引用本文： 王明霞, 封昱辰, 王紅霞, 余雅坤, 郝佳瑤, 沈海麗. 地舒單抗治療類風濕關節炎有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(1): 27-33. doi: 10.7507/1672-2531.202208030 復制
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、全身性自身免疫疾病，主要臨床表現為侵蝕性、對稱性多關節炎。其基本病理表現為滑膜炎和血管翳的形成，并出現關節軟骨和骨的破壞，最終導致關節畸形和功能喪失[1]。骨侵蝕是指放射影像學上可觀察到骨皮質斷裂，常伴有周圍骨小梁丟失，可見于RA、痛風性關節炎、脊柱關節病、銀屑病性關節炎，甚至骨關節炎患者中，但其在RA中的表現不同于其他類型關節炎。關節骨侵蝕在RA發病的早期即可出現，且已經成為診斷、治療和監測RA的關鍵要素，與疾病活動度及不良預后密切相關[2]。
破骨細胞的活化在RA骨侵蝕過程中發揮關鍵作用。核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK）配體（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）能夠激活破骨細胞前體，是破骨細胞形成、分化和存活的關鍵介質[3]。地舒單抗（denosumab）是一種全人源性抗RANKL單克隆抗體，它競爭性抑制RANK與RANKL的結合，從而抑制破骨細胞的生成[4]，目前已被FDA批準用于治療絕經后女性骨質疏松癥。一個地舒單抗每6月一次治療骨質疏松癥的骨折復位評估（fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months，FREEDOM）研究顯示，地舒單抗能夠顯著提高絕經后婦女腰椎、全髖、股骨頸等部位的骨密度，同時降低椎體和非椎體骨折風險[5]。近年來，已有研究表明地舒單抗對RA患者的關節破壞具有一定治療效果[6]，但該療法的有效性和安全性仍待進一步評估。因此，我們采用系統評價方法評價地舒單抗治療RA的有效性和安全性，從而為RA的臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥18歲，符合1987年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）分類標準[7]或2010年ACR和歐洲風濕病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）診斷標準[8]的RA患者，同時至少存在一處放射影像證明的骨侵蝕。
1.1.3 干預措施
試驗組采用地舒單抗治療，對照組采用安慰劑或其他藥物治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 腰椎、股骨頸、髖關節骨密度；② 修正后的總Sharp評分（modified total Sharp score，mTSS）、侵蝕評分（erosion score，ES）、關節狹窄評分（joint space narrowing score，JSNS）[9]。次要結局指標：① 患者達到美國風濕病學會標準20%/50%/70%緩解（American College of Rheumatology 20%/50%/70% responses，ACR20/ACR50/ACR70）、健康評估問卷殘疾指數（health assessment questionnaire disability index，HAQ-DI）評分、C反應蛋白計算的28個關節疾病活動指數（disease activity score 28 C-reactive protein，DAS28 CRP）評分；② 嚴重不良事件（指受驗者接受試驗藥物后出現死亡、危及生命、永久或嚴重的殘疾或器官功能喪失、試驗者需要住院接受治療或原本住院時間延長、導致胎兒先天性異常或出生缺陷的不良事件[10]）、一般不良事件（除嚴重不良事件外其余不良事件[10]）及因不良事件而退出的發生率。
1.1.5 排除標準
① 無法獲取全文的文獻；② 注冊試驗尚未報告臨床結局；③ RA合并其他自身免疫性疾病；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集關于地舒單抗治療RA的RCT，檢索時限均從建庫至2021年12月1日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：denosumab、xgeva、prolia、AMG 162、rheumatoid arthritis、RA等；中文檢索詞包括：地舒單抗、地諾單抗、類風濕關節炎、隨機對照試驗等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。如聯系作者無法取得回應，則盡量從發表文獻的相關圖片中測量提取數據。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括地區、例數、性別、年齡、納入標準、排除標準，失訪/退出/脫落人數等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具[11]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件對納入研究進行Meta分析，對于連續性資料，采用均數差（mean difference，MD）作為效應量，對于二分類資料，采用比值比（odds ratio，OR）作為效應量，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間（95%CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻2 847篇文獻，經過逐層篩選最終納入7個RCT，總共包括2 346例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，納入研究的偏倚風險評價結果見表2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 腰椎、股骨頸、髖關節骨密度
共納入4個研究[12,15-16,18]，包括814例患者。Meta分析結果顯示：地舒單抗60 mg Q6M組治療12月后，患者腰椎、髖關節和股骨頸的骨密度均明顯高于安慰劑組（表3）。
表3
Meta分析結果匯總表
2.3.2 mTSS評分
共納入5個研究[12,14-16,18]，包括1 458例患者。Meta分析結果顯示：地舒單抗60 mg Q3M組、60 mg Q6M組治療12月后，患者關節mTSS評分增加值均明顯低于安慰劑組；但60 mg Q3M組與60 mg Q6M組相比，患者mTSS評分增加值差異無統計學意義（表3）。
2.3.3 ES評分
共納入6個研究[12,14-18]，包括1 522例患者。Meta分析結果顯示：地舒單抗60 mg Q3M組、60 mg Q6M組和180 mg Q6M組治療12月后，患者關節ES評分增加值均明顯低于安慰劑組。不同劑量組間比較顯示，60 mg Q3M組患者關節ES評分增加值低于60mg Q6M組；180 mg Q6M組與60 mg Q6M組相比，差異無統計學意義（表3）。
2.3.4 JSNS評分
共納入5個研究[12,14-16,18]，包括1 458例患者。Meta分析結果顯示：地舒單抗60 mg Q3M組、地舒單抗60 mg Q6M組vs.安慰劑組和地舒單抗60 mg Q3M組vs. 60 mg Q6M組治療12月后，患者關節JSNS評分增加值差異均無統計學意義（表3）。
2.3.5 ACR20、ACR50、ACR70
共納入3個研究[15,16,18]，包括721例患者。Meta分析結果顯示：在RA患者ACR20、ACR50、ACR70方面，地舒單抗組與安慰劑組間的差異均無統計學意義（表3）。
2.3.6 HAQ-DI評分、DAS28 CRP評分
共納入2個研究[16,18]，包括309例患者。Meta分析結果顯示：在RA患者HAI-DI得分、DAS28 CRP評分方面，地舒單抗組與安慰劑組間的差異均無統計學意義（表3）。
2.3.7 安全性
共納入4個研究[12,15,16,18]包括875例患者報道了試驗過程中不良事件的發生。Meta分析結果顯示：地舒單抗組與安慰劑組間一般不良事件、嚴重不良事件和因不良事件而退出發生率的差異均無統計學意義（表3）。
3 討論
骨侵蝕是RA發生發展過程中的特征性改變，RA患者后期出現關節破壞是軟骨和骨骼共同被破壞導致[19]。軟骨破壞主要是由于各種促炎因子誘導滑膜細胞和軟骨細胞產生蛋白酶，降解基質蛋白，從而引起關節軟骨破壞[20]。而骨破壞主要是破骨細胞介導的骨吸收過度和成骨細胞介導的骨形成缺陷所致[21]。目前認為，關節炎破骨細胞前體來源于循環血中的髓系細胞，而不是滑膜組織中的常駐細胞，其表面存在RANK高表達[22]。關節炎癥環境中存在大量炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白介素-17（interleukin-17，IL-17）等，這些細胞因子被認為是最有效的RANKL誘導因子，可誘導滑膜組織中的成纖維細胞及活化T細胞釋放RANKL，并與破骨細胞前體表面的RANK結合后，激活核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinas，MAPKs）等與破骨細胞形成相關的下游通路，誘導破骨細胞形成、分化、活化和成熟，從而引起骨破壞[3,23]。抑制RANKL信號，能夠有效抑制關節炎動物模型中的骨侵蝕發生[24]。炎癥、缺氧及低PH值環境均能影響成骨細胞轉化為骨細胞，抑制骨形成[25-26]。骨侵蝕往往能夠導致關節周圍骨質疏松，同時，由于其他危險因素包括糖皮質激素的使用、絕經后狀態、年齡、骨量減少、低體重指數、腎功能異常、維生素D缺乏、抗瓜氨酸蛋白抗體的存在等，導致RA患者發生骨質疏松及骨折風險均高于正常人[27]。目前，在RA的骨侵蝕及骨質疏松治療方面，主要有改善病情藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）、雙膦酸鹽、生物制劑和靶向小分子藥物等[28]，但這些治療方案均存在不同程度的缺陷。地舒單抗作為全人源性抗RANKL單克隆抗體，對人RANKL具有高親和力和高特異性，能夠靶向抑制破骨細胞活性，目前多用于治療骨質疏松癥及實體瘤骨轉移患者的骨骼相關損害[29-30]，有研究已探討了地舒單抗對RA的治療作用，表明其可能在RA的治療方面存在優勢。
本研究對地舒單抗治療RA的有效性和安全性進行了系統評價，共納入7個研究，均為RCT，樣本量為50～910例不等，地舒單抗用量為60 mg Q2M到180 mg Q6M不等。本研究發現，與安慰劑相比，地舒單抗60 mg Q6M治療12月能夠顯著增加RA患者腰椎、全髖和股骨頸的骨密度，同時，地舒單抗60 mg Q3M、60 mg Q6M及180 mg Q6M治療后均能夠改善患者關節mTSS及ES評分，其中，地舒單抗60 mg Q3M對患者關節ES評分改善作用優于其他劑量，說明地舒單抗延緩RA患者關節間隙狹窄及骨侵蝕的作用可能隨著藥物劑量的增加而更加明顯。在JSNS評分方面，地舒單抗與安慰劑之間差異雖不顯著，但仍有改善的傾向。然而，一個研究[15]報道了隨著藥物劑量增加，患者出現了輕度的血鈣下降，且在治療6個月和12個月時血鈣仍維持在較低水平。目前由于涉及地舒單抗其他用量如60 mg Q2M、60 mg Q3M或180 mg Q6M的研究較少，無法全面比較不同劑量對RA患者骨密度、骨侵蝕的改善作用，且無足夠數量的研究對不同劑量地舒單抗治療RA的安全性進行Meta分析。
在安全性方面，各個研究均未報道患者發生骨折、嚴重低鈣血癥等地舒單抗常見的不良反應，可能與患者補充鈣劑及維生素D有關。1個研究[15]報道了地舒單抗組有1位患者死亡，研究者考慮與毒品有關。僅有4個研究[12,15,16,18]報道了一般不良事件、嚴重不良事件及因不良事件而退出的患者，嚴重不良事件包括因感染而住院、突發性耳聾及腫瘤等。在地舒單抗組與安慰劑組之間，以上風險均無明顯差異，這說明地舒單抗目前用法用量較為安全，也可能與納入研究數量較少有關。
本研究的局限性：① 納入文獻均為英文文獻，研究地區為日本及歐美地區，缺乏中國本土地舒單抗治療RA的臨床研究；② 僅對地舒單抗60 mg Q6M治療RA的有效性和安全性進行了Meta分析，無法全面比較其他劑量地舒單抗的有效性和安全性；③ 各個研究隨訪時間為6月至24月不等，缺乏長時限的隨訪結果，無法評估藥物長期的療效和安全性，需要未來藥物監測隊列研究的數據；④ 多數研究未采用正確的隨機分配、分配隱藏和盲法，研究結果可能存在偏倚。
綜上所述，地舒單抗對RA具有一定的治療意義，尤其在增加骨密度和延緩骨侵蝕方面存在明顯優勢，且安全性尚可，為RA治療提供了新思路。但藥物最佳用量及針對RA不同階段治療效果尚不明確，對于不伴有骨質疏松的RA患者，有待于在國內開展大規模、多中心隨機對照試驗，以驗證其療效和安全性。受納入研究數量和質量限制，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、全身性自身免疫疾病，主要臨床表現為侵蝕性、對稱性多關節炎。其基本病理表現為滑膜炎和血管翳的形成，并出現關節軟骨和骨的破壞，最終導致關節畸形和功能喪失[1]。骨侵蝕是指放射影像學上可觀察到骨皮質斷裂，常伴有周圍骨小梁丟失，可見于RA、痛風性關節炎、脊柱關節病、銀屑病性關節炎，甚至骨關節炎患者中，但其在RA中的表現不同于其他類型關節炎。關節骨侵蝕在RA發病的早期即可出現，且已經成為診斷、治療和監測RA的關鍵要素，與疾病活動度及不良預后密切相關[2]。
破骨細胞的活化在RA骨侵蝕過程中發揮關鍵作用。核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK）配體（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）能夠激活破骨細胞前體，是破骨細胞形成、分化和存活的關鍵介質[3]。地舒單抗（denosumab）是一種全人源性抗RANKL單克隆抗體，它競爭性抑制RANK與RANKL的結合，從而抑制破骨細胞的生成[4]，目前已被FDA批準用于治療絕經后女性骨質疏松癥。一個地舒單抗每6月一次治療骨質疏松癥的骨折復位評估（fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months，FREEDOM）研究顯示，地舒單抗能夠顯著提高絕經后婦女腰椎、全髖、股骨頸等部位的骨密度，同時降低椎體和非椎體骨折風險[5]。近年來，已有研究表明地舒單抗對RA患者的關節破壞具有一定治療效果[6]，但該療法的有效性和安全性仍待進一步評估。因此，我們采用系統評價方法評價地舒單抗治療RA的有效性和安全性，從而為RA的臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥18歲，符合1987年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）分類標準[7]或2010年ACR和歐洲風濕病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）診斷標準[8]的RA患者，同時至少存在一處放射影像證明的骨侵蝕。
1.1.3 干預措施
試驗組采用地舒單抗治療，對照組采用安慰劑或其他藥物治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 腰椎、股骨頸、髖關節骨密度；② 修正后的總Sharp評分（modified total Sharp score，mTSS）、侵蝕評分（erosion score，ES）、關節狹窄評分（joint space narrowing score，JSNS）[9]。次要結局指標：① 患者達到美國風濕病學會標準20%/50%/70%緩解（American College of Rheumatology 20%/50%/70% responses，ACR20/ACR50/ACR70）、健康評估問卷殘疾指數（health assessment questionnaire disability index，HAQ-DI）評分、C反應蛋白計算的28個關節疾病活動指數（disease activity score 28 C-reactive protein，DAS28 CRP）評分；② 嚴重不良事件（指受驗者接受試驗藥物后出現死亡、危及生命、永久或嚴重的殘疾或器官功能喪失、試驗者需要住院接受治療或原本住院時間延長、導致胎兒先天性異常或出生缺陷的不良事件[10]）、一般不良事件（除嚴重不良事件外其余不良事件[10]）及因不良事件而退出的發生率。
1.1.5 排除標準
① 無法獲取全文的文獻；② 注冊試驗尚未報告臨床結局；③ RA合并其他自身免疫性疾病；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集關于地舒單抗治療RA的RCT，檢索時限均從建庫至2021年12月1日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：denosumab、xgeva、prolia、AMG 162、rheumatoid arthritis、RA等；中文檢索詞包括：地舒單抗、地諾單抗、類風濕關節炎、隨機對照試驗等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。如聯系作者無法取得回應，則盡量從發表文獻的相關圖片中測量提取數據。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括地區、例數、性別、年齡、納入標準、排除標準，失訪/退出/脫落人數等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具[11]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件對納入研究進行Meta分析，對于連續性資料，采用均數差（mean difference，MD）作為效應量，對于二分類資料，采用比值比（odds ratio，OR）作為效應量，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間（95%CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻2 847篇文獻，經過逐層篩選最終納入7個RCT，總共包括2 346例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，納入研究的偏倚風險評價結果見表2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 腰椎、股骨頸、髖關節骨密度
共納入4個研究[12,15-16,18]，包括814例患者。Meta分析結果顯示：地舒單抗60 mg Q6M組治療12月后，患者腰椎、髖關節和股骨頸的骨密度均明顯高于安慰劑組（表3）。
表3
Meta分析結果匯總表
2.3.2 mTSS評分
共納入5個研究[12,14-16,18]，包括1 458例患者。Meta分析結果顯示：地舒單抗60 mg Q3M組、60 mg Q6M組治療12月后，患者關節mTSS評分增加值均明顯低于安慰劑組；但60 mg Q3M組與60 mg Q6M組相比，患者mTSS評分增加值差異無統計學意義（表3）。
2.3.3 ES評分
共納入6個研究[12,14-18]，包括1 522例患者。Meta分析結果顯示：地舒單抗60 mg Q3M組、60 mg Q6M組和180 mg Q6M組治療12月后，患者關節ES評分增加值均明顯低于安慰劑組。不同劑量組間比較顯示，60 mg Q3M組患者關節ES評分增加值低于60mg Q6M組；180 mg Q6M組與60 mg Q6M組相比，差異無統計學意義（表3）。
2.3.4 JSNS評分
共納入5個研究[12,14-16,18]，包括1 458例患者。Meta分析結果顯示：地舒單抗60 mg Q3M組、地舒單抗60 mg Q6M組vs.安慰劑組和地舒單抗60 mg Q3M組vs. 60 mg Q6M組治療12月后，患者關節JSNS評分增加值差異均無統計學意義（表3）。
2.3.5 ACR20、ACR50、ACR70
共納入3個研究[15,16,18]，包括721例患者。Meta分析結果顯示：在RA患者ACR20、ACR50、ACR70方面，地舒單抗組與安慰劑組間的差異均無統計學意義（表3）。
2.3.6 HAQ-DI評分、DAS28 CRP評分
共納入2個研究[16,18]，包括309例患者。Meta分析結果顯示：在RA患者HAI-DI得分、DAS28 CRP評分方面，地舒單抗組與安慰劑組間的差異均無統計學意義（表3）。
2.3.7 安全性
共納入4個研究[12,15,16,18]包括875例患者報道了試驗過程中不良事件的發生。Meta分析結果顯示：地舒單抗組與安慰劑組間一般不良事件、嚴重不良事件和因不良事件而退出發生率的差異均無統計學意義（表3）。
3 討論
骨侵蝕是RA發生發展過程中的特征性改變，RA患者后期出現關節破壞是軟骨和骨骼共同被破壞導致[19]。軟骨破壞主要是由于各種促炎因子誘導滑膜細胞和軟骨細胞產生蛋白酶，降解基質蛋白，從而引起關節軟骨破壞[20]。而骨破壞主要是破骨細胞介導的骨吸收過度和成骨細胞介導的骨形成缺陷所致[21]。目前認為，關節炎破骨細胞前體來源于循環血中的髓系細胞，而不是滑膜組織中的常駐細胞，其表面存在RANK高表達[22]。關節炎癥環境中存在大量炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白介素-17（interleukin-17，IL-17）等，這些細胞因子被認為是最有效的RANKL誘導因子，可誘導滑膜組織中的成纖維細胞及活化T細胞釋放RANKL，并與破骨細胞前體表面的RANK結合后，激活核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinas，MAPKs）等與破骨細胞形成相關的下游通路，誘導破骨細胞形成、分化、活化和成熟，從而引起骨破壞[3,23]。抑制RANKL信號，能夠有效抑制關節炎動物模型中的骨侵蝕發生[24]。炎癥、缺氧及低PH值環境均能影響成骨細胞轉化為骨細胞，抑制骨形成[25-26]。骨侵蝕往往能夠導致關節周圍骨質疏松，同時，由于其他危險因素包括糖皮質激素的使用、絕經后狀態、年齡、骨量減少、低體重指數、腎功能異常、維生素D缺乏、抗瓜氨酸蛋白抗體的存在等，導致RA患者發生骨質疏松及骨折風險均高于正常人[27]。目前，在RA的骨侵蝕及骨質疏松治療方面，主要有改善病情藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）、雙膦酸鹽、生物制劑和靶向小分子藥物等[28]，但這些治療方案均存在不同程度的缺陷。地舒單抗作為全人源性抗RANKL單克隆抗體，對人RANKL具有高親和力和高特異性，能夠靶向抑制破骨細胞活性，目前多用于治療骨質疏松癥及實體瘤骨轉移患者的骨骼相關損害[29-30]，有研究已探討了地舒單抗對RA的治療作用，表明其可能在RA的治療方面存在優勢。
本研究對地舒單抗治療RA的有效性和安全性進行了系統評價，共納入7個研究，均為RCT，樣本量為50～910例不等，地舒單抗用量為60 mg Q2M到180 mg Q6M不等。本研究發現，與安慰劑相比，地舒單抗60 mg Q6M治療12月能夠顯著增加RA患者腰椎、全髖和股骨頸的骨密度，同時，地舒單抗60 mg Q3M、60 mg Q6M及180 mg Q6M治療后均能夠改善患者關節mTSS及ES評分，其中，地舒單抗60 mg Q3M對患者關節ES評分改善作用優于其他劑量，說明地舒單抗延緩RA患者關節間隙狹窄及骨侵蝕的作用可能隨著藥物劑量的增加而更加明顯。在JSNS評分方面，地舒單抗與安慰劑之間差異雖不顯著，但仍有改善的傾向。然而，一個研究[15]報道了隨著藥物劑量增加，患者出現了輕度的血鈣下降，且在治療6個月和12個月時血鈣仍維持在較低水平。目前由于涉及地舒單抗其他用量如60 mg Q2M、60 mg Q3M或180 mg Q6M的研究較少，無法全面比較不同劑量對RA患者骨密度、骨侵蝕的改善作用，且無足夠數量的研究對不同劑量地舒單抗治療RA的安全性進行Meta分析。
在安全性方面，各個研究均未報道患者發生骨折、嚴重低鈣血癥等地舒單抗常見的不良反應，可能與患者補充鈣劑及維生素D有關。1個研究[15]報道了地舒單抗組有1位患者死亡，研究者考慮與毒品有關。僅有4個研究[12,15,16,18]報道了一般不良事件、嚴重不良事件及因不良事件而退出的患者，嚴重不良事件包括因感染而住院、突發性耳聾及腫瘤等。在地舒單抗組與安慰劑組之間，以上風險均無明顯差異，這說明地舒單抗目前用法用量較為安全，也可能與納入研究數量較少有關。
本研究的局限性：① 納入文獻均為英文文獻，研究地區為日本及歐美地區，缺乏中國本土地舒單抗治療RA的臨床研究；② 僅對地舒單抗60 mg Q6M治療RA的有效性和安全性進行了Meta分析，無法全面比較其他劑量地舒單抗的有效性和安全性；③ 各個研究隨訪時間為6月至24月不等，缺乏長時限的隨訪結果，無法評估藥物長期的療效和安全性，需要未來藥物監測隊列研究的數據；④ 多數研究未采用正確的隨機分配、分配隱藏和盲法，研究結果可能存在偏倚。
綜上所述，地舒單抗對RA具有一定的治療意義，尤其在增加骨密度和延緩骨侵蝕方面存在明顯優勢，且安全性尚可，為RA治療提供了新思路。但藥物最佳用量及針對RA不同階段治療效果尚不明確，對于不伴有骨質疏松的RA患者，有待于在國內開展大規模、多中心隨機對照試驗，以驗證其療效和安全性。受納入研究數量和質量限制，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。
