干預在醫療、護理、公共衛生及對健康有影響的其他社會和經濟政策領域都有著廣泛應用，這給復雜干預的開發和評價帶來巨大的挑戰。一項干預如果有效，但卻未能闡明其實施過程和作用機制，往往就無法為他人提供有用的信息，而一項干預如果得到陰性結果，那到底是干預本質上就無效（由于干預構建不完善或所有類似的干預本身就無效）？還是實施得不好或沒有應用到合適的情境中？抑或是由于研究設計錯誤、對照組或結局指標選擇不當呢？與藥物干預相比，對復雜干預的開發、評價和實施往往涉及多個不同的層面（從個人到社會層面）。鑒于此，2000年MRC發布了一個關于開發和評價復雜干預的框架[1]，并在2008年對其進行了修訂[2]。自2008年以來，由于復雜干預在概念、方法和理論上出現了重要進展，MRC于2021年再次對該框架進行了更新[3]，本文對該框架的歷史沿革和2021版框架的重點內容進行介紹，以期為國內開發和評價復雜干預的研究者提供參考和借鑒。
1 對2000版和2008版框架的回顧和總結
MRC在2000版框架中，借鑒藥物試驗的分期方法，將復雜干預的開發和評價過程分為5個階段：明確干預有效的理論和實證基礎（臨床前期）、確定干預的成分（Ⅰ期）、探索性試驗（Ⅱ期）、驗證性試驗（Ⅲ期）和長期推廣應用（Ⅳ期）[1]。隨著評價復雜干預經驗積累，研究者開始發現該框架存在諸多的局限性，建議更加關注早期的干預構建和預試驗[5]，采用非線性的評價模式[6]，將過程評價和結局評價相結合[7]，并且意識到如果對復雜干預進行裁剪使其適應當地情境可能比完全標化的干預能夠發揮更好的作用[8]，同時提倡借鑒復雜適應系統的相關理論[9]。因此，在2008年框架更新中，MRC將復雜干預的開發和評價分為4個階段：開發干預方案、可行性評價/預試驗、正式評價、實施。如圖1所示[2]，我國學者劉淼[10]在2010年對該版框架進行了詳細報告。在2008版框架基礎上，MRC于2015年發布了復雜干預研究的過程評價指南，強調了過程評價在復雜干預中的重要性[11]，我國學者褚紅玲對復雜干預的過程評價進行了介紹和指南解讀[12]，為國內開展復雜干預研究的過程評價提供了方法學支撐。
圖1
MRC 2008版復雜干預的開發與評價框架
隨著對復雜干預研究的深入探索，2008版框架的局限性又開始逐步凸顯，如：① 過于關注對有效性的評價；② 將RCT視為研究設計的金標準；③ 缺乏對經濟學方面的評價；④ 忽視了干預引起變化的作用機制；⑤ 對復雜組織系統或復雜理論的認識不足；⑥ 忽視了政策情境的重要性，包括情境之間的差異等[13]。2021更新版指南中進一步明確了復雜干預復雜性的來源，指出復雜干預除了因為干預本身復雜，還來源于實施干預時有一定的靈活性，即允許干預在實施方式、地點和提供者方面有所變化。此外，復雜性也可來源于干預和情境間的相互作用，而干預和情境間的相互作用又會影響干預和結局間的因果關系，也就是干預的效果，因此，復雜干預研究若要提供有用的決策依據，不僅要考慮到干預成分的復雜性，還要考慮到干預和情境間相互作用所產生的復雜性[3]。
2 2021版指南進一步豐富了復雜干預研究的研究視角
更新前的指導框架是基于這樣一種研究范式，即研究的主要目的是明確干預是否有效。復雜干預研究若受該目的所驅動，可能無法提供在真實世界中能夠實施、有成本效益、可轉化和擴大規模的干預措施。為了能向臨床實踐提供解決辦法，復雜干預研究要求研究者從一開始，就要讓患者、從業者和政策制定者參與到研究中，將研究重點從干預是否有效這樣一個簡單的二元問題，轉變為干預能否及如何能被接受、可實施、有成本效益、可擴大規模及跨情境轉化。因此，根據更廣泛的復雜性概念，復雜干預研究需要包括整個系統干預的開發、識別和評價，及評估干預如何引發系統的變革。因此，新的框架采用了一個多元化的方法，明確了可用于指導復雜干預研究設計和實施的4種研究視角：評價效力、評價效果、構建理論和變革系統（表1）。
表1
2021版框架中復雜干預研究常用的研究視角
需要注意的是，盡管每一種研究視角都提出了不同的研究問題，但它們之間并非相互排斥，而是彼此交叉重疊的。例如，構建理論和變革系統兩個評價視角就可以聯合使用；而有效性評價也可以通過嵌入過程評價來引入構建理論或變革系統的研究視角，以探討如何及在什么條件下能夠取得預期的結局。
迄今為止，大多數復雜的健康干預研究都采用了效力或效果評價的研究視角，并且對于某些研究問題來說，這些研究視角仍將是最合適的。然而，決策者同樣需要考慮的其他問題，卻并不能通過評價效力或效果的研究來回答。因此，研究者和研究資助者需將一系列的研究視角和研究方法相結合，以提升復雜干預回答以下問題的能力，這些問題超出了對效力和效果的評價，但對決策者來說卻非常關鍵：
? 這種有效的干預在此處實施時是否會重現試驗中發現的效果？
? 干預是否有成本-效益？
? 為了共同改善健康結局，我們需要做的最重要的事是什么？
? 在缺乏來自隨機對照試驗的證據及隨機對照試驗不可行的情況下，現有證據表明當前最好的選擇是什么？如何對其進行評價？
? 這一干預會帶來哪些更廣泛的變化？
? 在不同的場所和情境中實施干預時，對干預效果有何影響？
3 2021版指導框架將復雜干預研究劃分為四個階段和六個核心要素
2021版更新框架仍延續了上一版對復雜干預研究四個階段的劃分，并增加了對已有干預的識別，即：開發或識別干預、可行性評價、正式評價和實施干預（圖2）。一項研究可開始于任意一個階段，但具體從哪個階段開始，取決于對干預的哪個方面還存在不確定性。如果不確定性還沒有得到解決，則最好重復這一階段而不是向前推進。新版框架指出，每個階段都有一套共同的核心要素—考慮情境因素，構建、完善和檢驗研究理論，納入利益相關者，識別重要的不確定因素，完善干預和考慮經濟效益。在研究過程中應盡早考慮這些要素，并不斷重新審視，特別是在從一個階段過渡到另一個階段時（例如從可行性評價到正式評價）。
圖2
MRC2021版框架中復雜干預開發與評價的四個階段和六個核心要素
情境：構思、開發、評價和實施干預的任何環境特征；研究理論：描述干預如何及在什么條件下會產生效果—應在研究的每個階段對研究理論進行檢驗和完善，并用其指導不確定因素的識別和研究問題的確定；利益相關者：干預的目標人群和開發或實施干預的人群，及那些個人或職業利益受到影響的人（即所有與該主題有利害關系的人），包括患者、公眾及職業相關人群；不確定性：根據研究基礎，以及研究理論、研究團隊和利益相關者認為最需要了解的內容，找出存在的重要不確定因素；完善干預：在開發出干預的初稿（原型）后，對干預進行微調或修改的過程；經濟方面的考慮：對比分析受干預影響的人和機構的資源投入與收益產出。
3.1 六個核心要素
3.1.1 考慮情境
情境是多維和動態的，其關鍵維度包括實施干預的醫療衛生系統或公共衛生環境的物理、空間、組織、社會、文化、政治或經濟特征。復雜干預的效果往往高度依賴于情境，因此，在某些情境中有效的干預在其他地方可能是無效甚至是有害的。一方面，干預可以通過改變實施干預的情境，從而影響干預的效果。2002年在美國紐約實施的Carrera計劃（青少年性教育和懷孕預防項目）獲得成功后[14]，英國衛生部借鑒該項目，制訂了青少年發展計劃并委托全國27個地區的相關部門實施干預，該項目歷時3年，累計花費590萬英鎊，出乎意料的是，評價結果發現干預并沒有達到延遲青少年性行為、降低其懷孕、醉酒和吸毒的預期目的。對結果的分析除了發現研究在方法學方面的缺陷外，研究者認為在對高危青少年進行團體干預時，可能無意中增加了青少年和其他高危同伴的接觸，因此反而增加了研究對象從事危險行為的可能[15]。由此可見，青少年在接受干預的過程中形成了新的、不利于健康行為的社會關系，復雜干預改變了干預實施的情境進而影響了干預的效果。另一方面，情境也會影響干預的實施，例如，對一項母乳喂養互助小組干預項目進行評價后發現，不同地區的情境（如初級衛生保健機構中工作人員的士氣、工作負荷及有無合適的活動場所）影響了該干預政策的實施，這也解釋了為什么母乳喂養率在一些干預地區有所上升，而在其他地區反而有所下降[16]。
3.1.2 構建、完善和檢驗研究理論
研究理論描述了干預如何及在什么條件下會產生預期的效果。它闡明了干預的關鍵成分及成分間的相互作用、干預的作用機制、可能影響干預效果的情境特征及干預會如何影響情境。研究理論有利于促進不同利益相關者對干預的共同理解，并有助于識別研究中的重要不確定因素和研究問題。即使一項干預是由他人制定的（如政策要求），研究者在評價這一干預前仍需分析干預背后的理論基礎。最佳做法是在研究初期，讓多方利益相關者參與進來，基于相關領域的證據和理論，構建出合適的研究理論，并在后續階段中不斷加以完善。
一個完善的研究理論是一項研究的重要評價指標，也是理論構建干預研究的主要目的。完善后的研究理論可以為干預在不同情境中的使用提供信息，有助于產生決策者可以理解的證據。使用邏輯模型、矩陣表格或概念圖[13]，不僅有助于闡明研究理論，還可以對其進行可視化呈現，而具體選擇哪種呈現形式，取決于某個特定研究目的和研究問題。需要注意的是，不能單純依靠可視化圖表來闡述研究理論，在出版物、研究報告和項目申請書中，仍需結合文字描述。
3.1.3 納入利益相關者
利益相關者包括干預的目標人群、干預的開發或實施人群及個人或職業利益受到影響的人群—即與某個主題有利害關系的所有人群。患者和公眾是重要的利益相關者，在研究的各個階段都要讓合適的利益相關者參與進來，以構建或識別可能對健康產生積極影響的干預措施，并提升其改變政策或實踐的作用。
納入利益相關者的目的根據研究情境和階段的不同而有所不同，但其對于確定研究問題的優先順序、共同發展研究理論、選擇合適的研究視角及克服評價和實施中的實際障礙至關重要。然而，研究者還要注意到利益相關者之間可能存在的利益沖突，并使用透明的方法來記錄這些潛在的利益沖突。同時，研究者不僅要了解不同利益相關者的優先事項，而且要思考它們為什么會成為優先事項。最后，研究者還要仔細考慮如何確定和納入合適的利益相關者。
3.1.4 識別重要的不確定因素
由于多種不確定因素的存在，在研究的設計和實施中需要提供一套靈活的緊急應對方案。因此，研究者應該花時間構建研究的理論框架，根據已有的研究基礎和研究理論、研究團隊及利益相關者認為最迫切需要了解的內容，明確尚未解決的不確定因素。對重要不確定因素的識別有利于研究問題的提出，而研究問題的提出又決定了選擇何種研究視角。
在嚴格控制的條件下，對相對不復雜的干預進行效果評價，對研究問題進行準確回答一直都很重要，但要將證據轉化到日常實踐的不同情境中卻往往困難重重。為了使醫療和公共衛生情境中的干預研究能夠應對更具挑戰性的評價問題，應該更加重視混合研究方法、以理論為基礎的評價或對系統的評價，這些評價方法對復雜性敏感，并且重視干預的實施過程、實施情境和干預與系統間的匹配度，有助于決策者明確研究對實踐的價值，盡管這種價值往往會有一些前提假設和限制條件。
3.1.5 改進和完善干預措施
在復雜干預研究的每個階段及從一個階段過渡到另一個階段時，可能需要根據收集到的資料或構建出來的研究理論對干預進行改進。如果讓干預使用者參與進來，可以為干預的改進提供信息，從而提升干預的可行性和可接受度。例如，為了鼓勵2型糖尿病患者加強體育鍛煉，研究者開發了一個線上干預方案，在線評估患者的體力活動狀況，并根據其從事的活動項目和頻率計算總時長，然后給出個體化的反饋和指導。然而，研究者在訪談和觀察多名研究對象后發現，一是研究對象很難使用該工具來評估自己的鍛煉時長，二是該工具會使研究對象夸大自己的鍛煉時長，從而無法向其提供準確的個體化建議。為了提升該方案的可用性，研究者基于這些訪談和觀察，對該工具進行了反復地修改和完善，從而大大提升了干預方案的可行性和準確性[17]。
對干預的完善應該以研究理論為指導，并在每一個研究階段開始前就要明確可以接受的修改范圍，同時以透明的方式報告變化的理由。另外，對干預的修改范圍還會受到政策或實施情境的限制。在對干預的效力或效果進行正式評價時，就最好不要改變干預的內容。然而，在研究的各個階段之間，或以構建理論和變革系統為目標進行評價研究時，根據收集到的數據或基于情境和系統的變化，來對干預進行完善可能是干預研究的重要特征，也是研究的重點。
3.1.6 經濟方面的考慮
經濟學評價—從成本（資源使用）和結果（結局、效果）兩方面對干預措施和替代方案進行比較分析，應該成為干預研究各個階段的重要組成部分。盡早邀請衛生經濟學專家參與研究有助于確定從哪些方面來評估成本和效益，從而回答對決策者來說最重要的問題。
3.2 四個階段
3.2.1 開發新的復雜干預或識別已有的復雜干預
開發是指設計和實施干預的全過程，包括從最初的構想到可行性評價、預試驗再到正式評價。最近，INDEX研究團隊發布了一個關于開發復雜干預的指南[18]，在此需要強調的是，復雜干預研究并不一定始于全新的或研究人員主導的干預，干預開發的另一個關鍵來源是將在其它地方開發出來的干預進行調試后應用到新的場景中。對已有干預的調試包括：將其用于新的人群、新的情境、或針對不同的健康結局（如將吸煙預防措施進行調試后用于解決藥物濫用和性健康問題）。一個構建良好的研究理論有助于確定針對不同的實施方式，需要對已有干預的哪些方面進行調試，以及雖然在實施上略有不同但仍應保留的關鍵作用機制。
此外，政策或實踐主導的干預也是評價研究的一個要點。同樣，明確這類干預的理論基礎并構建研究理論，對識別關鍵的不確定因素和制定干預評價方案來說非常重要，即便已經開始推廣實施干預方案，這一步仍然很重要，因其有助于明確干預作用機制、重要的情境因素和相關的結局指標。例如，英國曾在全國范圍內推行了一個大規模的糖尿病預防項目并委托4個機構來實施干預，這4個機構使用了不同的行為改變理論和行為改變技術，但卻未清晰描述所實施的行為改變技術和所選擇的行為改變理論是如何一一對應的，因而無從得知這些不同的干預如何改變了患者的飲食和運動行為，也就無法明確干預的作用機制[19]。
開發干預和識別干預代表了兩種不同的證據生成路徑，但不管是哪種情況，該階段要考慮的關鍵點都與前面提到的核心要素有關。
3.2.2 可行性評價
確定好干預后，接下來就要設計可行性研究，對事先確定好的研究進展指標做出評價。這些指標的確定與干預評價方案（如人群招募、資料收集、樣本脫落、結局指標的選擇和數據分析等）或干預本身（如干預的最佳內容和實施方法、干預的可接受度、可依從性、有無成本效益或干預提供者實施干預措施的能力等）有關。如果研究理論表明，情境或實施因素可能會影響干預措施的可接受度、有效性或成本效益，那么這些問題也要考慮在內。
盡管可行性評價之前未得到足夠的重視，但其價值目前已得到了廣泛的認同，且一些關鍵術語和概念也得到了很好的界定[20-21]。在開展可行性評價之前，研究人員應首先考慮對干預進行可評價性評估，以確定是否能夠及如何對一項干預進行評價。可評價性評估需要與利益相關者合作，就干預的預期結局、如何對干預進行過程評價和結局評價、都有哪些評價方案等達成一致。可評價性評估最終是就評價是否可行、是否能以合理的成本進行及適合采用哪種方法給出推薦意見。
在可行性評價階段，還可以進行經濟學方面的評價，以評估干預的預期收益是否大于成本投入（包括進一步研究的成本），從而幫助決策者判斷是否值得進一步開展大規模的評價研究。另外，根據可行性評價的結果，可能還需要進一步對干預措施進行完善。
3.2.3 正式評價
新版指導框架中，評價的目的不再局限于評價干預是否有效，即能否達到預期的結果，還包括回答以下更廣泛的問題：如明確干預還會產生哪些影響，對干預如何發揮作用進行理論層面的分析，考慮干預與實施情境間的相互作用，干預如何促進系統變革及如何運用證據在現實世界中做出決策等。這意味著評價從只關注效應量的無偏估計，轉向考慮哪些信息有助于研究視角的選擇和研究問題的排序。
設計評價方案時，很重要的一個方面就是結局指標的選擇。評價者應該與利益相關者合作，評估哪些結局最重要及在分析資料時如何處理多個結局，并考慮檢驗效能和報告的透明性。在一個主要結局和幾個次要結局間進行明確劃分可能并不合適，特別是在研究理論確定干預對多個領域都有影響時。在回答研究問題時，應該按照預先指定的亞組進行分析和報告，即使亞組分析的檢驗效能不足，也要包括在研究方案中，因為這些分析可能會對后續開展Meta分析，或提出有待進一步驗證的研究假設有所幫助。結局指標應能反映系統的變化，而非個人的變化。例如，組織內部關系的變化、政策的出臺、社會規范的變化或實踐的變革等。這種系統層面的結局還包括改變系統中的一個部分會如何影響其他部分的行為，例如禁止在公共場所吸煙后，吸煙轉移到家中的可能性。
研究者有多種研究設計可供選擇，不同的設計適用于不同的研究問題和研究情況。為了提升復雜干預研究的效率，在方法學領域也產生了一些重要的進展，研究者在隨機對照試驗的標準設計基礎上進行了拓展，如：適應性設計、SMART試驗（連續多次分配的隨機試驗）、N-of-1試驗和有效性-實施混合設計[22-25]。如果隨機設計不適用，例如在自然情境中開展試驗或對系統進行評價，非隨機設計和建模方法可能更適合[26-28]。對于復雜干預研究來說，單純運用試驗性設計這樣一種量化的研究方法，而不加以其他的元素如過程評價，往往是不夠的，此時可能需要質性和混合研究設計來回答有效性以外的問題。多數時候在對干預進行評價時，干預本身的特性、研究理論或利益相關者關注的優先事項等，可能會使研究者更加關注對干預理論的改進。這樣看來，效應估計值本質上就和情境密切相關，因此，在不同情境中進行決策時，平均效應量并不能作為一個有用的參考依據，相反地，根據情境理解干預如何引起了變化及在不同情境中實施干預時都有哪些重要的促進因素和障礙因素可能更為有用。
過程評價可以回答有關實施的保真度和實施的質量（如實施了什么及如何實施的）、干預的作用機制（如提供的干預是如何引起變化的）、及情境方面的問題（如情境如何影響干預的實施和結局）。過程評價有助于了解一項干預為什么會失敗或產生意想不到的結果，為什么能發揮作用，及如何對其進行優化。過程評價的這些結果有助于進一步發展和完善干預研究理論。在以構建理論和變革系統為目的來對干預進行評價時，過程評價和結局評價之間的差別，并不一定像在有效性評價中那么明顯。重視過程評價的研究者往往認為構建理論比產生證據更重要，并使用案例分析或模型構建的方法來理解干預如何產生結局或系統行為[28-29]。
3.2.4 實施
盡早考慮干預的實施問題，可以提高干預在真實世界中被廣泛采用和并得以維持的可能性。在構建干預研究理論時就要考慮干預的實施問題，并貫穿于干預構建、可行性評價、過程評價和結局評價等各個階段。除了關注與實施有關的結局指標（如干預的覆蓋面或吸收率）外，關注干預的實施策略，及促進或阻礙干預實施的情境因素也很關鍵。干預實施中的靈活性雖然有利于干預在不同情境中的轉化（干預長期實施的一個重要方面），但必須保留干預方案中的關鍵功能，并明確在實施時都對其做了哪些調整。
ASSIST研究[30]是一項基于學校的、由同伴主導的吸煙預防項目，研究人員在每個階段都考慮到了干預的實施。如在開發干預時考慮到了如何將干預對學校資源的干擾降到最小；在可行性評價時進一步完善了干預措施，以提高干預的可接受度并將干預覆蓋范圍擴大到男生群體；在正式評價干預時（群組隨機對照試驗），對干預的實施盡可能與真實世界相接近。根據過程評價的結果，干預的實施包括一本干預手冊，該手冊確定了干預的關鍵成分和其他可以調整或舍棄的部分，以便在保留關鍵作用機制的同時允許實施中的靈活性；還包括一本針對干預實施人員的培訓手冊和在長期推廣干預時需采取的質量控制措施。
在自然情境中開展試驗研究時，評價往往與干預的實施同步進行。在高度實用的有效性試驗或有效性-實施混合設計研究中，也常將有效性指標和實施指標整合在同一個研究中，其目的是為了減少將有效性研究的結果轉化為常規實踐的時間[25,31-32]。
另外，在干預構建的早期階段，就要從經濟方面考慮干預實施中的問題。向決策者報告經濟學分析的結果會影響他們是否以及采取何種行動。其中，需要考慮的一個關鍵因素是如何處理涉及不同部門的干預，在這種情況下，為干預付費的部門和獲得干預益處的部門可能不同，即使干預有效且有成本效益，也會降低其實施干預的動力。同時，要盡早讓合適的利益相關者參與進來，不僅有助于形成合適的研究問題，也能預測干預實施中可能出現的任何問題。
4 結論
MRC更新該指導框架的目的之一是為了改變研究的關注點，呼吁將更多的精力和資金分配給能夠對醫療保健或人群健康結局產生最佳影響的研究。該框架指出，評價研究除了要對干預的有效性進行準確評估外，完善研究理論、理解干預引起變化的作用機制、干預與情境和系統間的相互作用也同樣重要。對于某些復雜干預研究問題，評價效力或效果的研究視角可能是首選，且隨機對照試驗可以提供最好的設計來實現對效應量的準確估計。而對于另外一些復雜干預問題，其他的研究視角和設計可能會更好，甚至是產生新知識以減少決策者不確定性的唯一途徑。
在今后的復雜干預研究中，MRC提倡研究者以該框架為指導進行復雜干預的開發和評價，采用廣泛的、多元化的研究視角以促進研究結果向實踐的轉化和應用。MRC框架將復雜干預研究分為干預的開發和識別、可行性評價、正式評價和實施四個階段，提出在每個階段，都需要考慮以下6個核心要素：① 干預如何與情境相互作用？② 干預背后的理論基礎是什么？③ 如何將不同利益相關者的觀點納入研究？④ 主要的不確定因素是什么？⑤ 如何改進干預？⑥ 干預是否有成本效益？MRC認為最好將該框架看作是復雜干預研究的元指導，為了使其更加具備可操作性，在此基礎上，MRC還研制了一份核查清單[13]，以幫助研究者、資助者和期刊編輯核對某項研究是否考慮了復雜干預設計和實施中的核心要素，該清單為研究者提供了使用該框架開發和評價復雜干預的工具。目前，國際上已普遍將MRC框架用于指導復雜干預的開發和評價，隨著復雜干預研究在全球范圍內的廣泛開展，該框架和核查清單也將在我國得到進一步的廣泛應用和評價。
