引用本文： 李燕, 張欣怡, 唐文嬌, 張麗, 潘崚, 牛挺. 靜脈免疫球蛋白有效二級預防特發性系統性毛細血管滲漏綜合征的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(7): 797-801. doi: 10.7507/1672-2531.202208046 復制
特發性系統性毛細血管滲漏綜合征（idiopathic systemic capillary leak syndrome，ISCLS）是一種以不明原因反復發作低血容量性休克、血液濃縮和低白蛋白血癥為特征的嚴重疾病，最終可發展為多器官衰竭并導致不良結局，臨床上也稱為Clarkson病或Clarkson綜合征[1]，預估5年生存率為73%～76%[2-3]；具體發病原因仍不明確，但約80%左右ISCLS患者血清中可查見單克隆丙種球蛋白，即M蛋白[2]，引發關注。
ISCLS患者如果沒有及時得到有效救治，急性發作期間可發生死亡，主要致死原因是急性發作后的速發性肺水腫或液體外滲引起灌注不足導致的缺血性器官衰竭[4]；預防急性發作可能改善ISCLS患者預后。目前臨床使用且療效尚可的二級預防藥物包括靜脈免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、特布他林和茶堿[3,5-7]，但對各藥物的確切療效，報道的病例數均有限。
近幾年，多個病例報告報道每月輸注一次大劑量IVIG降低了部分ISCLS患者的急性發作頻率、改善長期生存，且療效優于特布他林及茶堿[3,6-7]。但由于ISCLS是一種罕見疾病，目前為止全世界范圍內報道病例不足500例，因此缺乏IVIG預防性治療ISCLS的對照研究；以往相關系統評價[4,8-9]，也主要集中于患者的人口統計學特征、臨床表現及治療方案的描述。因此，本研究系統評價IVIG預防治療對ISCLS患者臨床預后的影響，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
個案報告及病例系列研究。
1.1.2 受試對象
ISCLS患者。
1.1.3 干預措施
ISCLS相關治療方案。
1.1.4 結局指標
① 是否生存及生存時間；② 急性發作次數。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的病例；② 數據缺失不能進行分析的病例；③ 不能獲得全文的文獻；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集關于IVIG預防ISCLS的個案報告和病例系列研究，檢索時限均為建庫至2021年12月31日。此外，回顧納入研究和已發表相關系統評價的參考文獻，并進行手工檢索以補充獲取遺漏的文獻。英文檢索詞包括：Clarkson disease、capillary leak syndrome等；中文檢索詞包括：毛細血管滲漏征、Clarkson病等。
1.3 文獻篩選及資料提取
2名研究者首先通過瀏覽文獻題目或摘要進行初篩，再通過閱讀全文進行復篩，然后獨立進行數據提取并交叉核對。篩選過程中如意見不一致，則由第三名研究者判斷是否納入。提取的內容包括：研究基本信息、患者基本信息、疾病情況、干預措施、治療方法和結果、生存數據等。
1.4 統計分析
對患者基本情況、治療情況進行描述性分析。生存曲線采用Kaplan-Meier法估計，以P值小于0.05表示有統計學差異。采用GraphPad Prism及SPSS軟件進行統計分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
通過初檢及參考文獻補充，共檢索到相關文獻3 497篇，經逐層篩選后，最終納入148個研究，包括143個個案報告和5個病例系列研究[2-3,7,10-11]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入患者的基本情況
納入個案報告及病例系列研究患者的基本情況分別見表1及表2。其中，約75%的ISCLS患者可以檢測到M蛋白，重鏈類型以IgG最常見，輕鏈類型以Kappa型最常見；沒有研究報道ISCLS患者在骨髓中檢測到克隆性漿細胞或B細胞。
表1
個案報告中納入ISCLS患者的基本情況
表2
病例系列研究中納入ISCLS患者的基本情況
2.3 急性發作期的治療
在急性發作期，患者的治療包括液體復蘇（90%）、正性肌力藥物（43%）、激素（40%）、持續腎臟替代治療（5%）、血漿置換（2%）等；有約40例（23%）ISCLS患者[12-13]在急性發作期接受了IVIG緊急治療，其中13例認為IVIG有效，12例認為無效，其余患者因急性發作期合并用藥多，IVIG在急性發作期發揮的作用并不確切。
此外，共7例[14-20]難治性ISCLS患者嘗試接受了靶向M蛋白的抗漿細胞或抗B細胞的治療，具體用藥包括沙利度胺、環磷酰胺、馬法蘭、硼替佐米、利妥昔單抗，其中使用最多的是沙利度胺。結果顯示4例治療無效[14,16,18,20]；1例短期內有效，但后復發[17]；1例使用利妥昔單抗無效者，改用沙利度胺有效[19]；僅1例報道接受治療后未再出現疾病急性發作[15]。治療有效后的3例ISCLS患者中仍可檢測到M蛋白。
2.4 預防性治療
約55%的患者接受了二級預防，常用藥物包括茶堿、β-2受體激動劑（最常用特布他林）、IVIG。IVIG在ISCLS中的二級預防沒有標準的治療劑量或療程 [3,6-7]：在175例個案報告中，共40例接受了IVIG單藥或聯合其他藥物的二級預防治療，其中88%（29例）每月預防性輸注1次IVIG；26例報道了IVIG輸注劑量（0.4～2 g/kg），其中62%（16例）為2 g/kg。
2.5 是否使用IVIG的對比結果
2.5.1 急性發作次數
系統評價結果顯示，ISCLS患者接受β-2受體激動劑和/或茶堿二級預防后，每年中位急性發作次數為1（0～7），共9例（18%）患者死亡；而接受IVIG二級預防的患者，在使用IVIG前每年中位急性發作次數為2（1～16），使用IVIG后為0（0～20）；且使用IVIG后部分患者急性發作時疾病的嚴重程度有減輕，僅有3例（7.5%）患者死亡。另有10例患者既往接受β-2受體激動劑及茶堿預防性治療無效，更換為每月預防性輸注IVIG后，每年中位急性發作次數由2.5（1～16）減至0（0～3）。
2.5.2 長期生存
納入研究中，共記錄了139例患者生存或隨訪信息，中位隨訪時間36個月（0～264個月），共42例（30.2%）患者死亡，其中38例（90%）死于疾病急性發作，2例死于疾病進展（骨髓瘤），1例死于自體移植并發癥，1例死于肺部感染。死亡患者的中位生存時間為28個月（0～240個月），其中1/3的患者在首次急性發作期間死亡。近2年報道有5例病情穩定的ISCLS患者在感染新冠病毒或接種疫苗后因疾病急性發作而死亡[21-22]。
隨訪ISCLS患者1年總體生存（overall survival，OS）率為93%、5年OS率為74%、10年OS率為53%；與沒有接受IVIG二級預防的患者相比，接受IVIG患者的5年及10年OS率顯著提升（96% vs. 66%，72% vs. 43%），累積生存率顯著提高［HR=4.5，95%CI（1.4，6.2），P<0.01］（圖2）。
圖2
是否接受IVIG預防性治療ISCLS患者的累積生存率
因M蛋白在ISCLS患者中檢出率高，本研究還分析了M蛋白水平是否對患者生存有影響。113例檢測了M蛋白的患者中，82例M蛋白陽性，31例M蛋白陰性，兩組患者的OS無明顯差異（P=0.89)（圖3）。
圖3
M蛋白陽性與陰性ISCLS患者的累積生存率
3 討論
本文結果表明，ISCLS最常見于中年人群，無性別差異，這與之前的系統評價一致[3-4,8]；ISCLS患者在病程中反復急性發作，最常見的誘因是上呼吸道感染，近幾年需要警惕新型冠狀病毒誘發該疾病的急性發作；患者急性發作期處于血液高度濃縮情況下，其血清白蛋白的中位值僅有20.5 g/L，提示其血清白蛋白真實水平更低，在急性發作期、特別是恢復期都應當密切監測白蛋白是否恢復至正常范圍。另外，大多數ISCLS患者可檢測到低水平M蛋白，重鏈以IgG型為主、輕鏈以Kappa型為主；已有報道M蛋白陽性的ISCLS患者發展為多發性骨髓瘤，Mayo診所的數據統計該項風險為每年每人0.7%[2]。
本研究結果證實IVIG二級預防是提高ISCLS患者生存率的有效方法，其療效較β-2受體激動劑、茶堿更好，且部分患者在使用β-2受體激動劑、茶堿預防治療無效的情況下更換為IVIG后病情改善[8,17-18]。IVIG二級預防能有效預防ISCLS的急性發作，可能由于IVIG能夠調節淋巴細胞的增殖和選擇，進而下調補體級聯和細胞因子的釋放，從而減緩炎癥進程[27]。但目前預防性IVIG治療尚無標準的用法用量推薦，不同中心使用的IVIG劑量、頻率等不一致，預防治療的療程也不確定。多數中心采用每月輸注1次2 g/kg的IVIG，在該劑量下多數患者的療效顯著；目前也有研究[9]推薦對于病情穩定的患者可逐漸減少劑量。
在ISCLS急性發作期是否使用IVIG目前尚不明確。有研究報道急性期使用IVIG可快速控制病情[12]，但也有急性期使用IVIG無效的報道[13]。因急性期患者病情復雜，使用藥物多樣，現有數據尚無法分析急性期使用IVIG能否改善患者預后。現階段急性發作期最基礎的治療還是液體復蘇、維持內環境穩定，必要時使用正性肌力藥物或血管活性藥物。也有急性發作期使用細胞因子拮抗劑有效的個案報告[23-24]，但都還需要更多數據來驗證。
因大部分ISCLS患者伴有低水平M蛋白，探索抗漿細胞或抗B細胞治療在ISCLS中的療效近年來也頗受關注[14-20]。少數個案報道難治性ISCLS患者使用沙利度胺、CD20單抗、環磷酰胺、馬法蘭、硼替佐米等藥物治療，其中沙利度胺最為常用[14-15,18-19]。但本研究結果顯示，抗漿細胞或B細胞對ISCLS的治療療效有限，沒有改善患者的急性發作。另外，即使對抗漿細胞或B細胞治療有效的3例患者中，在治療后監測M蛋白仍未轉陰。因此，M蛋白究竟是ISCLS的始發致病因素、還是病程中與細胞因子、炎癥介質相關的繼發改變[24-26]，尚有待進一步研究。
本研究的局限性：① 因ISCLS為罕見疾病，納入研究均為個案報告及病例系列研究，雖對罕見疾病而言已是較高質量證據，但受研究設計所限，各種偏倚無法避免；② 由于沒有適用的偏倚風險評價工具，本研究未對納入研究的偏倚風險進行評價；③ 因當前數據所限，無法進行更深入的定量分析，使用本研究結果應謹慎。
綜上所述，每月輸注大劑量IVIG進行ISCLS的二級預防能夠降有效改善遠期生存；但IVIG在ISCLS急性發作期的治療作用尚不確定。
特發性系統性毛細血管滲漏綜合征（idiopathic systemic capillary leak syndrome，ISCLS）是一種以不明原因反復發作低血容量性休克、血液濃縮和低白蛋白血癥為特征的嚴重疾病，最終可發展為多器官衰竭并導致不良結局，臨床上也稱為Clarkson病或Clarkson綜合征[1]，預估5年生存率為73%～76%[2-3]；具體發病原因仍不明確，但約80%左右ISCLS患者血清中可查見單克隆丙種球蛋白，即M蛋白[2]，引發關注。
ISCLS患者如果沒有及時得到有效救治，急性發作期間可發生死亡，主要致死原因是急性發作后的速發性肺水腫或液體外滲引起灌注不足導致的缺血性器官衰竭[4]；預防急性發作可能改善ISCLS患者預后。目前臨床使用且療效尚可的二級預防藥物包括靜脈免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、特布他林和茶堿[3,5-7]，但對各藥物的確切療效，報道的病例數均有限。
近幾年，多個病例報告報道每月輸注一次大劑量IVIG降低了部分ISCLS患者的急性發作頻率、改善長期生存，且療效優于特布他林及茶堿[3,6-7]。但由于ISCLS是一種罕見疾病，目前為止全世界范圍內報道病例不足500例，因此缺乏IVIG預防性治療ISCLS的對照研究；以往相關系統評價[4,8-9]，也主要集中于患者的人口統計學特征、臨床表現及治療方案的描述。因此，本研究系統評價IVIG預防治療對ISCLS患者臨床預后的影響，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
個案報告及病例系列研究。
1.1.2 受試對象
ISCLS患者。
1.1.3 干預措施
ISCLS相關治療方案。
1.1.4 結局指標
① 是否生存及生存時間；② 急性發作次數。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的病例；② 數據缺失不能進行分析的病例；③ 不能獲得全文的文獻；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集關于IVIG預防ISCLS的個案報告和病例系列研究，檢索時限均為建庫至2021年12月31日。此外，回顧納入研究和已發表相關系統評價的參考文獻，并進行手工檢索以補充獲取遺漏的文獻。英文檢索詞包括：Clarkson disease、capillary leak syndrome等；中文檢索詞包括：毛細血管滲漏征、Clarkson病等。
1.3 文獻篩選及資料提取
2名研究者首先通過瀏覽文獻題目或摘要進行初篩，再通過閱讀全文進行復篩，然后獨立進行數據提取并交叉核對。篩選過程中如意見不一致，則由第三名研究者判斷是否納入。提取的內容包括：研究基本信息、患者基本信息、疾病情況、干預措施、治療方法和結果、生存數據等。
1.4 統計分析
對患者基本情況、治療情況進行描述性分析。生存曲線采用Kaplan-Meier法估計，以P值小于0.05表示有統計學差異。采用GraphPad Prism及SPSS軟件進行統計分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
通過初檢及參考文獻補充，共檢索到相關文獻3 497篇，經逐層篩選后，最終納入148個研究，包括143個個案報告和5個病例系列研究[2-3,7,10-11]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入患者的基本情況
納入個案報告及病例系列研究患者的基本情況分別見表1及表2。其中，約75%的ISCLS患者可以檢測到M蛋白，重鏈類型以IgG最常見，輕鏈類型以Kappa型最常見；沒有研究報道ISCLS患者在骨髓中檢測到克隆性漿細胞或B細胞。
表1
個案報告中納入ISCLS患者的基本情況
表2
病例系列研究中納入ISCLS患者的基本情況
2.3 急性發作期的治療
在急性發作期，患者的治療包括液體復蘇（90%）、正性肌力藥物（43%）、激素（40%）、持續腎臟替代治療（5%）、血漿置換（2%）等；有約40例（23%）ISCLS患者[12-13]在急性發作期接受了IVIG緊急治療，其中13例認為IVIG有效，12例認為無效，其余患者因急性發作期合并用藥多，IVIG在急性發作期發揮的作用并不確切。
此外，共7例[14-20]難治性ISCLS患者嘗試接受了靶向M蛋白的抗漿細胞或抗B細胞的治療，具體用藥包括沙利度胺、環磷酰胺、馬法蘭、硼替佐米、利妥昔單抗，其中使用最多的是沙利度胺。結果顯示4例治療無效[14,16,18,20]；1例短期內有效，但后復發[17]；1例使用利妥昔單抗無效者，改用沙利度胺有效[19]；僅1例報道接受治療后未再出現疾病急性發作[15]。治療有效后的3例ISCLS患者中仍可檢測到M蛋白。
2.4 預防性治療
約55%的患者接受了二級預防，常用藥物包括茶堿、β-2受體激動劑（最常用特布他林）、IVIG。IVIG在ISCLS中的二級預防沒有標準的治療劑量或療程 [3,6-7]：在175例個案報告中，共40例接受了IVIG單藥或聯合其他藥物的二級預防治療，其中88%（29例）每月預防性輸注1次IVIG；26例報道了IVIG輸注劑量（0.4～2 g/kg），其中62%（16例）為2 g/kg。
2.5 是否使用IVIG的對比結果
2.5.1 急性發作次數
系統評價結果顯示，ISCLS患者接受β-2受體激動劑和/或茶堿二級預防后，每年中位急性發作次數為1（0～7），共9例（18%）患者死亡；而接受IVIG二級預防的患者，在使用IVIG前每年中位急性發作次數為2（1～16），使用IVIG后為0（0～20）；且使用IVIG后部分患者急性發作時疾病的嚴重程度有減輕，僅有3例（7.5%）患者死亡。另有10例患者既往接受β-2受體激動劑及茶堿預防性治療無效，更換為每月預防性輸注IVIG后，每年中位急性發作次數由2.5（1～16）減至0（0～3）。
2.5.2 長期生存
納入研究中，共記錄了139例患者生存或隨訪信息，中位隨訪時間36個月（0～264個月），共42例（30.2%）患者死亡，其中38例（90%）死于疾病急性發作，2例死于疾病進展（骨髓瘤），1例死于自體移植并發癥，1例死于肺部感染。死亡患者的中位生存時間為28個月（0～240個月），其中1/3的患者在首次急性發作期間死亡。近2年報道有5例病情穩定的ISCLS患者在感染新冠病毒或接種疫苗后因疾病急性發作而死亡[21-22]。
隨訪ISCLS患者1年總體生存（overall survival，OS）率為93%、5年OS率為74%、10年OS率為53%；與沒有接受IVIG二級預防的患者相比，接受IVIG患者的5年及10年OS率顯著提升（96% vs. 66%，72% vs. 43%），累積生存率顯著提高［HR=4.5，95%CI（1.4，6.2），P<0.01］（圖2）。
圖2
是否接受IVIG預防性治療ISCLS患者的累積生存率
因M蛋白在ISCLS患者中檢出率高，本研究還分析了M蛋白水平是否對患者生存有影響。113例檢測了M蛋白的患者中，82例M蛋白陽性，31例M蛋白陰性，兩組患者的OS無明顯差異（P=0.89)（圖3）。
圖3
M蛋白陽性與陰性ISCLS患者的累積生存率
3 討論
本文結果表明，ISCLS最常見于中年人群，無性別差異，這與之前的系統評價一致[3-4,8]；ISCLS患者在病程中反復急性發作，最常見的誘因是上呼吸道感染，近幾年需要警惕新型冠狀病毒誘發該疾病的急性發作；患者急性發作期處于血液高度濃縮情況下，其血清白蛋白的中位值僅有20.5 g/L，提示其血清白蛋白真實水平更低，在急性發作期、特別是恢復期都應當密切監測白蛋白是否恢復至正常范圍。另外，大多數ISCLS患者可檢測到低水平M蛋白，重鏈以IgG型為主、輕鏈以Kappa型為主；已有報道M蛋白陽性的ISCLS患者發展為多發性骨髓瘤，Mayo診所的數據統計該項風險為每年每人0.7%[2]。
本研究結果證實IVIG二級預防是提高ISCLS患者生存率的有效方法，其療效較β-2受體激動劑、茶堿更好，且部分患者在使用β-2受體激動劑、茶堿預防治療無效的情況下更換為IVIG后病情改善[8,17-18]。IVIG二級預防能有效預防ISCLS的急性發作，可能由于IVIG能夠調節淋巴細胞的增殖和選擇，進而下調補體級聯和細胞因子的釋放，從而減緩炎癥進程[27]。但目前預防性IVIG治療尚無標準的用法用量推薦，不同中心使用的IVIG劑量、頻率等不一致，預防治療的療程也不確定。多數中心采用每月輸注1次2 g/kg的IVIG，在該劑量下多數患者的療效顯著；目前也有研究[9]推薦對于病情穩定的患者可逐漸減少劑量。
在ISCLS急性發作期是否使用IVIG目前尚不明確。有研究報道急性期使用IVIG可快速控制病情[12]，但也有急性期使用IVIG無效的報道[13]。因急性期患者病情復雜，使用藥物多樣，現有數據尚無法分析急性期使用IVIG能否改善患者預后。現階段急性發作期最基礎的治療還是液體復蘇、維持內環境穩定，必要時使用正性肌力藥物或血管活性藥物。也有急性發作期使用細胞因子拮抗劑有效的個案報告[23-24]，但都還需要更多數據來驗證。
因大部分ISCLS患者伴有低水平M蛋白，探索抗漿細胞或抗B細胞治療在ISCLS中的療效近年來也頗受關注[14-20]。少數個案報道難治性ISCLS患者使用沙利度胺、CD20單抗、環磷酰胺、馬法蘭、硼替佐米等藥物治療，其中沙利度胺最為常用[14-15,18-19]。但本研究結果顯示，抗漿細胞或B細胞對ISCLS的治療療效有限，沒有改善患者的急性發作。另外，即使對抗漿細胞或B細胞治療有效的3例患者中，在治療后監測M蛋白仍未轉陰。因此，M蛋白究竟是ISCLS的始發致病因素、還是病程中與細胞因子、炎癥介質相關的繼發改變[24-26]，尚有待進一步研究。
本研究的局限性：① 因ISCLS為罕見疾病，納入研究均為個案報告及病例系列研究，雖對罕見疾病而言已是較高質量證據，但受研究設計所限，各種偏倚無法避免；② 由于沒有適用的偏倚風險評價工具，本研究未對納入研究的偏倚風險進行評價；③ 因當前數據所限，無法進行更深入的定量分析，使用本研究結果應謹慎。
綜上所述，每月輸注大劑量IVIG進行ISCLS的二級預防能夠降有效改善遠期生存；但IVIG在ISCLS急性發作期的治療作用尚不確定。
