引用本文： 葉夕霞, 陳明明, 邵婕, 羅新茹, 葉蕾, 張雅琴, 曹文婷. 抑酸劑使用與兒童青少年骨折風險相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(7): 802-806. doi: 10.7507/1672-2531.202211085 復制
抑酸劑主要包括質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）和組胺H2受體拮抗劑（histamine H2 receptor antagonists，H2RAs）。抑酸劑常用于治療胃潰瘍、反流性食管炎、嗜酸性食管炎和幽門螺桿菌感染[1]。此外，在治療風濕性關節炎、類風濕性關節及骨關節炎等各類疾病使用非甾體抗炎藥時也常合并使用PPIs，以預防消化道不良反應的發生[2]。目前抑酸劑在臨床使用廣泛[3]。一項法國全國性的觀察性研究顯示，2015年有多達1 600萬人使用PPIs處方藥[4]。在德國，2006—2013年PPIs用藥已從8.2%增長至16.2%[5]。
然而，隨著抑酸劑藥物應用增加，越來越多的研究發現，其可能會導致高胃泌素血癥、維生素B12缺乏、低鎂血癥、低鈣血癥、骨質疏松等[6]。既往Meta分析[7]結果顯示，長期使用PPIs會明顯增加成年人骨折風險，特別是髖部和脊柱骨折。有研究表明PPIs可能會通過影響維生素B12及鈣的吸收降低中老年女性的骨密度[8]。此外，英國的一項研究顯示H2RAs的使用也會增加骨折發生率[9]。但亦有研究報告H2RAs用藥與青少年骨折無相關性[10]。18歲以下的兒童青少年抑酸劑使用率逐漸升高，且該群體對藥物較為敏感。而目前該人群抑酸劑使用與骨折風險的相關性結果尚存爭議。因此，本研究系統評價抑酸劑與兒童青少年骨折發生風險之間的關聯，以期為兒科用藥安全提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
觀察性研究，包括隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
年齡≤18歲的兒童或青少年。
1.1.3 暴露因素
暴露組使用抑酸劑PPIs或H2RAs，對照組未使用。
1.1.4 結局指標
是否發生骨折，包括全身任一部位骨折。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不完整，統計方法錯誤或無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane Library、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集有關抑酸劑使用與青少年兒童骨折風險的觀察性研究，檢索時限均從建庫至2022年10月1日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：骨折、抑酸劑、質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、奧美拉唑、青少年、兒童等；英文檢索詞包括：proton pump inhibitors、histamine type 2-receptor antagonists、fracture bone、broken bones、children、young、young adult、infant等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、研究設計類型、國家、樣本量大小、年齡、性別、研究時期、隨訪時間、暴露和非暴露人數、所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[11]。
1.5 統計分析
采用R 4.1.2軟件對數據進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。由于骨折的發生率較低（<5%），OR≈RR[12]。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢共獲得相關文獻161篇，包括PubMed（n=45）、Web of Science（n=72）、EMbase（n=27）、Cochrane Library（n=1）、CNKI（n=4）和WanFang Data（n=12）。經逐層篩選，最終納入6個研究[9,13-17]。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果見表1。
表1
納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 抑酸劑使用與兒童青少年骨折發生的相關性
共5個研究[9,13-16]探討了PPIs使用對兒童青少年骨折發生風險的影響，隨機效應模型Meta分析結果顯示，使用PPIs可增加兒童青少年的骨折發生風險［RR=1.19，95%CI（1.10，1.29），P<0.01］。4個研究[9,15-17]探討了H2RAs使用對兒童青少年骨折發生風險的影響，Meta分析結果顯示，使用H2RAs與兒童青少年骨折發生風險無明顯相關性［RR=1.06，95%CI（0.83，1.36），P>0.05］。見表2。
表2
抑酸劑使用與兒童青少年骨折發生相關性的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析
根據不同研究類型、地區及骨折部位對PPIs使用與兒童青少年骨折發生風險的相關性進行亞組分析。結果顯示，隊列研究合并分析結果顯示PPIs使用增加兒童青少年的骨折發生風險，而巢式病例-對照研究結果顯示PPIs使用與骨折發生風險無相關性。北美和歐洲地區使用PPIs的兒童青少年骨折發生風險均升高（P<0.05）。不同骨折部位亞組分析發現，PPIs使用增加下肢和其他部位骨折發生風險，而與脊柱和上肢骨折發生風險無關聯。見表2。
根據不同研究類型和地區對H2RAs使用與兒童青少年骨折發生風險的相關性進行亞組分析。結果顯示僅1篇來自歐洲地區的巢式病例-對照研究報告H2RAs使用增加兒童青少年骨折發生風險。其余研究合并分析結果顯示H2RAs使用與兒童青少年骨折發生風險不相關。見表2。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示，剔除單個研究后，合并結果未發生明顯改變，提示結果的穩定性較好。
3 討論
本研究結果表明使用PPIs藥物可能增加兒童青少年的骨折發生風險，而使用H2RAs藥物與骨折的發生風險無相關性。亞組分析結果顯示，使用PPIs可能增加下肢和其他類型骨折的發生風險。
抑酸劑在胃腸道疾病的治療中較為常見，近年研究發現其與多種疾病相關，如慢性腎病、腸道感染、低鎂血癥、維生素B12缺乏和骨折[6]。有研究發現使用PPIs或H2RAs會降低骨密度從而增加骨折風險[18]。本研究結果表明相較于H2RAs，使用PPIs更易導致骨折風險上升。抑酸劑增加骨折風險的原因尚不清楚，可能通過以下生物學機制影響骨代謝過程，導致骨密度下降從而增加骨折風險。首先，抑酸劑使胃腸道內鈣離子吸收減少，從而引發骨質疏松和骨折[19]。PPIs抑制胃酸作用相較于H2RAs更強。H2RAs只抑制70%的胃酸分泌[20]，但PPIs可抑制98%的胃酸產生[21]。飲食中不溶性鈣鹽難以吸收，但在酸性環境中可以促進難溶性鈣的吸收[19]。因此，抑酸劑使胃內環境PH增高，減少鈣的吸收。另外，PPIs不僅影響鈣離子還可以促進磷的吸收。在動物實驗中，應用PPIs大鼠的鈣磷代謝平衡更傾向磷的吸收，導致體內鈣的減少[22]，易引發骨量丟失，骨脆性增強，從而升高骨折風險。其次，體內鈣吸收不良可引發甲狀旁腺亢進。低鈣血癥在負反饋的作用下可誘發促甲狀旁腺激素分泌增加[23]。該激素刺激破骨細胞生成以及增加破骨細胞活性來維持體內鈣的水平。而且長期服用PPIs會增加胃泌素水平，從而繼發甲狀旁腺功能亢進，導致骨破壞[24]。同時，維生素B12的吸收受損可能會影響同型半胱氨酸的水平，從而降低骨密度[25]。最后，長期使用PPIs可能改變腸道菌群的構成導致體內的代謝紊亂如低鎂血癥和低鈣血癥[6]。PPIs藥物與低鎂血癥發生密切相關[26]，而維生素D代謝合成中起關鍵作用的25-羥化酶和1-α羥化酶均依賴鎂的作用[27]。所以，低鎂血癥可能通過降低維生素D水平從而影響骨合成。近年研究發現，由于使用PPIs誘發的低鎂血癥會使肌肉功能下降，肌肉對骨骼的支撐作用受損，易導致骨折的發生[28]。本研究發現，使用PPIs后，下肢和脊柱部位骨折發生率明顯增加。其可能是由于股骨對體內低鈣水平較為敏感。因此，當機體骨健康狀態較差時，下肢較易出現骨折[29]。而本研究納入的1個巢式病例-對照研究得出與其他研究相反的結論，可能由于信息偏倚，該研究時間跨度較長，研究對象的回憶內容可能出現偏差。同時，該研究可能存在選擇性偏倚，因其所在地區對兒童使用PPIs有限制，可能影響結果準確性。
本研究的局限性：① 目前更多研究針對老年人群[30]，有關兒童青少年的研究較少，可能影響結果的把握度，同時無法進行更加深入的亞組分析；② 納入研究均為觀察性研究，多種偏倚無法避免；③ 只納入了中、英文文獻，可能存在語言偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，使用PPIs會增加兒童青少年骨折風險，但未發現使用H2RAs與該群體骨折風險增加有關。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
抑酸劑主要包括質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）和組胺H2受體拮抗劑（histamine H2 receptor antagonists，H2RAs）。抑酸劑常用于治療胃潰瘍、反流性食管炎、嗜酸性食管炎和幽門螺桿菌感染[1]。此外，在治療風濕性關節炎、類風濕性關節及骨關節炎等各類疾病使用非甾體抗炎藥時也常合并使用PPIs，以預防消化道不良反應的發生[2]。目前抑酸劑在臨床使用廣泛[3]。一項法國全國性的觀察性研究顯示，2015年有多達1 600萬人使用PPIs處方藥[4]。在德國，2006—2013年PPIs用藥已從8.2%增長至16.2%[5]。
然而，隨著抑酸劑藥物應用增加，越來越多的研究發現，其可能會導致高胃泌素血癥、維生素B12缺乏、低鎂血癥、低鈣血癥、骨質疏松等[6]。既往Meta分析[7]結果顯示，長期使用PPIs會明顯增加成年人骨折風險，特別是髖部和脊柱骨折。有研究表明PPIs可能會通過影響維生素B12及鈣的吸收降低中老年女性的骨密度[8]。此外，英國的一項研究顯示H2RAs的使用也會增加骨折發生率[9]。但亦有研究報告H2RAs用藥與青少年骨折無相關性[10]。18歲以下的兒童青少年抑酸劑使用率逐漸升高，且該群體對藥物較為敏感。而目前該人群抑酸劑使用與骨折風險的相關性結果尚存爭議。因此，本研究系統評價抑酸劑與兒童青少年骨折發生風險之間的關聯，以期為兒科用藥安全提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
觀察性研究，包括隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
年齡≤18歲的兒童或青少年。
1.1.3 暴露因素
暴露組使用抑酸劑PPIs或H2RAs，對照組未使用。
1.1.4 結局指標
是否發生骨折，包括全身任一部位骨折。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不完整，統計方法錯誤或無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane Library、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集有關抑酸劑使用與青少年兒童骨折風險的觀察性研究，檢索時限均從建庫至2022年10月1日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：骨折、抑酸劑、質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、奧美拉唑、青少年、兒童等；英文檢索詞包括：proton pump inhibitors、histamine type 2-receptor antagonists、fracture bone、broken bones、children、young、young adult、infant等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、研究設計類型、國家、樣本量大小、年齡、性別、研究時期、隨訪時間、暴露和非暴露人數、所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[11]。
1.5 統計分析
采用R 4.1.2軟件對數據進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。由于骨折的發生率較低（<5%），OR≈RR[12]。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢共獲得相關文獻161篇，包括PubMed（n=45）、Web of Science（n=72）、EMbase（n=27）、Cochrane Library（n=1）、CNKI（n=4）和WanFang Data（n=12）。經逐層篩選，最終納入6個研究[9,13-17]。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果見表1。
表1
納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 抑酸劑使用與兒童青少年骨折發生的相關性
共5個研究[9,13-16]探討了PPIs使用對兒童青少年骨折發生風險的影響，隨機效應模型Meta分析結果顯示，使用PPIs可增加兒童青少年的骨折發生風險［RR=1.19，95%CI（1.10，1.29），P<0.01］。4個研究[9,15-17]探討了H2RAs使用對兒童青少年骨折發生風險的影響，Meta分析結果顯示，使用H2RAs與兒童青少年骨折發生風險無明顯相關性［RR=1.06，95%CI（0.83，1.36），P>0.05］。見表2。
表2
抑酸劑使用與兒童青少年骨折發生相關性的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析
根據不同研究類型、地區及骨折部位對PPIs使用與兒童青少年骨折發生風險的相關性進行亞組分析。結果顯示，隊列研究合并分析結果顯示PPIs使用增加兒童青少年的骨折發生風險，而巢式病例-對照研究結果顯示PPIs使用與骨折發生風險無相關性。北美和歐洲地區使用PPIs的兒童青少年骨折發生風險均升高（P<0.05）。不同骨折部位亞組分析發現，PPIs使用增加下肢和其他部位骨折發生風險，而與脊柱和上肢骨折發生風險無關聯。見表2。
根據不同研究類型和地區對H2RAs使用與兒童青少年骨折發生風險的相關性進行亞組分析。結果顯示僅1篇來自歐洲地區的巢式病例-對照研究報告H2RAs使用增加兒童青少年骨折發生風險。其余研究合并分析結果顯示H2RAs使用與兒童青少年骨折發生風險不相關。見表2。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示，剔除單個研究后，合并結果未發生明顯改變，提示結果的穩定性較好。
3 討論
本研究結果表明使用PPIs藥物可能增加兒童青少年的骨折發生風險，而使用H2RAs藥物與骨折的發生風險無相關性。亞組分析結果顯示，使用PPIs可能增加下肢和其他類型骨折的發生風險。
抑酸劑在胃腸道疾病的治療中較為常見，近年研究發現其與多種疾病相關，如慢性腎病、腸道感染、低鎂血癥、維生素B12缺乏和骨折[6]。有研究發現使用PPIs或H2RAs會降低骨密度從而增加骨折風險[18]。本研究結果表明相較于H2RAs，使用PPIs更易導致骨折風險上升。抑酸劑增加骨折風險的原因尚不清楚，可能通過以下生物學機制影響骨代謝過程，導致骨密度下降從而增加骨折風險。首先，抑酸劑使胃腸道內鈣離子吸收減少，從而引發骨質疏松和骨折[19]。PPIs抑制胃酸作用相較于H2RAs更強。H2RAs只抑制70%的胃酸分泌[20]，但PPIs可抑制98%的胃酸產生[21]。飲食中不溶性鈣鹽難以吸收，但在酸性環境中可以促進難溶性鈣的吸收[19]。因此，抑酸劑使胃內環境PH增高，減少鈣的吸收。另外，PPIs不僅影響鈣離子還可以促進磷的吸收。在動物實驗中，應用PPIs大鼠的鈣磷代謝平衡更傾向磷的吸收，導致體內鈣的減少[22]，易引發骨量丟失，骨脆性增強，從而升高骨折風險。其次，體內鈣吸收不良可引發甲狀旁腺亢進。低鈣血癥在負反饋的作用下可誘發促甲狀旁腺激素分泌增加[23]。該激素刺激破骨細胞生成以及增加破骨細胞活性來維持體內鈣的水平。而且長期服用PPIs會增加胃泌素水平，從而繼發甲狀旁腺功能亢進，導致骨破壞[24]。同時，維生素B12的吸收受損可能會影響同型半胱氨酸的水平，從而降低骨密度[25]。最后，長期使用PPIs可能改變腸道菌群的構成導致體內的代謝紊亂如低鎂血癥和低鈣血癥[6]。PPIs藥物與低鎂血癥發生密切相關[26]，而維生素D代謝合成中起關鍵作用的25-羥化酶和1-α羥化酶均依賴鎂的作用[27]。所以，低鎂血癥可能通過降低維生素D水平從而影響骨合成。近年研究發現，由于使用PPIs誘發的低鎂血癥會使肌肉功能下降，肌肉對骨骼的支撐作用受損，易導致骨折的發生[28]。本研究發現，使用PPIs后，下肢和脊柱部位骨折發生率明顯增加。其可能是由于股骨對體內低鈣水平較為敏感。因此，當機體骨健康狀態較差時，下肢較易出現骨折[29]。而本研究納入的1個巢式病例-對照研究得出與其他研究相反的結論，可能由于信息偏倚，該研究時間跨度較長，研究對象的回憶內容可能出現偏差。同時，該研究可能存在選擇性偏倚，因其所在地區對兒童使用PPIs有限制，可能影響結果準確性。
本研究的局限性：① 目前更多研究針對老年人群[30]，有關兒童青少年的研究較少，可能影響結果的把握度，同時無法進行更加深入的亞組分析；② 納入研究均為觀察性研究，多種偏倚無法避免；③ 只納入了中、英文文獻，可能存在語言偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，使用PPIs會增加兒童青少年骨折風險，但未發現使用H2RAs與該群體骨折風險增加有關。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
